Reumahoitajat Seminaari ja vuosikokous Biosimilaarit Kliiniset tutkimukset Tampere 10.2.2017 PK
Biosimilaarin kehitys etenee vaiheittain 1 Viitevalmisteen ominaisuuksien selvitys Analyytinen vertailu Biologinen funktio Sopiva tuotantoprosessi Bioekvivalenssi Teho ja turvallisuus 1 Similar biological medicinal products (CHMP/437/04 Rev. 1) 10.2.2017 Reumahoitajat 2
Biosimilaarit Eniten ristiriitoja herättäneet asiat Voiko biologisen lääkkeen kopioida? Process is the product Samanlainen teho ja turvallisuus Riittääkö biosimilaari samankaltaisuuden osoitus yhdessä käyttöaiheessa? Voiko tehoa ja turvallisuutta ekstrapoloida käyttöaiheesta toiseen? Ovatko biosimilaarit vaihtokelpoisia alkuperäislääkkeen kanssa? 10.2.2017 Reumahoitajat 3
Biosimilaarin turvallisuus Farmakologinen vaikutus selittää pääosin biologisten lääkkeiden haitat ja ne on selvitetty alkuperäisvalmisteella Tuotantoprosessi ja lopputuotteen vapauttamiskriteerit asianmukaiset Analyyttinen samankaltaisuus viitevalmisteen kanssa osoitettu Immunogeenisyys asianmukaisesti tutkittu Samankaltainen haittavaikutusprofiili Toimiva riskinhallintaohjelma 10.2.2017 Reumahoitajat 4
Biosimilaarien turvallisuus EU:ssa Biosimilaareilla kokemusta yli 200 miljoonasta hoitopäivästä (2013) Epoetiinit Filgrastiimit Somatropiini Infliksimabit Follitropiini Haittavaikutusten jäljitettävyys tuotteeseen hyvä (2016) Ei uusia haittavaikutuksia (2017) Ei tuotteiden poisvetoja turvallisuussyistä (2017) 10.2.2017 Reumahoitajat 5
Biosimilaari Infliksimabien turvallisuus 2013-2015 Arvioitu kumulatiivinen altistus 57000 potilasvuotta Ei poisvetoja markkinoilta tehon tai turvallisuuden takia Ei uusia haittoja Suuret ja rakenteeltaan monimutkaiset terapeuttiset proteiinit voidaan kopioida 10.2.2017 Reumahoitajat 6
Biosimilaarilääkkeiden teho Farmakokineettinen ekvivalenssi Biosimilaarin ja viitevalmisteen samanlainen teho osoitettu satunnaistetuissa kliinisissä kliinisissä tutkimuksissa Tutkimusasetelma: ekvivalenssi Biosimilaarit reumatologiassa Infliksimabi Etanersepti Adalimumabi 10.2.2017 Reumahoitajat 7
Remsima/Inflectra (biosimilaari infliksimabi) 10.2.2017 Reumahoitajat 8
Biosimilaari infliksimabi 1 Kliininen kehitysohjelma (871 potilasta) Bioekvivalenssitutkimus (N 250 potilasta) Satunnaistettu, sokkoutettu Rinnakkaiset ryhmät (biosimilaari vs Remicade) Selkärankareuma Kineettiset ja kliiniset muuttujat Varmistava teho- ja turvallisuustutkimus (N 606) Sokkoutettu, satunnaistettu, monikeskustutkimus nivelreumapotilailla Kesto 30+24 viikkoa Päämuuttujana ACR20 (käytetty Remicade-tutkimuksissa) 1 European Public Assessment Reports: www.ema.europa.eu 10.2.2017 Reumahoitajat 9
Mean (±SD) serum concentrations (μg/ml) of infliximab vs time (h) by treatment for dose 5; PK population 10.2.2017 Reumahoitajat 10
Biosimilaari infliksimabi Teho (ACR20 viikolla 30) 1 Treatment arm n/n (%) Estimate of Treatment Difference All-randomised Population 95% CI of Treatment Difference Biosimilar Remicade 184/302 (60.9) 178/304 (58.6) 0.02 (-0.06, 0.10) 1 European Public Assessment Reports: www.ema.europa.eu 10.2.2017 Reumahoitajat 11
