Lääkehoidon yhteisvaikutukset ja ongelmatilanteet: potilastapauksia 6.5.2015 Mikko Niemi Hy/Kliininen farmakologia
Potilastapaus 8. 30 v. nainen on lomamatkalla Afrikassa. Hän saa ripulin, johon annetaan siprofloksasiinia sekä hiilitabletteja 2-3 päivän ajan, jonka jälkeen hän on oireeton. Kuukauden kuluttua ilmaantuu lievää pahoinvointia, kuukautiset jääneet pois. Käyttänyt säännöllisesti e-pillereitä.
Potilastapaus 9. 68-vuotias nainen, vuosia stabiili varfariini 5 mg/pv (Marevan)-lääkitys flimmerin vuoksi. Astman takia ajoittain myös beklometasoni (Beclomet) inhalaatio-aerosoli. Sammakseen aloitettu mikonatsoli (Dactarin) 2 % geeli (2,5 ml suuhun x 4/pv; = 50 mg mikonatsolia x 4). Vajaan 2 viikon kuluttua mustelmia ja hematuriaa. Mistä on kyse?
Varfariinin metabolia ja vaikutusmekanismi (35%) (15%) (50%) (>90%)
Flukonatsoli (CYP2C9-esto) nostaa varfariinin pitoisuuksia Varfariini (n. 50 mg) S-isomeerin AUC x 3! S- varfariini (kolmiot) + flukonatsoli (400 mg/vrk) R- varfariini (neliöt) + flukonatsoli = AUC x 2 R-varfariini + plasebo S-varfariini + plasebo (Black et al. DMD 1996) HUOM! Mikonatsoli 125 mg/vrk po nosti S-varfariinin AUCta x 5!!!
Potilastapauksen selitys/ratkaisu Inhalaatiosteroidi + huono(?) inhalaatiotekniikka sammas, johon mikonatsolilääkitys mikonatsoligeeli (200 mg/vrk) niellään, jolloin osa imeytyy ja aiheuttaa voimakkaan CYP2C9-estovaikutuksen S-varfariinin eliminaatio hidastuu ja pitoisuustaso moninkertaistuu INR > 9 ts. mittaamattomissa verenvuodot Toimenpiteet: - mitataan INR, Hb (PVK+t) jne. - varfariini tauolle + Hb/INR-seuranta (jatkossa vanha annos) - mikonatsoli lopetetaan - sammakseen muu hoito? - astmalääkkeiden inhalaatiotekniikan tarkistus
Varfariinin metaboliaa estäviä lääkkeitä Lääke Entsyymi Pitoisuuksien nousu Mikonatsoli CYP2C9 x 5 (S-varfariini) Flukonatsoli 50 mg x 1 400 mg x 1 CYP2C9, 2C19, 3A4 x 1,25 x 3 Vorikonatsoli CYP2C9, 2C19, 3A4 x 3? Metronidatsoli CYP2C9 x 1,5-2? Amiodaroni CYP2C9, 3A4 x 1,3-2 Sulfonamidit CYP2C9 x? Fenytoiini (hoidon alussa) CYP2C9, 2C19 x? Fluvoksamiini CYP1A2 x? Siprofloksasiini CYP1A2 x? Erytromysiini, klaritromysiini CYP3A4 x 1,1-1,2;??
Potilastapaus 10. 64-vuotiaalla miehellä on syvän laskimotromboosin takia varfariinilääkitys, jonka annostus on n. 50 mg/viikko. Pneumonian bakteerilääkitysten jälkeen potilaalle on kehittynyt hankala, kuumeinen ripuli, ja ulosteviljelyssä kasvaa C. Difficile. Miten hoidat enteriitin?
Metronidatsolikuurin aloittaminen (CYP2C9-esto) lisää varfariinin vaikutuksia Retrospektiivinen sairaalapotilaiden analyysi, jossa INR nousi vaikka varfariinin annosta laskettiin. (Laine ym. Ther Drug Monit 2000; 22: 503-9.)
Ratkaisuvaihtoehdot C. difficile-enteriitin hoitovaihtoehdot: 1. metronidatsoli 400-500 mg x 3 p.o. - hidastaa varfariinin metaboliaa - edellyttää tiheää INR-seurantaa ja varfariiniannoksen vähentämistä kuurin ajaksi 2. vankomysiini 125 mg x 4 p.o. - ei todennäköisesti vaikuta varfariiniin
Varfariinin tehoa muilla/epäselvillä mekanismeilla lisääviä lääkkeitä Lääke Mekanismi Amoksisilliini, eräät kefalosporiinit Suolistobakteerien K- vitamiinituotannon?? Fluvastatiini, simvastatiini, lovastatiini, rosuvastatiini Tyroksiini Disulfiraami Etanoli runsaasti käytettynä Epäselvä?? Metabolianesto?? CYP4F2-induktio?? Lisääntynyt hyytymistekijöiden hajoaminen CYP2C9-esto??? Metabolianesto??
Varfariinin kanssa vuotoriskiä lisääviä lääkkeitä Lääke Vuotoriskin lisäys Muut antitrombootit: Hepariinit ym. AK:t Trombolyytit ASA, klopidogreeli x 2-3 Tulehduskipulääkkeet x 2-3 Serotoniinin takaisinottoa estävät masennuslääkkeet Glukokortikoidi (suuri annos)? Yhteiskäytön hyödyt ja riskit on punnittava huolellisesti! Pelkkä INR-seuranta ei riitä.?
