Elinsiirtolääkkeiden valikoima monipuolistuu. Helena Isoniemi ja Hannu Jalanko

Elin- ja kudossiirrot Elinsiirtolääkkeiden valikoima monipuolistuu Helena Isoniemi ja Hannu Jalanko Elinsiirtopotilaiden immunosuppressiivinen lääkitys perustuu 2 3 lääkkeen samanaikaiseen käyttöön. Syklosporiini on glukokortikoidien ohella tärkein hylkimisenestolääke kaikissa elinsiirroissa. Takrolimuusi on syklosporiinin tavoin vaikuttava yhdiste, jota käytetään syklosporiinin sijasta erityisesti silloin, kun potilaalla esiintyy hylkimisongelmia. Myös tavanomainen solunsalpaaja atsatiopriini voidaan nykyisin korvata tehokkaammalla mykofenolaattimofetiililla. Uusimmat tulokkaat sirolimuusi ja everolimuusi hakevat vielä paikkaansa lääkevalikoimassa. Toistaiseksi niitä käytetään vain ensimmäisinä munuaisensiirron jälkeisinä kuukausina yhdessä syklosporiinin kanssa. Lääkevalikoiman monipuolistuminen antaa mahdollisuuden yksilöllisempään hoitoon, jolloin siirteen ennuste paranee ja lääkityksen haittavaikutukset vähenevät. Elinsiirtopotilas tarvitsee elinikäisen immunosuppressiivisen lääkityksen. Se aloitetaan leikkauksen yhteydessä suurin annoksin, joita vähennetään seuraavien kuukausien aikana niin, että noin vuoden kuluttua saavutetaan pitkäaikaislääkityksen taso. Alkuvaiheen hoidon päämääränä on estää akuutti hylkiminen, jonka vaara on suurimmallaan muutaman viikon kuluttua siirrosta ja pienenee sen jälkeen olennaisesti. Pitkäaikaislääkityksellä pyritään ylläpitämään siirteen ja sen uuden isännän välistä rauhantilaa ja estämään kroonisen hyljinnän kehittymistä. Lääkkeitä tulee antaa riittävästi mutta ei liikaa, sillä runsas lääkitseminen lisää lääkekohtaisten haittavaikutusten sekä infektioiden ja syövän vaaraa. Hoito aloitetaan lähes poikkeuksetta kolmen lääkkeen yhdistelmällä, johon kuuluvat kalsineuriinin estäjä (syklosporiini tai takrolimuusi), nukleotidisynteesin estäjä (atsatiopriini tai mykofenolaattimofetiili) ja glukokortikoidi (metyyliprednisoloni tai prednisoloni). Lisäksi siirron yhteydessä voidaan käyttää nk. induktiota, jolloin potilaalle annetaan lymfosyyttien kanssa reagoivaa vasta-ainevalmistetta. Lääkeyhdistelmä on elinkohtainen ja riippuvainen potilaan riskitekijöistä hylkimisen ja lääkkeiden haittavaikutusten suhteen. Immunosuppressiivisia lääkkeitä kehitetään vilkkaasti ja uusia yhdisteitä testataan jatkuvasti eläinmalleissa ja kliinisissä tutkimuksissa (kuva 1). Uusimpia tulokkaita ovat sirolimuusi Atsatiopriini Glukokortikoidit Syklosporiini Sirolimuusi Everolimuusi MMF Takrolimuusi 1960 1970 1980 1990 2000 Kuva 1. Tärkeimmät elinsiirtolääkkeet ja niiden käyttöönottovuodet. MMF = mykofenolaattimofetiili. Duodecim 2004;120:1371 8 1371

ja everolimuusi, jotka ovat juuri saaneet myyntiluvan maassamme. Lääkekehittelyn päällimmäisenä tavoitteena ei enää ole akuutin hyljinnän mahdollisimman tehokas esto vaan pitkäaikaiskäytössäkin turvallisten yhdisteiden löytäminen. Tulevaisuuden suuri haaste on pysyvän toleranssin luominen siirteen ja vastaanottajan välillä, jolloin lääkkeistä voitaisiin kokonaan luopua. Vasta-aineet uudistuvat Siirtoleikkauksen yhteydessä ja parin viikon aikana sen jälkeen potilaalle voidaan antaa vastaaineita, jotka reagoivat veren T-lymfosyyttien kanssa ja estävät näin akuuttia hylkimistä. Totunnainen valmiste on antitymosyyttiglobuliini (ATG, tymoglobuliini), joka sisältää kaniinin polyklonaalisia vasta-aineita ihmisen T-solun pintarakenteita kohtaan. ATG saa aikaan lymfosyyttien tuhoutumisen ja pienen T-lymfosyyttipitoisuuden veressä useaksi viikoksi. Sitä annetaan Suomessa lähinnä sydämensiirtojen yhteydessä niin aikuisille kuin lapsillekin (3 5 annosta perättäisinä päivinä). Toinen pitempään käytössä ollut vasta-ainevalmiste on OKT3, joka sisältää hiiren monoklonaalisia vasta-aineita T-lymfosyyttien