Oppimistavoitteet. Farmakokineettinen interaktio Inhibitio. Määritelmiä

Transkriptio

1 Oppimistavoitteet Lääkeaineinteraktiot potilastapauksia Kliininen farmakologia L6s 2012 Tärkeimmät interaktiomekanismit farmakokineettinen inhibitio induktio farmakodynaaminen Yleiskäsitys tärkeimmistä lääkeaineinteraktioista interaktioille alttiit esim. varfariini interaktioita aiheuttavat esim. atsolisienilääkkeet, rifampisiini... Ma. kliininen opettaja Aleksi Tornio Määritelmiä Farmakokinetiikka (PK) A bsorption D istribution M etabolism E xcretion Farmakodynamiikka (PD) Lääkkeen vaikutus elimistöön H 3 C N Farmakokineettinen interaktio Inhibitio (Lääke A estää (CYP )entsyymiä > ko. entsyymin välityksellä metaboloituvan lääkkeen B plasmapitoisuudet kasvavat) Gemfibrotsiili(n glukuronidimetaboliitti) estää repaglinidin CYP2C8 välitteistä metaboliaa > repaglinidin AUC 8x N N Cl F Midatsolaami Niemi et al Diabetologia 2003 Farmakokineettinen interaktio Induktio (Lääke X indusoi (CYP )entsyymiä > entsyymin määrä lisääntyy > lääke Y metaboloituu nopeammin ja plasmapitoisuudet pienenevät) Midatsolaami + plasebo Midatsolaami + rifampisiini Backman et al Clin Pharmacol Ther1996 Vaikutusmekanisminsa vuoksi (uuden entsyymin muodostuminen) induktiovaikutuksen alkaminen ja loppuminen vie aikaa (maksimivaikutus päivissä) Mitä tapahtuu aihiolääkkeen (aktiivinen metaboliitti) vaikutuksille inhibitio ja induktiotilanteissa? Farmakodynaaminen interaktio Lääkkeiden samansuuntaiset vaikutukset potentoivat toisiaan Esim: serotoniinivaikutukset, QT ajan pidentyminen, sedatoiva vaikutus yms. Boyer & Shannon NEJM 2005

2 Lääkeaineen vaiheita elimistössä Valtaosa lääkkeistä eliminoituu maksametabolian kautta, CYP entsyymien välityksellä Pääeliminaatioreitti Maksametabolian pääreitti CYP entsyymi Plasma Sitoutunut lääkeaine Ruoansulatuskanava Imeytyminen Ensikierron metabolia Vapaa lääkeaine Maksa CYP Sappi Eritys Virtsa Metabolia Varasto (muut kudokset) Vaikutuskohta USA:n 200 myydyimmän lääkkeiden eliminaatioreitit (Zanger et al. Anal Bioanal Chem 2008) 53 v mies, hypertonia (190/110), DMII, joka dieetillä hallinnassa, krea 100, Na 140, K 4.0. Verenpainelääkkeeksi enalapriili 10 mg 1x2 > 20 mg 1x2, parin kk seurannassa RR 175/105. Lääkitykseen lisätään amiloridi/hydroklooritiatsidi 5/50 mg. Parin viikon kuluttua ilmaantuu vajaassa vrk:ssa heikkoutta ja tunnottomuutta raajoihin. Pkl:lla ehditään mitata pulssi (72/min) ja RR (155/97), kun tulee kammiovärinä. Na 123, K 9.4, Krea 210, ab ph Hyperkalemian EKGmuutoksia. Akuuttihoito opas Kaliumiin vaikuttavat lääkkeet Hypo ja hyperkalemia usein lääkkeiden aiheuttamaa Munuaisten vajaatoiminta pahentaa hyperkalemiaa Hypokalemiaa aiheuttavat lääkkeet Diureetit: Loop diureetit (furosemidi, metolatsoni, bumetanidi) tiatsidi diureetit (hydroklooritiatsidi, trikloorimetiatsidi, indapamidi) Hyperkalemiaa aiheuttavat lääkkeet Spironolaktoni Kaliumia säästävät diureetit: amiloridi, epleroni, triamtereeni ACE estäjät ATR