Farmakologian tenttitärpit Ensimmäinen välitentti Lyhyet kysymykset Sisällys Sivu 2 Desensitisaatio Tiotropiini COPD:ssa Antagonismi Partiaalinen agonisti Idiosynkrasia Takyfylaksia Kilpaileva antagonismi Sivu 3 Näennäinen jakautumistilavuus Tetrasykliini Asikloviiri Atsoliantimykootit Sivu 4 Käänteisagonismi Antibiootit raskauden aikana Amoksisilliinin käyttöaiheet Enterohepaattinen kierto Nolla-asteen kinetiikka Sivu 5 Biologinen hyötyosuus Puhdistuma Jakaantumistilavuus Fosfodiesteraasista Agonismi Sivu 6 Glukokortikoidit C Vaattovaara & DC Halonen
1. Määrittele lyhyesti käsite desensitisaatio ja sen taustalla olevat molekylaariset mekanismit. Anna esimerkki. Desensitisaatio tarkoittaa poisherkistämistä, reaktioherkkyyden vähentämistä. Tarkoittaen sitä, että esim. kolinergiset reseptorit eivät pysty reakoimaan avaamalla ionikanavia, vaikka agonisti kiinnittyy normaalisti reseptoriin. Desensitisaation mekanismeja ei täysin tunneta. Eräät lääkeaineet saattavat aiheuttaa mm. asetyylikoliinireseptorien desensitisaatiota. Näitä ovat inhalaatioanesteetit, tietyt antibiootit, kuten polymyksiini B, alkoholit, barbituraatit, puudutteet ja antikoliiniesteraasit. Termiä käytetään myös käyttäymisterapiassa, kun halutaan vähentää jonkin tekijän aiheuttamaa pelkoa ja ahdistusta altistamalla henkilö tälle tekijälle. 2. Kerro lyhyesti tiotropiinin vaikutusmekanismi keuhkoahtaumataudin hoidossa. Tiotropiini on pitkävaikutteinen hengitettävä antikolinerginen bronkodilataattori eli keuhkoputkia avaava lääke. Tiotropiini salpaa keuhkoputkien sileän lihaksen postsynaptiset M3 alatyypin reseptorit. Tiotropiinin salpaava vaikutus muihin muskariinireseptoreihin kestää lyhemmen aikaa, joten näiden reseptorien välittämät haittavaikutukset kuten suun kuivuminen ja ummetus ovat vähäisiä. Jatkuvassa käytössä tiotropiini on tehokkaampi kuin β2 sympatomimeetit. 3. Kerro lyhyesti klavulaanihapon vaikutusmekanismi ja millaisissa tilanteissa sitä yleensä annetaan Klavulaanihapon vaikutusmekanismi: Inaktvoi beetalaktamaasientsyymin sitoutumalla sen aktiiviseen kohtaan. Inaktivoi erityisesti plasmidivälitteisiä penisillinaaseja. Suojaa myös samanaikasesti annettua toista yhdistettä. Klavulaanihapon käyttö: Klavulaanihapolla itsellään kliinisesti riittämätön antimikrobinen vaikutus. Käytössä amoksisilliinin ja klavulaanihapon yhdistelmä. Se tehoaa H. influenzaehen, N. Gonorrheaan, Bacteroides fragilikseen ja osaan ampisilliiniresistenttejä E.coli ja Klebsiella- kantoja. 3. Määrittele käsite lyhyesti fysiologinen antagonismi ja sen taustalla olevat molekylaariset mekanismit. Anna esimerkki. Fysiologisesta antagonismista puhutaan kun kaksi lääkeainetta vaikuttaa elimistössä vastakkaisesti mutta niiden vaikutuskohteena eivät ole samat reseptorit. Esimerkinä: adrenaliini nostaa verenpainetta verisuonten supistuessa beeta-adrenergisten reseptoreiden aktivaation kautta ja vastaavasti histamiini alentaa verenpainetta H1 eli histamiinireseptorin kautta. 