Poikkeavan lääkevasteen riskitekijät Farmakogenetiikka Pekka Rauhala 2013 Perimä Potilaan ikä Munuaisten ja maksan toimintahäiriöt Muut sairaudet Alkoholin käyttö Lääkeinteraktiot Farmakogenetiikka Tutkii geneettisten tekijöiden vaikutusta lääkevasteeseen Tavoite tehokas lääke potilaalle oikea annos turvallisuuden parantaminen Apuna lääkekehityksessä Historiaa Ensimmäiset havainnot 1950-luvulta Suksametoni ja lihasrelaksaation kesto Isoniatsidin aiheuttama neuropatia Primakiini ja hemolyysi (G6PD-puutos) Alleelifrekvenssi > 1 % = polymorfia Farmakogeneettiset yksilövaihtelut Vierasainemetabolian vaiheet metabolia transportterit kohdemolekyylit Farmakokinetiikka Farmakodynamiikka Muuttunut lääkevaste (teho/toksisuus) 1
Lääkeainemetaboliassa on geneettistä polymorfiaa CYP2D6 polymorfia 6% 5-10% Science 1999;286:487-491 Ingelman-Sundberg 2004 CYP2D6:n polymorfian merkitys Lääkeaine/ryhmä Kliininen merkitys Beetasalpaajat (metoprololi) Tamoksifeeni (endoksifeeni aktiivinen metaboliitti) Masennuslääkkeet (paroksetiini, fluoksetiini, amitriptyliini) Kodeiini, Tramadoli Vähäinen, koska terapeuttinen leveys suuri Teho laskee (hitailla) Haitat kasvaa (hitailla) Tehoton nopeilla Lääkevaste pienenee (hitailla) Toksisuus? (ultranopeat) Muita CYP-polymorfioita CYP2C9 Useita kapean terapeuttisen leveyden lääkkeitä Fenytoiini, Varfariini, Sulfonyyliureat Hitaan fenotyypin edustajia muutama prosentti CYP2C19 Diatsepaami, omepratsoli, sitalopraami, klopidogreeli 20-30 % kiinalaisista ja japanilaisista hitaita metaboloijia Hitaan fenotyypin esiintyvyys läntisissä väestöissä muutama prosentti CYP3A5 Takrolimuusin tarve suurempi, potilailla joilla aktiivinen entsyymi Varfariinin annos ja CYP2C9 genotyyppi Daly & King Pharmacogenetics 2004 2
Klopidogreeli ja CYP2C19 Esteraasien polymorfismit Atyyppinen pseudokoliiniesteraasi Homotsygootteja alle promille Suksametoni, mivakuuri Lihasrelaksantteja Pitkittynyt vaikutus (hengityslama) II Vaiheen Entsyymien Polymorfia N-asetyylitransferaasi (NAT2) isoniatsidin neurotoksisuus (hitailla) ja maksatoksisuus (nopeilla) Tiopuriini-S-metyylitransferaasi (TPMT) 0.3 % puutos atsatiopriinin ja 6-merkaptopuriinin luuydintoksisuus lisääntyy UDP-glukuronyylitransferaasi (UGT) 19 geeniä, polymorfiaa/mutaatioita Gilbertin syndrooma hyperbilirubinemia; jos UGT metaboloi lääkeaineen hyperbilirubinemia lisääntyy Irinotekaanin toksisuus TPMT (Tiopuriini-S-metyylitransferaasi) ja 6-merkaptopuriini (MP) 6-MP: leukemian (ALL) hoito Myelosupressio, pahoinvointi TPMT-genotyypissä polymorfiaa Annos genotyypin mukaan myelosupressio vähenee X Relling & Dervieux 2001 HPRT, hypoxanthine phosphoribosyl transferase TGNs, thioguanidinukleotidi TPMT-polymorfian vaikutus 6-MP toksisuuteen Solukalvojen kuljetusproteiinit Evans 2002, Pharmacogenetics 12:421 3
Kuljetusproteiinien polymorfiat Tunnetaan vielä huonosti P-glykoproteiini/MDR1/ABCB1 Tunnetaan useita pistemutaatioita, merkitys pieni? Maksasolujen kuljetusproteiinit Mutaatioita liitetty maksasairauksiin Polymorfialla vaikutusta farmakokinetiikkaan lääkkeen aiheuttamiin haittoihin (kolestaasi ja maksavauriot?) statiinien lihashaittoihin Maksasolujen kuljetusproteiinit MRP2 (ABCC2) mutaatio Dubin- Johnsonin syndrooma Raskaus, e-pillerit keltaisuus OATP1B1- statiinien kinetiikka ja haitat Pauli-Magnus and Meier 2003 Ho and Kim 2005 Statiinien lihashaitoista Luokkavaikutus Liittynee HMG-CoA estoon Annosriippuvainen Altistavia tekijöitä Suuri annos Lääkeaine-interaktiot (CYP3A4, OATP1B1) Alko, voimakas lihasrasitus, ikä Sairaudet (diabetes, metaboliset lihas-sairaudet, munuaisen tai maksan vajaatoiminta, hypotyreoosi) Geneettiset poikkeavuudet 50 kertainen ero! OATP1B1 toimii huonommin plasmapitoisuudet korkeammat lihasvaurioriski kasvaa Erityisesti kun suuret annokset Suomessa homotsygootteja 4% Farmakogeneettiset yksilövaihtelut metabolia transportterit Farmakokinetiikka kohdemolekyylit Farmakodynamiikka Muuttunut lääkevaste (teho/toksisuus) Kohdemolekyylien polymorfia Lääkevaste muuttuu Mutaatio herkistää haitalle Sydämen K + -kanavat (herg) mutaatio pidentynyt QTc-aika (0.5% Suomessa) herkkyys QTc-aikaa pidentäville lääkkeille SR:n ryanodini reseptori SR:n Ca ++ -kanavat aukeavat mutaatio: suksametoni, halotaani maligni hypertermia 4
Varfariini ja farmakogenetiikka: CYP 2C9 and VKOR Trastutsumabi Täsmälääke estää rajun rintasyövän uusiutumisen Vasta-aine epidermaalista kasvutekijän reseptori 2 (HER2) vastaan 20-30% rintasyövistä yli-ilmentää HER2:ta HERCEPT- testi positiivinen monoterapiana tai yhdistelmänä Helsingin Sanomat 26.10.2005 Muita syöpälääkkeitä Potilaita joilla sama diagnoosi Antiestrogeenit (tai SERM-yhdisteet) Hormoniriippuvainen rintasyöpä Imatinibi Tyrosiinikinaasin estäjä Philadelphia-kromosomipositiivisten leukemian (KML) hoitoon ja GIST-kasvain Erlotinibi EGFR1 (HER1) tyrosiinikinaasin estäjä Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, EGFR-positiiviset potilaat Hyvä lääkevaste Huono vaste - vaihda lääkettä Toksisuus suuri - vaihda lääkettä tai pienennä annosta 5
Lääkekehitys ja geenitestaus Faasi II testi 500 potilasta Faasi III testi 5000 potilasta APOE4 ja Rosiglitatsonin teho Alzheimerin taudissa Ph II 30% reagoi suotuisasti Farmakogeneettinen testaus 70% ei reagoi Potilaiden valinta faasi III testiin 100% reagoi Faasi III negatiivisia tuloksia Roses 2008 Poikkeava lääkevaste geeneissäkö vika? KIITOS 6