Farmakogenetiikka Olavi Pelkonen ja Miia Turpeinen Lääkeaineenvaihdunnan perinnölliset erot Suurin osa lääkeaineista poistuu elimistöstä muuttuneessa muodossa, metaboliitteina, jotka useimmiten ovat epäaktiivisia. Lääkemetaboliaa välittää suuri joukko entsyymejä, joiden toimintaa säätelevät monet ympäristöön, yksilön fysiologiseen ja patologiseen tilanteeseen (ns. isäntätekijät) ja perimään liittyvät tekijät. Näiden tekijöiden vaikutuksesta yksilöiden väliset erot lääkeaineiden aineenvaihdunnassa ovat hyvin suuria, jopa monikymmen- tai satakertaisia. Käytännön lääkehoidon kannalta merkittävimpiä ovat sellaiset geenien rakenteen tai säätelyn muutokset, joiden takia osa yksilöistä on selvästi normaalin vaihtelun ulkopuolella. U seimmat lääkeaineet muuttuvat elimistössä vierasainemetabolian kautta vesiliukoiseen muotoon, jolloin ne voivat erittyä elimistöstä. Nämä pääasiassa maksassa tapahtuvat metaboliareaktiot luokitellaan vaiheiden I ja II reaktioihin. Ensimmäisessä vaiheessa lääkemolekyyliin liittyy tai siitä paljastuu biokemiallisesti funktionaalisia ryhmiä, joihin liittyy metabolian toisessa vaiheessa jokin elimistön oma molekyyli, esimerkiksi glukuronihappo (Pelkonen ja Raunio 1998). Koska metabolia määrää suurelta osalta lääkeaineen vaikutuksen keston ja vahvuuden, ovat lääkeaineenvaihduntaan osallistuvat entsyymit ja niissä esiintyvä yksilöiden välinen vaihtelu keskeisiä käytännön lääkehoidossa. Lääkeainemetabolian entsyymien geneettiset poikkeavuudet Duodecim 2008;124:1275 82 Vaihe I. Useimmat markkinoilla olevat lääkkeet eliminoituvat sytokromi P450 (CYP) -entsyymin välityksellä. Kaikissa tärkeimmissä lääkeainemetaboliaan osallistuvissa CYP-entsyymeissä esiintyy geneettistä vaihtelua. Edustavimpia esimerkkejä vaiheiden I ja II entsyymeistä on koottu taulukkoon 1. Suomalaisessa väestössä etenkin - ja CYP2C9-entsyymien polymorfismit ovat merkittävimpiä käytännön lääkehoidon kannalta (Pelkonen ja Raunio 2006). Sparteiinin ja debrisokiinin metabolian 1970-luvulla kuvatut poikkeavuudet, jotka myöhemmin tunnistettiin -geeniin liittyviksi, ovat parhaiten luonnehdittuja farmakogeneettisiä polymorfismeja. -geenin monimuotoisuus aiheuttaa jopa tuhatkertaisen metaboliakapasiteetin vaihtelun väestössä. Kyseisen entsyymin välityksellä metaboloituvan lääkeaineen annos, joka johtaa samaan plasman lääkepitoisuuteen, voi vaihdella yksilöittäin 10 20-kertaisesti. -fenotyypit voidaan jakaa karkeasti neljään luokkaan, joiden ääripäitä edustavat nk. hitaat metaboloijat (PM) ja ultranopeat metaboloijat (UM) (kuva 1). PM-genotyypissä on joko kaksi epäaktiivista PM-alleelia (*3, *4, *5 ja *6) tai toisen alleelin deleetio yhdistyneenä PM-alleeliin. Tällöin entsyymiaktiivisuus puuttuu, mikä johtaa useimmiten korostuneeseen lää- 1275