salpaajat Reniininestäjät (aliskireeni) Kaliumkloridi Hyperkalemiaa voi myös aiheuttaa/pahentaa: Muut munuaistoimintaa heikentävät lääkkeet Esim. tulehduskipulääkkeet Trimetopriimi yhdessä spironolaktonin tai ACE/AT estäjän kanssa Trimetopriimi toimii kaliumia säästävän diureetin (amiloridin) kaltaisesti Riskisuhde 12 ja 7 kertainen vs muu antibiootti!: Antoniou et al Arch Intern Med. 2010, BMJ 2011 Käytännössä Tahatonta kaliumiin vaikuttavien lääkkeiden käyttöä on syytä välttää Laboratoriokontrollit lääkemuutosten jälkeen (K, krea) Kaliumlisä tarvittaessa, tarve arvioitava lääkemuutosten jälkeen uudelleen Turvakokeet: ACE estäjät/atr salpaajat: krea ja kalium 1 kk hoidon aloituksesta, tai aiemmin (1 vko) jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta

3 Potilaanasi on 68 v nainen. Potilas on käyttänyt säännöllisenä lääkityksenä pitkään ibuprofeenia annoksella 600 mg 1x1 3 päivittäin. Harkitset flimmerin vuoksi varfariinihoidon aloittamista, mitä asioita tulee ottaa huomioon? Potilaallasi on todettu divertikuloosi. Statuksen perusteella epäilet divertikuliittia (CRP 78, lämpö 37,6, vatsalla vas. alaneljänneksen lievä palpaatioarkuus). Potilaan yleiskunto on hyvä, joten harkitset hoitoa po antibiootilla. Miten varfariinihoito vaikuttaa antibioottivalintaan ja kontrolleihin? Potilaasi on saanut vuoden aikana kaksi epileptistä GM kohtausta ja neurologi on aloittanut karbamatsepiinin (Neurotol) 200 mg/vrk viikon ajan, 400 mg/vrk 2. viikon ja 600 mg/vrk siitä eteenpäin. Aiheuttaako tämä toimenpiteitä osaltasi, kun neurologi on kehottanut kääntymään omalääkärin puoleen Potilaan totaalikolesteroli (6,4) ja LDL ovat selvästi koholla. Harkitset statiinilääkityksen aloittamista. Tuleeko lääkkeen valinnassa ja/tai potilaan seurannassa ottaa jotain erityistä huomioon? Potilaasi aikoo muuttaa ruokavaliotaan terveellisemmäksi ja aloittaa tiukan kasvisdieetin laihduttaakseen. Pitääkö tämä ottaa huomioon lääkityksessä? Varfariinin vaikutusmekanismi ja eliminaatioreitit CYP1A2 CYP3A4 R Varfariini S Varfariini Vaikutusmekanismi (S enantiomeeri n. 5 kertaa potentimpi estäjä) K Vitamiiniepoksidireduktaasi CYP2C9 > K vitamiiniepoksidireduktaasin eston seurauksena K vitamiinista riippuvaisten hyytymistekijöiden biosynteesi heikkenee Ote Pharmacan tekstistä... Seuraavien lääkkeiden on raportoitu voimistavan tai heikentävän varfariinin vaikutusta: Voimistunut vaikutus: allopurinoli, amiodaroni, amoksisilliini, argatrobaani, asetyylisalisyylihappo, atsapropatsoni, atsitromysiini, A vitamiini, betsafibraatti, dekstropropoksifeeni, digoksiini, disulfiraami, doksisykliini, erytromysiini, etoposidi, E vitamiini, fenofibraatti, fenyylibutatsoni, fepratsoni, flukonatsoli, fluorourasiili, flutamidi, fluvastatiini, fluvoksamiini, gatifloksasiini, gemfibrotsiili, grepafloksasiini, ifosfamidi, influenssarokote, interferoni alfa ja