4. Määrittele lyhyesti partiaalinen agonisti Partiaalinen agonisti: sitoutuu suhteessa enemmän reseptorin inaktiiviseen muotoon, jolloin vaste on pienempi kuin täydellisellä agonistilla. 5. Määrittele lyhyesti idiosynkrasia Potilas reagoi tavallista voimakkaammin terapeuttisen leveyden pienehköönkin lääkeannokseen ilman varsinaista yliherkkyyttä. Usein ylireagoinnin taustalla on jokin perinnöllinen syy tai esim. viottunut maksa. Terveysportin mukaan idiosynkrasia olisi luontainen yliherkkyys; allergiaa muistuttava mutta ilman edeltävää herkistymistä ja ilman antigeeni-vastaainereaktiota ilmenevä elimistön poikkeava reaktiotapa erilaisia aineita kohtaan. 6. Määrittele lyhyesti takyfylaksia Akuutti toleranssi eli nopeasti kehittyvä lääkeaineen vaikutuksen heikkeneminen toistuvassa käytössä. Esimerkki: Tyramiini syrjäyttää noradrenaliinin hermopäätteiden varastorakkuloista ja jos tyramiinia annostellaan toistuvasti ja noradrenaliinia vapautuu tyramiinin vaikutuksesta enemmän kuin sitä syntetisoituu hermopäätteistä, vaimenee tyramiinin vaikutus astettain eli kehittyy tafylaksia. 7. Määrittele lyhyesti kilpaileva antagonismi Jotkut lääkkeet voivat sitoutua reseptoriin tai muihin efektorijärjestelmän osiin ja estävät agonistin vaikutusta. Jos antagonistin vaiku-
tus voidaan kumota suurentamalla agonistin pitoisuutta ja saavutetaan sama maksimaalinen vaste kuin ilman antagonistia, puhutaan kilpailevasta antagonismista. keuhkot, luu, nivelneste, poskiontelot). Tetrasykliinit erittyvät sekä virtsaan että sappeen, mutta eri johdokset erittyvät eri teitä. Tetrasykliini erittyy suureksi osaksi sellaisenaan. 8. Määrittele lyhyesti näennäinen jakautumistilavuus Tilavuus, jossa lääkeaine olisi jakautuneena, jos sen pitoisuus vastaisi teoreettista plasmapitoisuutta hetkellä 0. Asiaan liittyvä yhtälö on V=Q/C, jossa Q on lääkeaineen määrä ja C lääkeaineen teoreettinen plasmapitoisuus hetkellä 0. 9. Selitä tetrasykliinin vaikutusmekanismi lyhyesti Tetrasykliinit ovat ryhmä lääkeaineita, jotka luokitellaan antibiooteiksi. Tetrasykliineihin kuuluvat muun muassa seuraavat lääkeaineet: tetrasykliini, doksisykliini, lymesykliini ja oksitetrasykliini ( Suomessa käytössä olevat). Kaikkien tetrasykliinien vaikutusmekanismi on sama. Ne estävät bakteerien valkuaisanetuotannon kiinnittymällä bakteerien ribosomin 30S-yksikköön, jolloin trna:n ja siihen liittyneen aminohapon kiinnittyminen ribosomiin estyy. Vaikutus on bakteriostattinen eli bakteerien kasvua estävä. Eri tetrasykliinijohdokset tehoavat hieman eri tavoin eri bakteereihin, mikä johtunee niiden erilaisesta kyvystä läpäistä bakteerin seinämä. Tetrasykliinien vaikutuskirjo on laajempi kuin useimpien muiden käytössä olevien bakteerilääkkeiden. Grampositiivisten ja gramnegatiivisten bakteerien lisäksi ne vaikuttavat spirokeettoihin, mykoplasmoihin, riketsioihin ja klamydioihin. Myös eräät alkueläimet ovat herkkiä tetrasykliineille, mutta