CD3-pintarakennetta kohtaan. Se estää T-lymfosyyttien toimintaa ja myös vähentää niiden määrää veressä. Sen antoon liittyy kiusallisena haittavaikutuksena nk. sytokiinioireyhtymä, ja OKT3:a käytetäänkin nykyisin vain vaikean hyljinnän hoidossa. Vasta-ainevalmisteiden katsotaan yleisesti aiheuttavan tarpeettoman syvän immunosuppression ja lisäävän näin infektioiden ja syövän vaaraa. Munuaisen- ja maksansiirroissa ATG:tä tai OKT3:a on maassamme käytetty kolmoislääkityksen lisänä vain poikkeustapauksissa. Tavanomaisten valmisteiden rinnalle on hiljattain tullut kaksi uutta vasta-ainetta: basiliksimabi ja daklitsumabi. Molemmat ovat monoklonaalisia vasta-aineita interleukiini 2:n reseptorimolekyyliä (IL-2R) kohtaan (Pascual ym. 2001). Hyljintäreaktiossa IL-2:n kiinnittyminen lymfosyytin pinnan reseptoriinsa on T-soluproliferaation edellytys, ja IL-2R-vasta-aineet estävätkin T-solujen toiminnan ilman summittaista solutuhoa. IL-2R-vasta-aineet ovat osoittautuneet tehokkaiksi ja turvallisiksi, ja niiden suosio on jatkuvassa kasvussa (Adu ym. 2003). Ne vähentävät akuuttien hylkimisten määrää eivätkä lisää merkitsevästi infektioiden ilmaantumista. Suomessa IL-2R-vasta-aineita käytetään rutiinimaisesti lasten munuaisen- ja maksansiirroissa sekä aikuispotilailla silloin, kun hylkimisvaaraa pidetään suurena. Ne eivät kuitenkaan sovellu akuutin hyljinnän hoitoon. Kalsineuriinin estäjät syklosporiini ja takrolimuusi Vaikutusmekanismi. Immunosuppressiivisen lääkityksen kulmakivenä ovat kalsineuriinin estäjät, joista syklosporiini tuli käyttöön 1980- luvun alussa ja takrolimuusi 1990-luvulla. Syklosporiinin ominaisuuksia on käsitelty aiemmin tässä lehdessä (Aitio ja Aranko 1992, Aitio 2000). Ne estävät T-lymfosyytissä IL-2:n synteesin ja tämän seurauksena T-soluproliferaation (Plosker ym. 2000). Myös eräiden muiden sytokiinien tuotanto häiriintyy samoin kuin T-lymfosyyteistä riippuvainen B-lymfosyyttien proliferaatio (kuva 2). Takrolimuusi ja syklosporiini imeytyvät hyvin suolistosta, ja niiden pitoisuudet ovat huipussaan 1 3 tunnin kuluttua. Molemmat lääkkeet sitoutuvat voimakkaasti plas- Taulukko 1. Suomalaisten elinsiirtopotilaiden hylkimislääkitys. Induktio Antitymosyyttiglobuliini sydämensiirroissa 3 5 vuorokauden ajan IL-2R-vasta-aineet lasten munuaisen- ja maksansiirroissa muissa elinsiirroissa poikkeustilanteissa Syklosporiini-atsatiopriini-glukokortikoidi aiempi peruslääkitys kaikissa elinsiirroissa aikuisten maksansiirroissa (glukokortikoidin käyttö lopetetaan, jos mahdollista) kaikissa lasten elinsiirroissa Syklosporiini-mykofenolaattimofetiili-glukokortikoidi munuaisen-, sydämen- ja keuhkonsiirtojen nykyinen peruslääkitys Takrolimuusi-mykofenolaattimofetiili-glukokortikoidi munuaisensiirroissa riskipotilailla muissa siirroissa yksilöllisesti 1372 H. Isoniemi ja H. Jalanko

OKT3, ALG Syklosporiini Takrolimuusi IL-2 Sirolimuusi Everolimuusi Mykofenolaattimofetiili Atsatiopriini Ärsyke G0 G0 G1 S Lepäävä T-lymfosyytti Varhainen aktivaatio Myöhäinen aktivaatio DNA-synteesi Mitoosi Kantajaproteiini Inhiboitu entsyymi IL-2:n vaikutus Syklosporiini Takrolimuusi Sirolimuusi Syklofiliini Kalsineuriini Tuoton esto FKBP-12 Kalsineuriini Tuoton esto FKBP-12 mtor Soluvasteen esto Kuva 2. Hylkimislääkkeiden vaikutusmekanismit. OKT3 = monoklonaalinen T-solun vasta-aine ALG = antilymfosyyttiglobuliini, polyklonaalinen T-solun vasta-aine G0 G1, S = solusyklin eri vaiheet man proteiineihin ja punasoluihin, ja niiden puoliintumisaika veressä on 12 19 tuntia. Ne metaboloituvat maksan mikrosomaalisen sytokromi P450-isoentsyymin (CYP3A4) välityksellä. Tämän entsyymin toimintaa indusoivien tai estävien lääkkeiden samanaikainen käyttö saakin aikaan huomattavia lääkepitoisuuden muutoksia. Haittavaikutukset. Syklosporiinin ja takrolimuusin