beeta, isoniatsidi, itrakonatsoli, kabesitabiini, karboksiuridiini, kefamandoli, kefaleksiini, kefmetatsoli, kefmenoksiimi, kefperatsoni, kefuroksiimi, ketokonatsoli, kinidiini, kiniini, klaritromysiini, klofibraatti, kloraalihydraatti, kodeiini, latamoksefi, leflunomidi, lepirudiini, levofoksasiini, lovastatiini, metolatsoni, metotreksaatti, metronidatsoli, mikonatsoli (myös oraaligeeli), moksalataami, moksifloksasiini, nalidiksiinihappo, norfloksasiini, ofloksasiini, oksifenbutatsoni, omepratsoli, parasetamoli (vaikutus ilmenee 1 2 viikon yhtäjaksoisen käytön jälkeen), proguaniili, propafenoni, propranololi, rofekoksibi, roksitromysiini, selekoksibi, simetidiini, simvastatiini, siprofloksasiini, sulfafenatsoli, sulfafuratsoli, sulfametitsoli, sulfametoksatsoli trimetopriimi, sulfiinipyratsoni, sulfofenuuri, sulindaakki, (anaboliset ja androgeeniset) steroidihormonit, syklofosfamidi, tamoksifeeni, tegafuuri, tetrasykliini, tolmentiini, tramadoli, trastutsumabi, troglitatsoni, tsafirlukasti, tulehduskipulääkkeet (NSAID) (kuten ibuprofeeni, ketoprofeeni, naprokseeni, diklofenaakki, indometasiini ja piroksikaami), (dekstro)tyroksiini, valproaatti. Noskapiinin tai glukosamiinin (kondroitiinisulfaatin kanssa tai ilman) samanaikaisen käytön yhteydessä on ilmoitettu INR arvojen suurenemista. Heikentynyt vaikutus: atsatiopriini, (barbituraatit), C vitamiini, dikloksasilliini, disopyramidi, fenobarbitaali, griseofulviini, karbamatsepiini, kloksasilliini, klooritalidoni, klordiatsepoksidi, merkaptopuriini, mesalatsiini, mitotaani, nafsilliini, nevirapiini, primidoni, rifampisiini, siklosporiini, spironolaktoni, tratsodoni. Interaktiot varfariinin kanssa varfariinin annostarve pienenee Amiodaroni Metronidatsoli Siprofloksasiini Atsoli sienilääkkeet (vorikonatsoli, flukonatsoli, mikonatsoli) varfariinin annostarve kasvaa Karbamatsepiini (myös jotkut muut epilepsialääkkeet) Mäkikuismauute (myös muut luontaistuotteet voivat vaikuttaa) Rifampisiini K vitamiini (ravinnosta saatu, vitamiinivalmisteet, antidootti) Myös farmakodynaamiset interaktiot (vuotoriskiä lisäävät) ASA ja muut NSAID lääkkeet Hepariini/LMWH, klopidogreeli/tikagrelori yms SSRI lääkkeet (vaikutus verihiutaleiden toimintaan) Glukokortikoidit (GI vuotoriski) Käytännössä Kun aloitetaan tai lopetetaan lääke joka voi vaikuttaa varfariinin pitoisuuksiin: > tihennetty INR seuranta Huomioitavaa että uuden vakaan tilan saavuttaminen kestää jonkin aikaa > Jos muutos on tiedossa, voi varfariinin viikkoannosta muuttaa tarvittavaan suuntaan maltillisesti lääkkeen aloituksen yhteydessä Tärkeintä kuitenkin huomioida mahdollinen interaktio ja ottaa se huomioon INR seurannassa Voimakkaiden inhibiittoreiden ja indusoivien lääkkeiden käyttö harkiten 63 v mies, jolla on sydäninfarktin jälkeen lääkityksenä klopidogreeli 75 mg 1x1, ASA 100 mg 1x1, simvastatiini 20 mg 1x1 ja bisoprololi 2.5 mg 1x2. Närästyksen ja ylävatsavaivojen vuoksi harkitset PPI hoitokokeilun aloittamista. Onko muun lääkityksen kannalta samantekevää minkä PPI:n valitset (omepratsoli, esomepratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli)?