Flixabi (biosimilaari infliksimabi) 10.2.2017 Reumahoitajat 12
Flixabi Pharmacokinetics EPAR Flixabi http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp& mid=wc0b01ac058001d124 10.2.2017 Reumahoitajat 13
Flixabi Phase III: ACR20 responses ad week 30 EPAR Flixabi http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid= WC0b01ac058001d124 10.2.2017 Reumahoitajat 14
Benepali (Biosimilaari etanersepti) Ensimmäinen apteekista toimitettava biosimilaari blockbuster valmisteelle reumatologien käyttöön http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _Public_assessment_report/human/004007/WC500200380.pdf 10.2.2017 Reumahoitajat 15
Benepali: Pharmacokinetic profile http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ medicines/landing/epar_search.jsp&mid=wc0b01ac05 8001d124 10.2.2017 Reumahoitajat 16
ACR20-vasteet viikoilla 4-24 10.2.2017 Reumahoitajat 17
GP2015 (biosimilaari etanersepti, Ei vielä myyntilupaa EU:ssa) 10.2.2017 Reumahoitajat 18
GP2015 Pharmacokinetics vs EU-Enbrel 10.2.2017 Reumahoitajat 19
GP2015 vs EU-Enbrel Efficacy The secondary endpoints were consistent with the primary. 10.2.2017 Reumahoitajat 20
ABP 501 (Biosimilaari adalimumabi, ei vielä myyntilupaa EU:ssa) 10.2.2017 Reumahoitajat 21
ABP 501 Bioequivalence Source: FDA Arthritis Advisory committee July 2016, Amgen slides 10.2.2017 Reumahoitajat 22
ABP 501: Efficacy in rheumatoid arthritis Primary efficacy endpoint ACR20 Source: FDA Arthritis Advisory committee July 2016, Amgen slides 10.2.2017 Reumahoitajat 23
Yhteenveto Biosimilaarit ovat kelpo lääkkeitä Käyttökokemusta sadoista miljoonista käyttökerroista Yhtään biosimilaaria ei ole vedetty markkinoilta turvallisuussyistä tai tehottomuuden takia. Biosimilaarien valmisteyhteenvetoon ei ole tarvinnut lisätä haittoja, joita ei esiinny alkuperäislääkkeellä Teho osoittautunut samanlaiseksi kuin alkuperäislääkkeellä Biologisten lääkkeiden kustannukset ovat laskeneet ja saatavuus parantunut 10.2.2017 Reumahoitajat 24
Biosimilaarit Eniten ristiriitoja herättäneet asiat Voiko biologisen lääkkeen kopioida? Process is the product Vertailtavuus on avainsana Riittääkö biosimilaarin samankaltaisuuden osoitus yhdessä käyttöaiheessa? Voiko tehoa ja turvallisuutta ekstrapoloida käyttöaiheesta toiseen? Ovatko biosimilaarit vaihtokelpoisia alkuperäislääkkeen kanssa? 10.2.2017 Reumahoitajat 25
Milloin ekstrapolaatiota voidaan harkita? Samankaltaiset fysiko-kemialliset ja rakenteelliset ominaisuudet Samankaltaiset in vitro toiminnalliset ominaisuudet Samankaltainen farmakokinetiikka (bioekvivalentti) Samankaltainen teho, turvallisuus ja immunogeenisyys vähintään yhdessä käyttöaiheessa Tieteelliset perustelut Kokemus viitevalmisteesta Valmisteen vaikutusmekanismi eri käyttöaiheissa Perustelut tutkittavan käyttöaiheen valinnalle. Edustaako tehon ja turvallisuuden puolesta muita käyttöaiheita 10.2.2017 Reumahoitajat 26