Taulukko 1. Esimerkkejä tärkeimpien lääkeaineita metaboloivien entsyymien varianttialleeleista ja polymorfismeista eurooppalaisilla sekä niiden esiintyvyydestä, toiminnallisista vaikutuksista ja merkityksestä lääkeaineen käyttäytymisessä in vivo (Evans ja Relling 1999, Pacifici ja Pelkonen 2001, Goldstein ym. 2003, Ingelman-Sundberg 2004). Entsyymi Substraatteja Tärkeimmät varianttialleelit Alleelitaajuus (%) Vaikutus entsyymiaktiivisuuteen ja fenotyyppi Polymorfian kliininen merkitys Vaihe I CYP2A6 Nikotiini CYP2A6*4 1 3 Ei entsyymiä, PM + CYP2A6*9 5 Entsyymin määrä vähentynyt CYP2B6 Efavirentsi, bupropioni CYP2B6*6 16 Aktiivisuus vähentynyt + CYP2C8 Taksaanit, glinidit, glitatsonit CYP2C8*3 13 Aktiivisuus lisääntynyt + CYP2C9 Varfariini, losartaani, tulehduskipulääkkeet, fenytoiini CYP2C9*2 CYP2C9*3 8 13 6 9 Aktiivisuus vähentynyt Aktiivisuus vähentynyt +++ +++ CYP2C19 Useimmat protonipumpun estäjät, diatsepaami, sitalopraami CYP2C19*2 13 Ei aktiivisuutta +++ Useat beetasalpaajat, trisykliset depressiolääkkeet, risperidoni, kodeiini, tramadoli, venlafaksiini *2xn *4 *5 *10 1 5 12 21 2 7 1 2 Aktiivisuus lisääntynyt, UM Aktiivisuus vähentynyt, PM Ei entsyymiä, PM Aktiivisuus vähentynyt, PM DPD 5-fluorourasiili DPYD*2A 1 Aktiivisuus vähentynyt + BChE Suksametoni, mivakuuri Asp70Gly? Aktiivisuus vähentynyt ++ ALDH2 etanoli ALDH2*2? Ei aktiivisuutta ++ Vaihe II UGT1A1 Irinotekaani, bilirubiini UGT1A1*28 10 15 Aktiivisuus vähentynyt, PM +++ TPMT Atsatiopriini, 6-merkaptopuriini TPMT*2 0 1 Aktiivisuus vähentynyt, PM +++ TPMT*3A 3 6 Aktiivisuus vähentynyt, PM GSTM1 useita karsinogeeneja Geenin deleetio 35 60 Ei aktiivisuutta + NAT2 Isoniatsidi, sulfonamidit, sulfasalatsiini Useita 40 70 1 Aktiivisuus vähentynyt, PM ++ COMT Levodopa, katekoliamiinit Val108/158Met 25 Aktiivisuus vähentynyt, PM + SULT1 Estrogeeni, katekoliamiinit SULT1A1*2 31 37 Aktiivisuus vähentynyt, PM + Vaiheessa I lääkemolekyyliin liittyy tai siitä paljastuu funktionaalisia ryhmiä. Vaiheessa II näihin funktionaalisiin ryhmiin liittyy jokin elimistön oma molekyyli. CYP = sytokromi P450, DPD = dihydropyrimidiinidehydrogenaasi, BchE = pseudokoliiniesteraasi, ALDH = aldehydidehydrogenaasi, UGT = uridiinidifosfaattiglukuglukuronyylitransferaasi, TPMT = tiopuriini-s-metyylitransferaasi, GSTM = glutationi S-transferaasi, NAT = N-asetyylitransferaasi, COMT = katekoli O-metyylitransferaasi, SULT = sulfotransferaasi, PM = hidas metaboloija, UM = ultranopea metaboloija +++ = genotyypin ja fenotyypin välillä on havaittu selkeä korrelaatio luotettavasti tehdyissä tutkimuksissa 1 PM-fenotyypin esiintyvyys eurooppalaisessa väestössä +++ +++ + + kevasteeseen ja lääkehaittoihin. Keskinopeiden metaboloijien IM-genotyypissä on joko kaksi IM-alleelia (*9, *10 ja *41) tai IM-alleeli yhdessä epäaktiivisen alleelin (PM-alleelin) kanssa. Nopeilla metaboloijilla (EM) molemmat -alleelit ovat toiminnallisia. UM-genotyypissä toiminnallisia alleeleja on geenin monistumisen johdosta vähintään kolme. Tämä saa aikaan huomattavan suuren metaboliakapasiteetin, joka muistuttaa kliinisesti lääkemetabolian induktiota ja ilmenee usein riittämättömänä lääkevasteena (Ingelman-Sundberg 2004, Kirchheiner ym. 2004, Zanger ym. 2004). osallistuu etenkin trisyklisten masennuslääkkeiden mutta myös lukuisten psykoosilääkkeiden, opioidien ja rytmihäiriölääkkeiden metaboliaan. Koska eurooppalaisessa väestössä lähes joka kymmenennen henkilön on arvioitu olevan -fenotyypiltään hidas metaboloija, kyseinen polymorfismi on muistettava pohdittaessa syytä lääkehaittoihin tai heikkoon vasteeseen etenkin näitä lääkeaineita käytettäessä. UM-fenotyyppi puolestaan on varsin yleinen pohjois- ja koillisafrikkalaisessa väestössä, jossa -geenin (*1 ja *2) monistumisen esiintyvyydeksi on arvioitu yli 1276 O. Pelkonen ja M. Turpeinen