varsinaiset sienet ovat resistenttejä. Tetrasykliinit imeytyvät suun kautta otettuina nopeasti mutta epätäydellisesti. Ne ovat huonosti vesiliukoisia, ja ne saostuvat helposti suolen ph:ssa. Lisäksi tetasykliinit muodostavat helposti kahden- ja kolmenarvoisten metalli-ionien kanssa kelaatteja, jolloin niiden imeytyminen vähenee huomattavasti. Ne kulkeutuvat hyvin kudoksiin (maksa, sappi, 10. Selitä asikloviirin vaikutusmekanismi lyhyesti Asikloviiri on synteettinen guaniinianalogi, joka tuli käyttöön viruslääkkeenä 1970-luvulla. Se estää DNA-virusten jakautumista pysäyttämällä DNA-replikaation. Se on tehokas ja turvallinen lääke herpes- (ja varicella zoster-)infektioiden hoidossa. Infektoituneessa solussa viruksen tymidiinikinaasi fosforyloi asikloviirin asyklo-guanosiini-5 -monofosfaatiksi. Tämän jälkeen isäntäsolun tymidiinikinaasit muuttavat sen edelleen trifosfaatiksi. Tämä asikloviiritrifosfaatti toimii hyvin selektiivisesti herpesviruksen DNA-polymeraasin estäjänä. Kun viraalinen DNA-polymeraasi liittää asikloviiritrifosfaatin kopioitavaan viruksen DNA:han, pysähtyy ketjun rakentuminen. Asikloviiritrifosfaatista nimittäin puuttuu ketjun jatkumiselle välttämätön 3 -hydroksyyliryhmä, eivätkä viruksen entsyymit osaa poistaa tätä viallista emästä ketjusta. Koska asikloviiri vaatii toimiakseen fosforylaation solussa, voidaan sitä pitää aihiolääkkeenä. Se ei juurikaan aktivoidu infektoitumattomissa soluissa, joten sillä on hyvin vähän sivuvaikutuksia. Sillä on myös huomattavasti korkeampi affiniteetti viruksen DNApolymeraasiin kuin isäntäsolun vastaavaan entsyymiin. Isäntäsolun entsyymit kuitenkin metaboloivat asikloviirin nopeasti, joten sen vaikutusaika on melko lyhyt ja annostelu täytyy suorittaa jopa 5 kertaa vuorokaudessa. 11. Selitä atsoliantimykoottien vaikutusmekanismi lyhyesti Atsoliantimykootit ovat sieni-infektiolääkkeitä. Ne vaikuttavat sienen soluseinämän rakennusaineeksi käytettävän ergosterolin synteesiin estäen lanosterolin muodostumista 14-demetyylilanosteroliksi estämällä reaktioon tarvittavaa entyymiä (lanosteroli 14-dementylaasi). 3
12. Määrittele käsite lyhyesti käänteisagonismi ja sen taustalla olevat molekylaariset mekanismit. Anna esimerkki. Jos agonisti saa aikaan vastakkaisen vaikutuksen kuin elimistön oma viestimolekyyli, kyseessä on käänteisagonisti. Toisin sanoen käänteisagonisti saa antagonistista eroten aikaan vasteen, mutta vastakkaisen vasteen agonistiin verrattuna. Reseptorin konformaatio voi olla joko aktiivisessa tai inaktiivisessa muodossa. Käänteisagonisti suosii inaktiivisen muodon määrää, ja saa näin aikaan päinvastaisen vasteen aktiiviseen muotoon verrattuna. Edellisessä tehtävässä mainituissa GABAA - reseptoikompleksien voidaan ajatella esiintyvän kahtena eri konformaationa (aktiivisena ja inaktiivisena). Agonisti (esim bentsodiatsepiini) sitoutuu reseptoreihin lisäten aktiivista konformaatiota, jolloin GABAn vaikutus tehostuu. Käänteisagonisti sitoutuu inaktiiviseen muotoon siirtäen tasapainoa inaktiiviseen muotoon, jolloin saadaan aikaan päinvastainen vaste. 