merkittävin haittavaikutus on munuaistoksisuus, joka on pitkälti riippuvainen annoksesta (Aitio 2000). Huolellisesta seurannasta huolimatta pienelle osalle potilaista kehittyy vaikea munuaisvaurio ja munuaisten vajaatoiminta. Kalsineuriinin estäjien munuaistoksisuus on koko elinsiirtotoiminnan suurimpia ongelmia (taulukko 2). Tavallisimpia neurotoksisia oireita ovat vapina, päänsärky ja puutuminen, joita ilmenee lähinnä heti siirron jälkeen. Molempien lääkkeiden käyttöön liittyy heikentynyt glukoosinsieto ja lisääntynyt diabeteksen vaara, joka on takrolimuusia käytettäessä suurempi (Davidson ym. 2003). Munuaisensiirron jälkeen riski on ollut jopa viisinkertainen (Pirsch ym. 1997). Diabeteksen saaneista suuri osa pääsee kuitenkin eroon insuliinihoidosta vuoden kuluessa. Takrolimuusilla on syklosporiiniin verrattuna vähemmän haitallisia vaikutuksia veren rasva- Taulukko 2. Immunosuppressiolääkkeiden haittavaikutukset. Haittavaikutus CsA Takro Ster Siro MMF/aza Munuaistoksisuus +++ +++ (?) Hypertensio +++ ++ +++ Hyperlipidemia ++ + ++ +++ Diabetes + +++ ++ (?) Osteoporoosi + + +++ Neurotoksisuus ++ +++ + Leukopenia + Trombosytopenia ++ +/+ Maksatoksisuus + + + /+ Ripuli + + + +++/+ CsA = syklosporiini, Takro = takrolimuusi, Ster = glukokortikoidit, Siro = sirolimuusi, MMF/aza = mykofenolaattimofetiili tai atsatiopriini Elinsiirtolääkkeiden valikoima monipuolistuu 1373

arvoihin ja verenpaineeseen (taulukko 2). Sen sijaan maha-suolikanavan oireet, kuten ripuli, pahoinvointi tai ummetus, ovat olleet tavallisempia takrolimuusin käyttäjillä. Molemmat voivat aiheuttaa hyperkalemiaa, hypomagnesemiaa ja hyperurikemiaa. Takrolimuusi ei aiheuta hirsutismia tai ienhyperplasiaa kuten syklosporiini mutta voi aikaansaada kutinaa ja hiustenlähtöä. Infektioiden ja syövän esiintyvyydessä ei ole havaittu merkitseviä eroja. Poikkeuksena on ehkä maksansiirron jälkeinen lymfoproliferatiivinen tauti, jota on raportoitu esiintyneen enemmän takrolimuusia kuin syklosporiinia saaneilla lapsilla (Guthery ym. 2003). Kliiniset tutkimukset. Maksan- ja munuaisensiirtopotilailla Euroopassa ja Yhdysvalloissa tehdyt isot monikeskustutkimukset ovat osoittaneet siirteiden ja potilaiden eloonjäämislukujen olevan takrolimuusia ja syklosporiinia saaneilla samanveroiset (European FK506 1994, USMulticenter FK506 1994, Mayer ym. 1997, Pirsch ym. 1997). Akuuttia hylkimistä on kuitenkin esiintynyt useiden tutkimusten mukaan vähemmän takrolimuusiryhmissä kuin syklosporiinia saaneilla. Eurooppalaisessa maksansiirtotutkimuksessa akuuttia hylkimistä todettiin vuoden aikana 41 %:lla takrolimuusiryhmässä ja 50 %:lla syklosporiiniryhmässä. Vastaavat luvut olivat munuaisensiirtoaineistossa 26 % ja 46 %. Satunnaistetuista munuaistutkimuksista tehty meta-analyysi osoitti myös tehoeron, mutta sillä ei ole ollut vaikutusta eloonjäämislukuihin (Knoll ja Bell 1999). Takrolimuusin käytöstä on laajat kokemukset myös sydämen-, keuhkon-, haiman- ja ohutsuolensiirroissa. Sydämen- ja keuhkonsiirtopotilaiden eloonjäämisluvuissa ei ole ollut eroa takrolimuusia ja syklosporiinia saaneiden välillä, mutta hylkimistä on ilmaantunut vähemmän takrolimuusiryhmissä (Keenan ym. 1995, Pham ym. 1996). Takrolimuusi tai syklosporiini eivät ole riittävän tehokkaita yksin käytettyinä heti siirrosta lähtien, vaan monoterapia johtaa herkästi hylkimisreaktioihin (Rolles ym. 1999). Yhdistelmähoidoissa osa potilaista pääsee glukokortikoideista vähitellen eroon mutta osa saa hyljintäreaktion. Glukokortikoidista luopuminen onnistuu paremmin pitkäaikaishoidossa erityisesti silloin, kun takrolimuusin tai syklosporiinin kanssa käytetään mykofenolaattimofetiilia (MMF). Stegallin ym. (1997) aineistossa glukokortikoidilääkitys voitiin lopettaa maksansiirron jälkeen 80 %:lla potilaista sekä takrolimuusi-mmf- että