Tehon ja turvallisuuden ekstrapolaatio: Kokemukset vanhoista biosimilaareista Epoetiini alfat Huoli: Ekstrapolaatio munuaisen vajaatoimintapotilaista syöpäpotilaisiin kyseenalaistettiin Vastaus: Myyntiluvan jälkeiset turvallisuustutkimukset osoittivat, että teho ja turvallisuusprofiili oli samankaltainen syöpäpotilailla Filgrastiimi Huoli: Ekstrapolaatio kemoterapiapotilaista luuytimen kantasolujen luovuttajiin kyseenalaistettiin Vastaus: Uusia haittoja ei ole esiintynyt huolimatta laajasta käytöstä 10.2.2017 Reumahoitajat 27
Tilanteita, joissa teho ja/tai turvallisuus voi olla erilainen eri käyttöaiheissa Eri reseptorit välittävät lääkkeen vaikutukset eri käyttöaiheissa Lääkemolekyylissä enemmän kuin yksi vaikuttava kohta (esim. mabs) Samanaikainen muu hoito erilainen (esim. immunosuppressio) Hoidettavien potilasryhmien erot (esim. Immuunijärjestelmän toiminta) 10.2.2017 Reumahoitajat 28
TNFa-inhibiittoreiden mahdollisia vaikutusmekanismeja voidaan tutkia in vitro Neutralisation of soluble TNFa Modified from Thalayasingam N. et al., Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011 Aug;25(4):549-67 10.2.2017 Reumahoitajat 29
Biosimilaari infliksimabi Käyttöaiheet: Nivelreuma Crohnin tauti (aikuiset ja lapset) Ulseratiivinen koliitti Selkärankareuma Psoriaasi (iho ja nivelet) 10.2.2017 Reumahoitajat 30
Biosimilaari-infliksimabin ja referenssivalmisteen toiminnallinen vertailu neutralisation of TNF-a, TNF-β induction of apoptosis binding to Fc gamma receptors: FcyRI/CD64; FcyRII/CG32b/c; FcyRIIIA/CD16a and FcyRIIIB/CD16b binding to the neonatal Fc receptor binding to complement (C1q) CDC-activity ADCC Induction of regulatory macrophages inhibition of cell proliferation Inhibition of cytokine production induction of macrophage phagocytosis 10.2.2017 Reumahoitajat 31
Indikaatioiden ekstrapolaatio Johtopäätökset Tehon ja turvallisuuden ekstrapolaatio perustuu tieteellisiin kriteereihin Biosimilaarit ovat olleet EU-markkinoilla vuosia, eikä niiden käytössä ekstrapoloiduissa käyttöaiheissa ole raportoitu ongelmia Eräät ulkomaiset potilas- ja lääkärijärjestöt ovat vastustaneet tehon ja turvallisuuden ekstrapolointia. Turhien lohtututkimusten tekeminen ei ole eettisesti oikein Vaatimus kliinisten tutkimusten suorittamisesta kaikissa käyttöaiheissa tekee biosimilaarien kehittämisen kannattomattomaksi 10.2.2017 Reumahoitajat 32
Biosimilaarit Eniten ristiriitoja herättäneet asiat Voiko biologisen lääkkeen kopioida? Process is the product Vertailtavuus on avainsana Riittääkö biosimilaarin samankaltaisuuden osoitus yhdessä käyttöaiheessa? Voiko tehoa ja turvallisuutta ekstrapoloida käyttöaiheesta toiseen? Ovatko biosimilaarit vaihtokelpoisia alkuperäislääkkeen kanssa? 10.2.2017 Reumahoitajat 33
Vaihto biosimilaariin on yleistä terveydenhuollossa Huomattavalle osalle bioteknologisia lääkkeitä saavista potilaista (10-90%) vaihdetaan toinen valmiste, joko alkuperäislääke tai biosimilaari Vaihdot liittyvät usein sairaaloiden lääkevalikoiman kilpailutuksiin Vaihtoja dokumentoidaan harvoin Joitakin raportteja yksittäisistä keskuksista tai sairausvakuutusyhtiöistä Somatropins, Epoetins, Filgrastims Vakavien haittojen EudraVigilanssi tietokanta Ei turvallisuussignaaleja 10.2.2017 Reumahoitajat 34