13. Luettele lyhyesti raskauden aikana käytettäviksi sopivat antibiootit Kirjan mukaan turvallisia (=ei erityistä mainintaa, että aiheuttaisivat vaaraa) ovat: penisilliinit johdoksineen, kefalosporiinit, kefamysiinit, monobaktaamit, makrolidit, klindamysiini ja tuberkuloosilääkkeet (isoniatsidi, rifampisiini jne.). Lisäksi muut bakteerilääkkeet (nitrofurantoiini, metenamiini, fosfomysiini, vankomysiini, teikoplaniini, fusidiinihappo, kinupristiinin ja dalfopristiinin yhdistelmä ja linetsolidi). Potentiaalisesti vahingollisia, mutta mahdollisesti käytettävissä jos hyödyt ylittävät haitat: Sulfoamidit (raskauden ensimmäisen 2/3 aikana) ja karbapeneemit. 14. Kerro lyhyesti amoksisilliinin käyttöaiheet Amoksisilliinille herkkien bakteerien (grampositiiviset bakteerit, h.influenzae, e.coli, salmonellat ja shigellat) aiheuttamat infektiot. Näitä ovat mm. ylempien hengitysteiden infektiot, välikorvatulehdus, sinuiitti, akuutti ja krooninen bronkiitti, virtsatieinfektiot, akuutti ja krooninen munuaistulehdus, sukuelintulehdus, akuutti ja krooninen sappiteiden infektio, ihon ja pehmytkudosten infektiot, borrelioosi, endokardiittiprofylaksi ja mahdollisesti helicobacter pylorin aiheuttamat infektiot Staphylococcus aureus- ja Moraxella catarrhalis -kannoista yli 90 % on resistenttejä, n. kolmannes Shigella-kannoista, 20 % H. Influenzae -kannoista, 25 % virtsan E. coli - kannoista ja suuri osa ulkomaista alkuperää olevista salmonelloista. 15. Määrittele lyhyesti enterohepaattinen kierto Enterohepaattisella kierrolla tarkoitetaan suolesta vereen imeytyneiden aineiden erittymistä maksasta sappinesteen mukana takaisin suoleen. Lääkeaineet jotka osallistuvat enterohepaattiseen kiertokulkuun konjugoidaan ennen sappinesteeseen erittämistä yleensä glukoronideihin. Suoleen päästyään glukoronidikonjugaatit hydrolysoituu bakteeritoiminnan tuloksena ja lääkeaine tai hapettunut metaboliitti voi imeytyä takaisin elimistöön. Useimpien lääkeaineiden enterohepaattinen kiertokulku ei ole kliinisesti merkityksellinen, mutta morfiinin, kloramfenikolin ja stilbestrolin viipymä elimistössä pitenee kiertokulun vuoksi. Digoksiini on esimerkki aineesta, joka erittyy sellaisenaan sappeen ja imeytyy ohutsuolesta merkittävissä määrin takaisin elimistöön. 16. Määrittele lyhyesti nolla-asteen kinetiikka Nolla-asteen kinetiikkaa kutsutaan myös saturaatiokinetiikaksi ja Michaelis-Mentenkinetiikaksi. Tätä kinetiikkaa noudattavaa lääkeainetta eliminoituu aina sama pitoisuudesta riippumaton määrä. Tämän perusta on useimmiten entsymaattinen: eliminaatiota nopeuttava entsyymi saturoituu saavutetulla pitoisuudella, jolloin entsyymi toimii maksiminopeudella, eli aikayksikössä metaboloituu sama määrä ainetta. Tästä esimerkkinä on etanoli ja alkoholidehydrogenaasi, joka satu- 4