Potilastapaus 11. 65-vuotias mies, flimmeriin varfariini 5 mg/pv. Tb-epäilyn vuoksi aloitetaan lääkitys INHrifampisiini-pyratsinamidi. - Miten lääkitys vaikuttaa varfariinin annostarpeeseen?
Rifampisiinin aloittaminen (CYP-induktio) heikentää varfariinin vaikutuksia Retrospektiivinen sairaalapotilaiden analyysi, jossa INR laski vaikka varfariinin annosta nostettiin. (Laine ym. Ther Drug Monit 2000; 22: 503-9.)
Potilastapaus 12. Keski-ikäinen mies (175 cm, 95 kg), käyttää flimmerin takia varfariinia 5 mg/pv. AK hoito pysynyt hyvin viitealueella. Päättää ryhtyä laihduttamaan ja aloittaa kasvisdieetin. 3 viikon kuluttua saa trombin aivoihin, INR 1,2. - Mikä selittää varfariinin tehottomuuden?
Varfariinin antikoagulanttivaikutusta heikentävät lääkkeet Lääke Mekanismi Pitoisuuksien lasku Kolestyramiini tai kolestipoli (samanaikaisesti varfariinin kanssa) Varfariinin imeytyminen -50 % Rifampisiini CYP-induktio -50-70 % Karbamatsepiini CYP-induktio -50-70 % Mäkikuisma CYP-induktio -30 % Fenytoiini (pitkäaikaislääkityksenä) CYP-induktio? Tupakointi CYP1A2-induktio -10 % K-vitamiini Hyytymistekijäsynteesi
Varfariinin yhteisvaikutusten hallinta Varfariinin terapeuttinen leveys on kapea ja sillä on runsaasti yhteisvaikutuksia Yhteisvaikutusten hallinta Potilasinformaatio Muut lääkitykset kannattaa minimoida vain tarpeelliset Vuotoriskin arviointi ennen riskilääkityksiä! Tunnettuja, etenkin voimakkaimpia interaktioita vältettävä tarvittaessa vaihtoehtoiset lääkkeet Huolellinen INR-seuranta interaktoivia lääkityksiä aloitettaessa ja lopetettaessa kunnes INR taas stabiili annosmuutokset tarpeen mukaan, harkiten
Potilastapaus 13. 75-vuotias mies, jolla on ollut sydämen vajaatoiminnan ja eteisvärinän vuoksi vuosia lääkityksenä digoksiini (0,25 mg/pv), enalapriili (20 mg/pv), furosemidi (20 mg x 2) ja varfariini (3 mg/pv). Varpaankynsien sieni-infektion vuoksi aloitetaan itrakonatsolipulssihoito (200 mg x 2/vrk viikon ajan; kolme pulssia 4 viikon välein). Kahdeksan päivän kuluttua itrakonatsolilääkityksen aloittamisesta potilas valittaa huonovointisuutta ja oksentelua, ja pulssi on 46/min Mistä oireet voivat johtua?
P-glykoproteiini P-glykoproteiinin merkitys - rajoittaa imeytymistä (enterosyytit) - lisää eritystä sappeen ja virtsaan (maksasolut, tubulussolut) - toimii veri-aivo-esteessä (endoteeli), kiveksissä, istukassa - mekanismi syöpäsolujen lääkeresistenssille... - interaktiot kuten CYP3A4! Roden & George, Nature Rev Drug Disc 2002;1:37-44
Digoksiini ja P-gp-esto (itrakonatsoli) Digoksiini (Partanen et al. 1996)
Digoksiinin interaktiot DIGOKSIININ VAIKUTUSTA/TOKSISUUTTA VOI LISÄTÄ Hypokalemian kautta mm. diureetit kortikosteroidit Nostamalla pitoisuuksia (P-glykoproteiinin esto) kinidiini amiodaroni siklosporiini diltiatseemi, verapamiili erytromysiini, klaritromysiini itrakonatsoli, ketokonatsoli HEIKENTÄÄ mm. rifampisiini (P-gp:n induktio) kolestyramiini
Masennuslääkkeiden verihiutalevaikutuksiin liittyvät yhteisvaikutukset Serotoniinin takaisinottoa estävät masennuslääkkeet (muutkin kuin SSRIt) lisäävät vuotoriskiä Vähentävät verihiutaleiden serotoniinitasoa Erityisesti fluoksetiini, sertraliini, paroksetiini, klomipramiini > sitalopraami, fluvoksamiini, venlafaksiini Maha-suolikanavan vuotoriski yhteiskäytössä! Lisäävät aspiriinin ja tulehduskipulääkkeiden käyttäjien givuotoriskiä x 2-5 (1:200-1:80/v sairaalaan vuodon takia) Riskiä lisäävät: Glukokortikoidit, varfariini Vuotoalttius (esim. aiempi vuoto, ikä) Mahahaavan estohoito???
Lääkkeiden haitalliset vaikutukset Lääkkeen annoksesta riippuvat haitat - Elinjärjestelmäkohtaiset haitat, jotka syntyvän pitoisuusriippuvalla mekanismilla - Lääkityksen aloitukseen, antotapaan, kestoon, annosteluun, lopetukseen liittyvät ongelmat - esim. lääkitysvirheet, rebound-ilmiöt Lääkkeen yhteisvaikutukset - farmakokineettiset - farmakodynaamiset Lääkkeen annoksesta riippumattomat haitat - allergia, idiosynkrasia Potilaan yksilöominaisuuksista riippuvat haitat - ikä, sukupuoli - genetiikka, rotu - sairaudet (munuaiset, maksa ) - lääkitykset - aiempi allergisaatio Haitat sikiölle raskauden aikana - teratogeenisuus - muut sikiövaikutukset