syklosporiini-mmf-ryhmässä, eikä hylkimisen määrässä havaittu eroja. Käyttö. Suomessa syklosporiini on edelleen kaikissa elinsiirroissa immunosuppression peruslääke. Sen annostelu perustuu lääkkeen pitoisuuksien mittaukseen verestä. Syklosporiinin tavoitepitoisuus heti siirron jälkeen on 200 400 µg/l ja ylläpitohoidossa 80 150 µg/l. Tavoite vaihtelee yksilöllisesti potilaan»hylkimisherkkyyden», muun immunosuppressiivisen lääkityksen sekä havaittujen haittavaikutusten mukaan. Syklosporiinia annetaan kahdesti vuorokaudessa (pienillä lapsilla kolmesti) ja verinäyte lääkepitoisuuden määritystä varten otetaan aamulla juuri ennen lääkkeen antoa. Tätä jäännöspitoisuuden määritystä on viime vuosina kritisoitu, koska se kuvaa huonosti potilaan kokonaisaltistusta lääkkeelle (Levy 2001). Kaksi tuntia lääkkeenoton jälkeen mitattu syklosporiinin pitoisuus veressä (nk. C 2 -arvo) sen sijaan korreloi hyvin kokonaisaltistukseen. Erityisesti pulmatilanteissa C 2 -pitoisuus auttaa usein syklosporiinin annoksesta päätettäessä. (Levy ym. 2002). Pitkäaikaishoidon tavoitepitoisuudet ovat kuitenkin vielä epäselviä. Takrolimuusin käyttö on aiheellista erityisesti silloin, kun odotettavissa on hylkimisongelmia. Esimerkiksi munuaisensiirroissa takrolimuusia käytetään aloituslääkkeenä silloin, kun potilaalla on runsaasti kudosvasta-aineita tai kun kyse on uusintasiirrosta ja potilas on menettänyt ensimmäisen siirteen hylkimiseen. Myös muiden siirtoleikkausten yhteydessä takrolimuusi korvaa nykyisin syklospriinin nk. riskipotilailla. Takrolimuusi voidaan myös vaihtaa syklosporiinin tilalle silloin, kun potilaalla esiintyy vaikeaa tai pitkittynyttä hylkimistä tai lääkityksen haittavaikutuksia. Myös takrolimuusin annos määritetään veressä vallitsevien jäännöspitoisuuksien mukaan niin, että tavoitepitoisuudet heti siirron jälkeen ovat 10 20 µg/l ja ylläpitohoidossa 5 10 µg/l. 1374 H. Isoniemi ja H. Jalanko

Uusi solunsalpaaja mykofenolaattimofetiili Vaikutusmekanismi. Mykofenolaattimofetiilista vapautuva mykofenolihappo estää puriininukleotidien de novo -synteesiä soluissa (Becker 1999). Lymfosyytit ovat lähes täysin riippuvaisia tästä synteesitiestä toisin kuin monet muut solut, ja näin ollen MMF:n estävä vaikutus soluproliferaatioon kohdistuu nimenomaan T- ja B-lymfosyytteihin. MMF imeytyy hyvin suun kautta annettuna, eikä syömisen ajoituksella ole vaikutusta imeytymiseen. Sen sijaan antasidit estävät MMF:n imeytymistä. Enterohepaattinen kiertokulku johtaa veren lääkepitoisuuden uuteen kasvuun 6 12 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. MMF metaboloituu maksassa glukuronyylitransferaasin vaikutuksesta eli eri mekanismilla kuin kalsineuriinin estäjät. Takrolimuusin samanaikainen käyttö kuitenkin lisää mykofenolihapon pitoisuuksia veressä. MMF:n tärkeimmät haittavaikutukset ovat vatsavaivat ja verenkuvamuutokset. Vatsakipua, ripulia ja pahoinvointia on kuvattu esiintyvän jopa kolmanneksella potilaista, mutta yleensä oireet ovat lieviä. Osalla potilaista vaivat helpottuvat annosta pienennettäessä. Vatsavaivojen vähentämiseksi MMF:stä on kehitetty kalvopäällysteinen mykofendaattijohdannainen, joka on hiljattain saanut myyntiluvan. Kliiniset kokemukset siitä ovat toistaiseksi vähäisemmät kuin MMF:stä saadut. Trombosytopeniaa ja leukopeniaa on raportoitu esiintyneen alle 10 %:lla MMF:n käyttäjistä. MMF voi suurentaa osalla potilaista veren aminotransferaasipitoisuuksia atsatiopriinin tapaan. Kliiniset tutkimukset. MMF on tehokkaampi lääke kuin atsatiopriini akuutin hylkimisen estossa. Laajoissa munuaisensiirtopotilailla tehdyissä monikeskustutkimuksissa hylkimisepisodien määrä väheni noin puoleen, kun syklosporiinin, glukokortikoidin ja atsatiopriinin yhdistelmässä viimeksi mainittu korvattiin MMF:llä (Grinyo 1999). Tuoreessa