roituu varsin pienillä etanoli annoksilla, jolloin etanolin eliminaationopeus on kuta kuinkin vakio. Ilmiön taustalla ei kuitenkaan aina ole entsyymi vaan mikä tahansa saturoituva järjestelmä voi noudattaa nolla-asteen kinetiikkaa. Nolla-asteen kinetiikkaa nooudattavan lääkkeen annostelu ja sen muuttaminen vaatii erityistä tarkkailua. 17. Määrittele lyhyesti biologinen hyötyosuus Per os annetun lääkeaineen määrä, joka pääsee vaikuttamaan kohdesoluun imeytymisen ja aineenvaihdunnan jälkeen suhteessa i.v. annettuun lääkemäärään Biologinen hyötyosuus tarkoittaa lyhykäisyydessään suun kautta annostellun lääkkeen suoneen imeytynyttä pitoisuutta verrattuna suoraan laskimoon annosteltuun pitoisuuteen. Se vaihtelee yksilön ja lääkeaineen mukaan 0-100%. Vaikuttavia tekijöitä ovat lääkeaineen osittainen imeytymättömyys ja meneminen ulosteisiin sekä lääkeaineen metaboloituminen ensikierrossa (suolen seinämässä ja/tai maksassa) ennen verenkiertoon pääsemistä. 18. Kerro lyhyesti, mitä tarkoittaa puhdistuma Puhdistuma on suure, joka kuvaa, kuinka nopeasti elimistö hankkiutuu eroon lääkeaineesta. Yleensä tällä tarkoitetaan munuaispuhdistumaa, eli munuaisten erityksestä aiheutuvaa lääkepitoisuuden laskua. 19. Määrittele lyhyesti jakaantumistilavuus Jakaantumistilavuus=tilavuus, johon lääkeaine jakaantuu (olettaen jos sen pitoisuus vastaisi teoreettista plasmapitoisuutta heti alussa). Kuvaa, mihin elimistön nestetiloihin lääkeaine hakeutuu ja millainen tämä tilavuus on. Esim, plasmatila (ei pääse verisuonistosta pois), solunulkoinen tila (ei pääse soluihin), koko nestetila (läp. solukalvot nopeasti, mutta ei spesifisesti sitoudu kudoksiin), kudosvarastot (sit. kudoksiin). => Vd=Q(lääkeainenn määrä)/c0 (plasmapitoisuus hetkellä 0). 20. Kerro lyhyesti fosfodiesteraasin välityksellä vaikuttavista lääkeaineista camp->amp:ksi (tai cgmp->gmp) fosfodiesteraasin katalysoimana, eli toisiolähetin pitoisuus pienenee nopeasti tämän entsyymin ollessa aktiivinen. Lääkkeillä estetään tätä toimintaa, jolloin toisiolähetin hajoaminen hidastuu ja vaste säilyy pitempään (esim. sydänlihaksen supisturvireys). Esim. sildenafiili (=VIAGRA, erektiolääke), inamrinoni, milrinoni, pimobendaani (ovat inotrooppisia lääkkeitä sydämen vajaatoimintaan). 21. Määrittele käsite lyhyesti agonismi ja sen taustalla olevat molekylaariset mekanismit. Anna esimerkki. Lääkeaineiden vaikutuksen kohteena olevat reseptorit ovat usein elimistön omien viestimolekyylien reseptoreita. Agonistit ovat lääkeaineita, jotka matkivat elimistön omien aineiden vaikutuksia aktivoimalla elimistön omien viestimolekyylien (esim.hormonit, välittäjäaineet, kasvutekijät) tavoin kohdereseptoriaan ja käynnistämällä näin solun sisäisen fysiologisen signaalivälistysmekanismin. Molekylaarisesti agonisti aiheuttaa reseptorissa muodon/koformaation muutoksia. Vaihtoehtoisen nälemyksen mukaan reseptorit voivat olla joko aktiivisessa tai inaktiivisessa muodossa. Aktiivinen ja inaktiivinen konformaatio vaihtelevat