4 Klopidogreeli ja PPI:t Klopidogreeli aktivoituu mm. CYP2C19 välitteisesti (aihiolääke) PPI lääkkeet estävät CYP2C19 entsyymiä (erityisesti omepratsoli) Kokeellisesti CYP2C19 esto heikentää klopidogreelin tehoa, mutta yhtä selvää näyttöä vaikutuksesta päätetapahtumiin ei ole Pantopratsolilla vähiten interaktiopotentiaalia klopidogreelin kanssa Olet aloittanut herkkyysmäärityksen perusteella 22 vuotiaalle naispotilaalle levofloksasiinin 250 mg 1x1 pyelonefriitin hoitoon. 3 vrk:n kuluttua kuumeilu kuitenkin jatkuu ja CRP on noususuuntainen (57 > 103). Muuna lääkityksenä vain e pillerit (drospirenoni ja etinyyliestradioli) sekä rautalääkitys (Obsidan 100 mg 1x1) anemiaan. Miksi mahdollisesti hoitovaste on ollut heikko ja mitä tulisi selvittää? Simon et al NEJM 2009 Imeytymisvaiheen interaktiot Rauta kelatoi mm. fluorokinoloniantibiootteja, jolloin kokonaisimeytyminen vähenee huomattavasti Lehto et al Br J Clin Pharmacol 1994 Imeytymisvaiheen interaktioita Mahan tyhjenemisnopeuden tai suolen toiminnan muutos metoklopramidi, opioidit ja antikolinergit Kelaatio ja adsorptio kahden ja kolmenarvoiset ionit (rauta, magnesium, kalsium, alumiini): tetrasykliinien, fluorokinolonien, bisfosfonaattien imeytyminen heikentyy lääkehiili: sitoo useimpia lääkeaineita kolestyramiini ja kolestipoli (sappihappoja sitovia ioninvaihtajahartseja): estävät happamien lääkkeiden imeytymistä Imeytymisvaiheen interaktiot voidaan yleensä välttää annosteluajankohtaa muuttamalla Voimakkaan CYP3A4 eston (keto/itrakonatsolin) vaikutus kalsiumsalpaajiin 53 v nainen, jolla RR tauti. Lääkityksenä ollut vuosia vain hydroklooritiatsidi 25 mg 1x1. Verenpaineet olleet luokkaa / Varpaiden kynsien sieni infektion vuoksi potilaalle on aloitettu itrakonatsoli pulssihoito: 100 mg 2x2 viikolla 1, viikolla 5 ja viikolla 9. Toisen itrakonatsolipulssin (viikko 5) RR 190/105. Lääkitykseen lisätään lerkanidipiini (Zanidip) 10 mg 1x1. Potilas tulee päivystykseen parin päivän päästä kaatumisen ja huimauksen vuoksi. RR 95/65, pulssi 100. Pitoisuuden (AUC) nousu Nisoldipiini (Syscor) x Lerkanidipiini (Zanidip) x Felodipiini (Plendil) x 4 10 Isradipiini (Lomir) x 4 10 Nilvadipiini (Escor) x 4 10 Nifedipiini (Adalat) x 4 10 Amlodipiini (Norvasc) x 1 6? > lisääntyneet haittavaikutukset (hypotonia, turvotukset)

5 68 v nainen, jolla stabiili varfariinihoito flimmerin vuoksi. Lisäksi astma, johon inhalaatiolääkityksenä budesonidi 400 µg 1x2, sekä tarv. salbutamoli. Suun sammakseen aloitettu mikonatsoli (Daktarin) 2% oraaligeeli. Vajaan 2 viikon kuluttua mustelmia ja hematuriaa. INR 6.7, mikä aiheutti potilaan oireet? 67 v nainen, RR tauti, DM2. Lääkityksenä ollut verapamiili 120 mg/vrk, metformiini 750 mg x2, glibenklamidi 3.5 mg 1x1. RR ollut tasolla 150/85, verensokeri hyvässä hoitotasapainossa. Silmälääkäri on todennut potilaalla kohonneen silmänpaineen ja glaukomaan aloitettu timololi silmätipat. Menettää kahdesti tajuntansa muutama minuutti silmätippojen laittamisen jälkeen. Lääkkeiden antoreitit ja interaktiot po: ensikierron metabolia vaikuttaa hyötyosuuteen (= systeemiverenkiertoon päätyvä lääkeaine) parenteraalinen: iv, sc, im ohittaa ensikierron metabolian paikallinen annostelu (iho, silmä, limakalvot) terveeltä iholta paikallishoitovalmisteet imeytyvät vain vähäisessä määrin, limakalvoilta imeytymistä tapahtuu enemmän inhalaatio Osa jää suuhun, osa päätyy vaikutuspaikkaan keuhkoihin, osa imeytyy 50 v vaikeaa skitsofreniaa sairastava mies, jolla klotsapiini (Leponex) 400 mg/vrk. Tehonnut hyvin ilman hematologisia haittoja. Unilääkkeenä lisäksi tematsepaami (Tenox) 20 mg. Lääkitykseen lisätään fluvoksamiini (Fevarin) 100 mg/vrk. Pari viikkoa myöhemmin potilas alkaa valittaa epämääräistä huonovointisuutta ja hikoilua. Pulssi 100/min, verenkuvassa ei muutoksia. Mistä on kyse? Psykoosilääkkeiden käyttöön liittyviä haittavaikutuksia Neurologiset haitat Ekstrapyramidaalijärjestelmä akuutti dystonia parkinsonismi akatisia tardiivi dyskinesia Muut maligni neuroleptioireyhtymä kouristukset kognitiiviset häiriöt Muita haittoja seksuaaliset haitat virtsaamisvaikeudet maksan toimintahäiriöt verenkuvamuutokset iho oireet silmämuutokset kardiovaskulaarioireet antikolinergiset oireet metabolinen oireyhtymä 74 v mies, jolla sepelvaltimotauti ja ajoittainen angina pectoris oireilu. Lääkityksenä bisoprololi 5 mg 1x2, isosorbidinitraatti (Nitrosid) 10 mg x2. RR tasolla 140/90, p. 60. Potilas kokeilee mieskunnon parantamiseen naapurin miehelle määrättyä sildenafiilia (Viagra) 50 mg, 1 tabletti greippimehun kanssa. Vajaan tunnin kuluttua huimaa, ei meinaa pysyä jaloillaan. Mistä johtuu?