meta-analyysissä, jonka aineisto sisälsi 50 000 munuaisensiirtopotilasta, munuaisten toiminta todettiin merkitsevästi paremmaksi kaksi vuotta siirron jälkeen, jos nukelotidisynteesin estäjänä oli MMF eikä atsatiopriini (Meier-Kriesche ym. 2003). Maksansiirroissa akuutteja hylkimisreaktioita on todettu noin neljänneksen vähemmän, kun yhdistelmälääkityksessä on käytetty atsatiopriinin tilalla MMF:ää (Wiesner ym. 2001). Myös sydämenja keuhkonsiirroissa on todettu sama ilmiö pienissä potilasaineistoissa (Lama ym. 2003). MMF:n tehoa on tutkittu paitsi hylkimisen estossa, myös sen hoidossa. Munuaisensiirtopotilailla MMF:n lisääminen lääkitykseen on vähentänyt akuutin hylkimisen aiheuttamia siirteen menetyksiä. Maksansiirtopotilailla atsatiopriinin vaihtaminen MMF:ään on parantanut maksa-arvoja potilailla, joilla on todettu steroidiresistentti tai krooninen hylkiminen. Erityisen mielenkiintoinen MMF:n käyttökohde ovat siirtopotilaat, joilla on todettavissa kalsineuriinin estäjien aiheuttama munuaisvaurio (Schlitt ym. 2001, Flechner 2003). MMF:n lisääminen ja kalsineuriinin estäjän annoksen vähentäminen puoleen on parantanut munuaisten toimintaa niin munuaisensiirto- kuin maksansiirtopotilaillakin. Kalsineuriinin estäjän käytön lopettaminen kokonaan on myös onnistunut joillakin maksansiirtopotilailla, mutta osalle on ilmaantunut vaikeitakin hylkimisreaktioita. Käyttö. Atsatiopriini on tavanomainen hyljintälääke, jonka etuja ovat helppo käyttö, vähäiset haittavaikutukset ja halpa hinta. Suomessa valtaosa elinsiirtopotilaista käyttää edelleen atsatiopriinia ilman ongelmia. MMF on kuitenkin korvaamassa yhä laajemmalti atsatiopriinin. Aikuisten munuaisen-, sydämen- ja keuhkonsiirroissa MMF kuuluukin jo peruslääkitykseen. Maksansiirroissa ja lasten elinsiirroissa aloituslääkkeenä on edelleen atsatiopriini, joka kuitenkin vaihdetaan MMF:ään silloin, kun esiintyy hylkimisongelmia. Aikuisilla MMF:n tavallinen annos on 1gx2/vrk. Lapsilla tavoiteannos on 600 mg/m 2 x 2/vrk, mutta vatsavaivojen vuoksi tästä tavoitteesta joudutaan usein tinkimään. MMF:n farmakokinetiikassa esiintyy huomattavaa yksilöllistä vaihtelua, minkä vuoksi on suositeltu lääkepitoisuuksien seuraamista. Käsitykset pitoisuusmääritysten hyödyllisyydestä käyvät kuitenkin ristiin. Suomessa MMF:n pitoisuusmääritykset on saatu hiljattain käyttöön ja kokemusta Elinsiirtolääkkeiden valikoima monipuolistuu 1375

määrityksen kliinisestä hyödystä saataneen lähiaikoina. Uudet TOR:n estäjät sirolimuusi ja everolimuusi Vaikutusmekanismi. Sirolimuusi (rapamysiini) ja sen johdos everolimuusi ovat hiljattain saaneet myyntiluvan maassamme. Sirolimuusi häiritsee T-lymfosyytissä TOR-kinaasia (target of rapamycin kinase) ja saa aikaan sytokiinivälitteisen T-soluproliferaation eston. Sirolimuusi estää kasvutekijävälitteistä soluproliferaatiota yleisemminkin. Sirolimuusin immunosuppressiivinen teho on mykofenolaattimofetiilin veroinen mutta ei yllä syklosporiinin tai takrolimuusin tasolle. Alun perin toiveena oli, että sirolimuusi voisi korvata munuaistoksiset kalsineuriinin estäjät. Sirolimuusi yksin tai yhdistettynä glukokortikoideihin ei kuitenkaan saa aikaan riittävää immunosuppressiota heti siirron jälkeen. Haittavaikutukset. Sirolimuusin tavallisimmat haittavaikutukset ovat verenkuvamuutokset, erityisesti trombosytopenia, sekä lipidiaineenvaihdunnan muutokset. Veren kolesterolija varsinkin triglyseridipitoisuudet pyrkivät suurenemaan sirolimuusia saavilla potilailla, ja osalle heistä joudutaan antamaan statiineja. Verenpaineen nousu, nivelkivut ja hyperkalemia ovat myös sirolimuusin käytön yhteydessä kuvattuja haittavaikutuksia, jotka ovat ainakin osin riippuvaisia annoksesta. Sirolimuusi ei ole osoittautunut neuro- tai munuaistoksiseksi, eikä sillä tiettävästi ole haitallisia vaikutuksia