DANBIO AB EULAR16, AB ACR16 3 mo pre- Switch 3 mo post- p DAS28 HAQ 2.3 (1.8 3.0) 0.6 (0.1 1.1) 2.3 (1.8 3.2) 0.6 (0.1 1.1) 2.3 (1.9 3.2) 0.5 (0.3 1.1) 0.07 0.5 CRP, mg/l 4 (2 7) 4 (2 8) 6 (3 9) 0.03 Taudin aktivaatio +/- 3kk (RA, PSA) Pre: 10% Post: 10% PGA, VASmm 26 (11 52) 27 (11 56) 26 (11 55) 0.04 10.2.2017 Reumahoitajat 35
Lääkkeen vaihto biosimilaariin tai muuhun samankaltaiseen lääkkeeseen Somatropiini 1 13 studies, 415 subjects (children and adults) Epoetiini 1 35 studies, 11249 patients Filgrastiimi 1 10 studies, 374 subjects Infliksiksimabi 7+ tutkimusta Glargininsuliini 1 tutkimus Ei turvallisuussignaaleja 1 Ebbers HC, Münzenberg M, Schellekens H. The safety of switching between therapeutic proteins. Expert Opin. Biol. Ther. 2012;12:1473-85 10.2.2017 Reumahoitajat 36
Remsima/Inflectra Vaihtokelpoisuus (RA, AS, PS, IBD) Pääasiassa pienehköjä tutkimuksia Ei vaikutusta tehoon Ei vaikutusta immunogeenisyyteen Ei vaikutusta haittavaikutusprofiiliin Ei vaihtoon liittyviä varoituksia tai kieltoja Yoo et al. Ann Rheum Dis. 2016 Apr 29. pii: annrheumdis-2015-208786. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208786. Nikiphorou et al. Expert Opin. Biol. Ther. 2015; 15(12):1677-1683. Dapavo et al. http://dx.doi.org/10.1016/j.jaad.2016.04.068. Sieczkowska et al. J Crohns Colitis. 2016; 10(2):127-32. Park et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9 Suppl 1:35-44. Kolar et al. (2016) Abstract presented at the United European Gastroenterology (UEG) Week meeting 2016, 15-19 October, Vienna, Austria Jørgensen et al. (2016) Abstract presented at the United European Gastroenterology (UEG) Week meeting 2016, 15-19 October, Vienna, Austria https://cslide.ctimeetingtech.com/ueg2016/confcal/switch 10.2.2017 Reumahoitajat 37
EudraVigilance haittavaikutustietokanta 1 Biosimilaarien haittavaikutusten kartoitus Lääkevaihtoon liittyvien haittojen kartoitus MedDRA termeillä Epäillyt vaihtoon liittyvät haitat EPO: PCRA-epäily (ohimenevä, epätodennäköinen) Filgrastiimi Anafylaksia (ohimenevä, samanaikainen muu lääkitys?) Neutropenia (ohimenevä, samanaikainen sytotoksinen lääkitys) Ei turvallisuussignaalia 1 Ebbers HC, Münzenberg M, Schellekens H. The safety of switching between therapeutic proteins. Expert Opin. Biol. Ther. 2012;12:1473-85 10.2.2017 Reumahoitajat 38
Biosimilaarien vaihtokelpoisuus (SRY:n ja Fimean kannat) SRY Alkuperäisvalmisteen vaihtaminen biosimilaariin tulee perustua hoitavan erikoislääkärin päätökseen ja potilaan tarkkaan informointiin. Fimea Fimean tämänhetkinen kanta on, että biosimilaarit ovat vaihtokelpoisia terveydenhuollon ammattilaisen avulla ja valvonnassa. SRY: http://www.reumatologinenyhdistys.fi/files/sry-kannanottobiosimilaarilaakkeisiin-050615.pdf Fimea: http://www.fimea.fi/instancedata/prime_product_julkaisu/fimea/embeds/fimeaw wwstructure/29166_biosimilaarien_vaihtokelpoisuus_fimean_kanta.pdf 10.2.2017 Reumahoitajat 39