spontaanisti. Agonisti lukitsee reseptorin aktiiviseen muotoon, jolloin solun singnaalivälitysmekanismit ovat aktivoituneina. Agonisti voi saada aikaan täydellisen vasteen, joilloin kyseistä agonistia kutsutaan täydelliseksi agonistiksi. Jos vaste ei ole täydellinen vaan osittainen, kyseessä on partiaalinen agonisti. Esim. GABA eli gamma-aminovoihappo on keskushermoston tärkeä inhibitorinen välittäjäaine. GABA:lla on siis rauhoittava vaikutus, ja sen puute voi aiheuttaa mm.ahdistuneisuutta ja masentuneisuutta. GABA:n reseptorit voidaan jakaa kahteen eri pääluokkaan GABAA ja GABAB. Bentsodiatsepiini on lääkeaineena käytetty agonisti, joka muuttaa GABAA: n konformaatiota aktiiviseen muotoon siten, 5
että GABAn vaikutus tehostuu. 22. Glukokortikoideja käytetään laajasti esimerkiksi reuman, atooppisen ihottuman, allergisen nuhan ja astman hoidossa. Kerro lyhyesti glukokortikoidien solutason vaikutusmekanismit. Glukokortikoidit sitoutuvat kohdesolussaan sytoplasmiseen glukokortikoidireseptoriin. Aktivoitunut glukokortikoidin ja glukokortikoidireseptorin kompleksi säätelee useiden geenien toimintaa: glukokortikoidit vähentävät monien tulehdusvälittäjäaineiden synteesiä, jolloin tulehdusreaktiossa aktivoituneet humoraaliset ja soluvälitteiset vasteet hiljenevät. Glukokortikoidireseptoreita on lähes kaikissa solutyypeissä, ja määrä vaihtelee solusta ja solusyklin vaiheesta toiseen. Inaktiivinen glukokortikoidireseputori on solussa sitoutuneena proteiinikompleksiin, jossa esim. lämpösokkiproteiini (heat shock protein, Hsp90) sekä syklofiliini. Proteiiniosa estää glukokortikoidireseptorin sitoutumisen DNA:han, ja irtoaa glukokortikoidin tarttuessa reseptoriinsa. Tumassa aktivoitunut kompleksi sitoutuu kohdegeenin säätelyalueella sijaitsevaan GRE: hen, muuttaen transkription säätelynopeutta (lisää/vähentää). Lisäksi glukokortikoidit säätelevät joidenkin transkriptiotekijoiden vaikutusta. Esim. AP-1: aktivoitunut glukokortikoidireseptori voi muodostaa kompleksin AP-1:n kanssa, estäen AP-1:n vaikutuksen. Glukokortikoidireseptorikompleksi voi estää myös kohdegeeninsä säätelyalueelle jo kiinnittyneen AP-1:n vaikutuksen geenin transkriptioon. Glukokortikoidit estävät myös tulehduksessa tärkeän transkriptiotekijän NFkB:n aktivoitumisen. Glukokortikoidiit säätelevät joidenkin tulehduksessa tärkeiden proteiinien lähetti-rna:n hajoamisnopeutta ja näin edelleen proteiinisynteesiä. Estävät siten monien sytokiinien muodostumista sekä tulehduksen välittäjäaineita syntetisoivien entsyymien, esim. COX-2:n ja typpioksidisyntaasin indusoituvan muodon synteesiä. Lisäävät fosfolipaasi A2 :ta estävän proteiinin, lipokortiinin synteesiä. Tällöin eikosanoidien ja PAF: n tuotanto vähenee. Proteiinisynteesin kautta välittyvät vaikutukset ilmenevät muutamassa tunnissa. Glukokortikoidit aiheuttavat myös nopeita mutksia syklisten nukleotidien määrissä, membraanien fluiditeetissa ja ionikanavien aktiivisuudessa. Onnea tenttiin!