sokeriaineenvaihduntaan. Kliiniset tutkimukset. Sirolimuusi on osoittautunut munuaisensiirroissa syklosporiinin kanssa käytettynä tehokkaaksi immunosuppressiiviseksi lääkkeeksi (Kahan 2000, MacDonald 2001). Hylkimisten esiintyvyys on vähentynyt sirolimuusiryhmässä keskimäärin puoleen verrattuna potilaisiin, jotka ovat saaneet atsatiopriinia tai lumelääkettä yhdessä syklosporiinin ja glukokortikoidien kanssa. Vaikka sirolimuusi ei itse ole nefrotoksinen, se voi yhteiskäytössä vahvistaa syklosporiinin munuaistoksista vaikutusta. Tärkeätä on, että kummankin lääkkeen pitoisuutta veressä seurataan. Sirolimuusia on käytetty myös yhdessä takrolimuusin kanssa munuaisensiirroissa, jolloin hyljintäreaktioiden määrä on ollut alkuvaiheessa varsin pieni (Gonwa ym. 2003). Sirolimuusin käytöstä maksansiirron yhteydessä on julkaistu vain pienillä potilasaineistoilla tehtyjä tutkimuksia. Kahdessa julkaisemattomassa monikeskustutkimuksessa maksansiirtopotilailla esiintyi pian leikkauksen jälkeen maksavaltimon tukkeutumista enemmän sirolimuusiryhmässä, ja lääkkeen käyttö maksansiirroissa on toistaiseksi keskeytetty. Teoreettista näyttöä sirolimuusin tromboottisesta vaikutuksesta ei kuitenkaan ole, eikä maksavaltimon lisääntynyttä tukkeutumistaipumista myöskään havaittu kahdessa melko tuoreessa tutkimuksessa (McAlister ym. 2001, Dunkelberg ym. 2003). Munuaisen- ja maksansiirtojen ohella sirolimuusia on menestyksellisesti käytetty lääkeyhdistelmän osana myös sydämen-, haiman- ja erityisesti ohutsuolensiirroissa. Sirolimuusia on käytetty myös potilailla, joille on kehittynyt kalsineuriinin estäjien aiheuttama munuaisvaurio. Syklosporiinin tai takrolimuusin käyttö on samalla asteittain lopetettu tai niiden annosta on huomattavasti pienennetty, jolloin munuaisten toiminta on osalla potilaista parantunut. Mitä lievempi vajaatoiminta on ollut, sitä enemmän potilaat ovat hyötyneet lääkityksen muutoksesta. Muutoksen yhteydessä on muutamalle prosentille potilaista kehittynyt akuutti hylkiminen, mutta se on ollut hyvin hoidettavissa. Sirolimuusin ja everolimuusin käyttö. Suomessa sirolimuusin ainoa hyväksytty käyttöaihe on toistaiseksi aikuispotilaiden munuaisensiirrot. Lääkettä suositellaan annettavaksi 2 3 kuukauden ajan siirron jälkeen yhdessä syklosporiinin ja glukokortikoidin kanssa. Ylläpitolääkkeenä sen käyttöä suositellaan vain, jos syklosporiini voidaan poistaa lääkityksestä. Sirolimuusin suositeltu jäännöspitoisuus on 4 12 µg/l yhdessä syklospriinin kanssa ja 12 20 µg/l ilman sitä. Syklosporiini estää sirolimuusin metaboliaa, ja kun syklosporiinin anto lopetetaan, sirolimuusin pitoisuus pienenee ja annosta tulee huomattavasti suurentaa. Sirolimuusilla ei ole toistaiseksi erityiskorvattavuutta. 1376 H. Isoniemi ja H. Jalanko

Everolimuusi on sirolimuusin hydroksietyylijohdos. Kliinistä kokemusta sen käytöstä on toistaiseksi kertynyt lähinnä sydämen- ja munuaisensiirtojen osalta. Everolimuusin vaikutusmekanismi ja haittavaikutukset ovat samanlaiset kuin sirolimuusin. Näiden kahden lääkkeen tehoa ei ole verrattu kliinisissä tutkimuksissa. Myöskään everolimuusia ei suositella käytettäväksi pitkäaikaisesti yhdessä syklosporiinin kanssa. Lihassoluproliferaation esto. Kroonisen hylkimisen tärkeimpiä muutoksia siirteessä ovat etenevät verisuonimuutokset (Koskinen ym., tässä numerossa). Äskettäin julkaistiin laaja sydämensiirtoaineisto, jossa sepelvaltimoiden intiman paksuuntuminen todettiin everolimuusia saaneilla potilailla merkitsevästi vähäisemmäksi kuin verrokeilla vuoden kuluttua siirrosta (Eisen ym. 2003). Toisessa pienessä aineistossa sirolimuusin lisääminen sydämensiirtopotilaiden lääkitykseen ehkäisi sepelvaltimomuutosten etenemistä (Mancini ym. 2003). Myös suomalaiset tutkijat ovat osoittaneet TOR:n estäjien suotuisat vaikutukset verisuonten