Biosimilaarien tulevaisuus? 10.2.2017 Reumahoitajat 40
Millä aloilla vaihtokelpoisuus tulee tärkeäksi 2015-2017? Diabetes (glargininsuliini, perusinsuliini) Reumasairaudet (infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, rituksimabi) Psoriaasi (infliksimabi, etanersepti, adalimumabi) Tulehdukselliset suolistosairaudet (infliksimabi, adalimumabi) Eräät syöpäsairaudet (bevasitsumabi, trastutsumabi, rituksimabi) 10.2.2017 Reumahoitajat 41
FirstWorld Pharma 7.2.2017 One of every five dollars spent on prescription drugs was for medication to treat an inflammatory condition or diabetes. Humira (adalimumab) and Amgen's Enbrel (etanercept) were major trend drivers for the class, with unit cost increases between 10 percent and 18 percent in 2016 10.2.2017 Reumahoitajat 42
Biosimilaarit sairaalassa ja avohoidossa 2015-2018? Sairaalat infliksimabit rituksimabi bevasitsumabi, trastutsumabi Avohoito glargininsuliinit, perusinsuliini etanerseptit adalimumabit teriparatidi Miten lääkkeen määrääjät toimivat ja kuinka maksajat siihen reagoivat? 10.2.2017 Reumahoitajat 43
Miksi vaihtokelpoisuus on tärkeä asia? Esimerkkinä nivelreuma ja diabetes Nivelreuma Nivelreumaa sairastaa lähes yksi sadasta yli 16-vuotiaasta suomalaisesta. n. 40000 suomalaista saa reumalääkkeitä, joista alle 10% saa biologisia lääkkeitä Vuodessa nivelreumaan sairastuu Suomessa noin 2000 henkilöä. Diabetes Biosimilaari-insuliinin käyttöön otto kaikilla alkuperäislääkettä saavilla diabetespotilailla tuottaa yli 20-kertaisen säästön lääkekorvauksissa verrattuna niiden käyttöön vain uusilla potilailla. 10.2.2017 Reumahoitajat 44
Biosimilaarilla on lyhyt elinkaari Uusi innovatiivinen lääke parannettu tuote 8 2 1 Dokumentaatiosuoja Markkinointisuoja Lisäsuoja + patenttisuoja Biosimilaarit 10.2.2017 Reumahoitajat 45
Biosimilaarit ja lääkesäästöt Hallitusohjelman liitteessä todetaan, että lääkekorvauksiin kohdistetaan 150 miljoonan euron säästö 2016-2017. Hallitus on päättänyt toteuttaa 25 miljoonan säästön vuonna 2016. Kymmenen myydyimmän lääkevalmisteen joukossa olleiden biologisten lääkkeiden osuus lääkkeiden tukkumyynnistä oli 11 %. Eniten lääkekorvausmenoja aiheuttaneiden 10 lääkeaineen joukossa on seitsemän biologista lääkeainetta ja niiden osuus oli 19 % kaikista lääkekorvausmenoista. Niiden lääkkeiden myynti, joille tällä hetkellä kehitetään biosimilaareja, on avohoidossa noin 240 milj. euroa ja sairaaloissa noin 140 milj. euroa. Biosimilaarit ovat hallituksen keinovalikoimassa 10.2.2017 Reumahoitajat 46
Lääkekorvauksien leikkaus Biosimilaarien rooli Myyntiluvalliset biosimilaarit 5/2016 Vuotuinen säästöpotentiaali 2017 2018 (M ) Infliksimabi* 8,5 17 1 6 12 Etanersepti 10,8 1,1 2,2 5 Vuotuinen realisoituva säästö ilman lääkevaihtoa 2017 2018 (M ) Glargininsuliini 8,1 2 0,8 1,6 3 1 Tuomas Oravilahti ja Vesa Kiviniemi, Fimea 10.2.2017 Reumahoitajat 47
Kiitos tarkkaavaisuudesta! 10.2.2017 Reumahoitajat 48