6 CYP3A4 eston vaikutus erektiohäiriölääkkeisiin Mahdollinen pitoisuuden nousu Sildenafiili (Viagra) x 2 3 ( 11) Tadalafiili (Cialis) x 2 3 Vardenafiili (Levitra) x ( 50) (ritonaviirin vaikutus suluissa) 32 v nainen jolla selkäkipuihin käytössä ajoittain naprokseeni ja titsanidiini (Sirdalud). 3 vrk sitten aloitettu kuumeisen ripulitaudin hoitoon siprofloksasiini 500 mg 1x2. Selkäkivut jälleen pahentuneet ja potilas ottanut titsanidiinia 4 mg. Tulee nyt vastaanotolle huimauksen ja jalkojen kantamattomuuden vuoksi. Mistä on kyse? Siprofloksasiini titsanidiini interaktio (CYP1A2 välitteisen metabolian esto) Potilas on 53 v. nainen, ei tiettävästi synkopeita, ei suvussa esiintyneitä äkkikuolemia. pitkä aikaisen masennuksen vuoksi psykiatrin hoidossa, lääkityksenä venlafaksiini 225 mg vuoden ajan, ja siihen on kombinoitu ensin aripipratsoli (Abilify) 15 mg ja nyt kesällä bupropioni (Voxra) 150mg huonon hoitovasteen vuoksi. Potilaalla lisäksi tyroksiini 0.1 mg 1x1 kilpirauhasen vajaatoimintaan. Ongelmana ollut väsymys ja liikaunisuus, jonka vuoksi potilas hakeutuu terveyskeskukseen vastaanotollesi. Tarkistettu laboratoriokokeita ja EKG. S TSH 5.67 mu/l ( ), T4 v normaalirajoissa, EKG:ssä sinusrytmi, QT/QTc 440/500 ms. Vertailu EKG.tä ei ole. Voiko potilaan lääkitys vaikuttaa QT aikaan, ja miten se tulisi huomioida? QT aikaa pidentävät lääkkeet Useita lääkkeitä on poistettu markkinoilta QT aikaa pidentävän vaikutuksen vuoksi Rajoituksia lääkkeiden maksimiannoksiin (sitalopraami, ondansetroni...) Lääkkeiden QT aikaa pidentävä vaikutus on annosriippuvaista useiden QT aikaa pidentävien lääkkeiden yhteiskäyttö, pitoisuuksia nostavat interaktiot, hypokalemia/ magnesemia ja synnynnäisesti pitkä QT aika riskitekijöitä QT ajan pidentymistä aiheuttavia lääkkeitä Useat psyykenlääkkeet haloperidoli, trisykliset antidepressantit, fentiatsiinit, tioridatsoni Useat rytmihäiriölääkkeet flekainidi, amiodaroni, kinidiini, sotaloli Fluorokinolonit Makrolidit Lista lääkkeistä jotka voivat pidentää QTaikaa:

7 Interaktion kliininen merkitys? Interaktion kliininen merkitys riippuu interaktion voimakkuudesta ja lääkkeen terapeuttisesta leveydestä Mukailtu: Introduction to Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Tozer & Rowland 2006