seinämään ja keuhkoputkiin koe-eläinten sydämen- ja keuhkonsiirroissa (Salminen ym. 1998, Ikonen ym. 2000). Vaikka sirolimuusi ja everolimuusi estävät verisuonten intiman proliferaatiota, ei ole selvää, säilyykö tämä suotuisa vaikutus pitkällä aikavälillä. Lopuksi Elinsiirtolääkkeiden kehitystyö on vilkasta. Kliinisissä tutkimuksissa on parhaillaan kaksi aivan uudenlaisella mekanismilla vaikuttavaa yhdistettä. Toinen näistä on FTY720, joka saa aikaan perifeerisen veren lymfopenian kiihdyttämällä lymfosyyttien ohjautumista kudoksiin. Toinen on leflunomidin aktiivinen metaboliitti malononitriiliamidi FK778 (MNA715), jonka vaikutus välittyy ahdeesiomolekyylien kautta. Myös monia vasta-ainevalmisteita testataan parhaillaan eläinmalleissa ja kliinisissä kokeissa. Tällaisia ovat mm. humanisoitu OKT3, anti-cd45rb, anti-cd-80, anti-cd86, anti-lfa1 ja anti- CD52. Yhteistä näille vasta-aineille on, että ne estävät lymfosyyttien nk. kostimulaatiota, joka on varsinaisen antigeenistimulaation ohella välttämätön lymfosyyttien aktivoitumiselle. Nähtäväksi jää, mitkä näistä monista valmisteista lopulta osoittautuvat kliinisesti hyödyllisiksi. YDINASIAT Hylkimislääkkeitä annostellaan niin, että hyljintä ehkäistään mutta samalla varotaan haittavaikutusten kehittymistä. Tärkeimpien hylkimislääkkeiden annostelu perustuu veripitoisuuksien mittaukseen. Lääkevalikoiman monipuolistuminen takaa aiempaa yksilöllisemmän hoidon. Elinsiirtolääkkeiden valikoima monipuolistuu 1377

Kirjallisuutta Adu D, Cockwell P, Ives N, Shaw J, Wheatley K. Interleukin-2 receptor monoconal antibodies in renal transplantation; meta-analysis of randomised trials. BMJ 2003;326:789 94. Aitio ML. Ovatko immunosuppression aiheuttamat munuaisongelmat torjuttavissa? Duodecim 2000;116:511 9. Aitio ML, Aranko K. Syklosporiinilääkityksen ongelmat. Duodecim 1992; 108:547 56. Becker B. Mycophenolate mofetil. Transplant Proc 1999;31:2777 8. Davidson J, Wilkinson A, Dantal J, ym. New-onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19.2.2003. Transplantation 2003;75:S3 24. Dunkelberg JC, Trotter JF, Wachs M, ym. Sirolimus as primary immunosuppression in liver transplantation is not associated with hepatic artery or wound complications. Liver Transpl 2003;9:463 8. Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R, ym. Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. N Engl J Med 2003;349:847 58. European FK506. Randomised trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporin in prevention of liver allograft rejection. European FK506 Multicentre Liver Study Group. Lancet 1994;344:423 8. Flechner S. Minimizing calcineurin inhibitor drugs in renal transplantation. Transplant Proc 2003;35:118S 21S. Gonwa T, Mendez R, Yang HC, ym. Randomized trial of tacrolimus in combination with sirolimus or mycophenolate mofetil in kidney transplantation: results at 6 months. Transplantation 2003;75: 1213 20. Grinyo J. Mycophenlate-update after it has come of age. Nephrol Dial Transplant 1999;14:31 4. Guthery SL, Heubi JE, Bucuvalas JC, ym. Determination of risk factors for Epstein Barr virus-associated posttransplant lymphoproliferative disorder in pediatric liver transplant recipients using objective case ascertainment. Transplantation 2003;75:987 93. Ikonen TS, Gummert JF, Hayase M, ym. Sirolimus (rapamycin) halts and reverses progression of allograft vascular disease in non-human primates. Transplantation 2000;70:969 75. Kahan BD. Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: a randomised multicentre study. The Rapamune US Study Group. Lancet 2000; 356:194 202. Keenan RJ, Konishi H, Kawai A, ym. Clinical trial of tacrolimus versus cyclosporine in lung transplantation. Ann Thorac Surg 1995; 60:580 4. Knoll GA, Bell RC. Tacrolimus versus cyclosporin for immunosuppression in renal transplantation: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1999;318:1104 7. Lama R, Santos F, Algar F, Alvarez A, Baamonde. Lung transplants with tacrolimus and mycophenolate mofetil: a review. Transplant Proc 2003;35:1968 73. Levy G. C2 monitoring strategy for optimising cyclosporin immunosuppression from the neoral formulation. BioDrugs 2001;15:279 90. Levy G, Burra P, Cavallari A, ym. Improved clinical outcomes for liver transplant recipients using cyclosporine monitoring based on 2- hr post-dose levels (C2). Transplantation 2002;73:953 9. MacDonald AS. A worldwide, phase III, randomized, controlled, safety and efficacy study of a sirolimus/cyclosporine regimen for prevention of acute rejection in recipients of primary mismatched renal allografts. Transplantation 2001;71:271 80. Mancini D, Pinney S, Burkhoff D, ym. Use of rapamycin slows progression of cardiac transplantation vasculopathy. Circulation 2003;108:48 53. Mayer AD, Dmitrewski J, Squifflet JP, ym. Multicenter randomized trial comparing tacrolimus (FK506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection: a report of the European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group. Transplantation 1997;64:436 43. McAlister VC, Peltekian KM, Malatjalian DA, ym. Orthotopic liver transplantation using low-dose tacrolimus and sirolimus. Liver Transplant 2001;7:701 8. Meier-Kriesche H, Steffen B, Hochberg A, ym. Mycophenolate mofetil versus azathioprine therapy is associated with a significant protection against long-term renal allograft function deterioration. Transplantation 2003;75:1341 6. Pascual J, Marcen R, Ortuno J. Anti-interleukin-2 receptor antibodies: basiliximab and daclizumab. Nephrol Dial Transplant 2001;16: 1756 60. Pham SM, Kormos RL, Hattler BG, ym. A prospective trial of tacrolimus (FK 506) in clinical heart transplantation: intermediate-term results. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111:764 72. Pirsch JD, Miller J, Deierhoi MH, ym. A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. FK506 Kidney Transplant Study Group. Transplantation 1997;63:977 83. Plosker GL, Foster RH. Tacrolimus: a further update of its pharmacology and therapeutic use in the management of organ transplantation. Drugs 2000;59:323 89. Rolles K, Davidson BR, Burroughs AK. A pilot study of immunosuppressive monotherapy in liver transplantation: tacrolimus versus microemulsified cyclosporin. Transplantation 1999;68:1195 8. Salminen US, Alho H, Taskinen E, ym. Effects of rapamycin analogue SDZ RAD on obliterative lesions in a porcine heterotopic bronchial allograft model. Transplant Proc 1998;30:2204 5. Schlitt H, Barkmann A, Böker K, ym. Replacement of calcineurin inhibitors with mycophenolate mofetil in liver-transplant patients with renal dysfunction: a randomised controlled study. Lancet 2001; 357:587 91. Stegall MD, Wachs ME, Everson G, ym. Prednisone withdrawal 14 days after liver transplantation with mycophenolate: a prospective trial of cyclosporine and tacrolimus. Transplantation 1997;64:1755 60. USMulticenter FK506. A comparison of tacrolimus (FK 506) and cyclosporine for immunosuppression in liver transplantation. The U.S. Multicenter FK506 Liver Study Group. N Engl J Med 1994;331: 1110 5. Wiesner R, Rabkin J, Klintmalm G, ym. A randomized double-blind comparative study of mycophenolate mofetil and azathioprine in combination with cyclosporine and corticosteroids in primary liver transplant recipients. Liver Transplant 2001;7:442 50. HELENA ISONIEMI, dosentti, erikoislääkäri helena.isoniemi@hus.fi HYKS, Kirurginen sairaala, elinsiirto- ja maksakirurgian klinikka PL 263, 00029 HUS HANNU JALANKO, dosentti, osastonylilääkäri hannu.jalanko@hus.fi HYKS Lasten ja nuorten sairaala PL 281, 00029 HUS 1378