Genotyyppi tai tai tai tai Fenotyyppi Ultranopeat metaboloijat (UM) Esiintyvyys (länsimaalaiset) Potilaita 90 80 70 60 50 40 Nopeat metaboloijat (EM) Keskinopeat metaboloijat (IM) Hitaat metaboloijat (PM) 5 10 % 80 85 % 10 15 % 5 10 % 30 20 MR = 12,6 10 0 0,01 0,1 1 10 100 Metaboliasuhde Nortriptyliinin annos (mg/vrk) >250 500 150 100 20 50 villi alleeli muuntunut alleeli epäaktiivi alleeli puuttuva alleeli (deleetio) Kuva 1. Genotyypin ja fenotyypin vastaavuus esimerkkinä -entsyymin kautta metaboloituva verenpainelääke debrisokiini (Bertilsson ym. 2002, Meyer 2004). Metaboliasuhde tarkoittaa debrisokiinin ja sen päämetaboliitin 4-hydroksidebrisokiinin suhdetta virtsassa. Tämä suhde kuvaa -entsyymin aktiivisuutta. UM-genotyypissä ultranopea metaboloija toimivia -alleeleja on geenin monistuman vuoksi vähintään kolme. EM-genotyypissä (nopea metaboloija) molemmat alleelit koodaavat toiminnallista entsyymiä, joskin toisen alleelin tuottaman entsyymin aktiivisuus voi olla vähentynyt (huomaa suuri vaihtelu EM-genotyypin sisällä). IM-genotyypissä (keskinopea metaboloija) on joko kaksi muuntunutta IM-alleelia (*9, *10 ja *41), jotka koodaavat aktiivisuudeltaan vähentynyttä entsyymiä tai IM-alleeli yhdessä toimimattoman PM-alleelin kanssa. PMgenotyypissä (hidas metaboloija) ovat toimimattomia (*3, *4, *5 ja *6) tai puuttuvat kokonaan. Metaboliasuhdetta (MR) 12,6 pidetään IM-fenotyypin rajana. Fenotyypin mukainen nortriptyliiniannos, joka johtaa samaan pitoisuuteen plasmassa, vaihtelee UM- ja PM-fenotyypeissä jopa kymmenkertaisesti (Kirchheiner ym 2004). Lääkeaineenvaihdunnan perinnölliset erot 50 %. Pohjoismaisessa väestössä UM-fenotyyppin esiintyvyys on arviolta 1 % (Ingelman-Sundberg ym. 2007) (kuva 2). CYP2C9 on keskeinen entsyymi lähes kaikkien NSAID-ryhmän lääkeaineiden ja varfariinin metaboliassa. Antikoagulanttivaikutukseltaan aktiivisempi varfariinin isomeeri S-varfariini metaboloituu lähes täydellisesti CYP2C9-entsyymin välityksellä. CYP2C9-genotyypin vaikutus varfariinin poistumiseen elimistöstä ja vakaviin haittavaikutuksiin hoidon alussa liittyy selvästi PM-fenotyypin alleeleihin (Wadelius ja Pirmohamed 2007). Muita tärkeitä vaiheen I entsyymien polymorfismeja ovat aasialaisessa väestössä yleinen CYP2C19-polymorfia (kuva 2), jonka (taloudel- 1277
Kuva 2. Esimerkkejä CYPpolymorfioiden esiintyvyydestä eri etnisissä ryhmissä (Solus ym. 2004, Ingelman-Sundberg ym. 2007). CYP2A6*4 Valkoihoiset Aasialaiset Mustat Etiopialaiset ja saudit? CYP2C9*2 CYP2C19*2 CYP2C19*3 1 *2xn *4 *5 *10 *17 1 1 Entsyymin aktiivisuus vähentynyt linen) merkitys korostuu protonipumpun estäjien käytössä. Etenkin omepratsoli- ja lansopratsolihoidossa PM-genotyypin potilailla on osoitettu useissa tutkimuksissa EM-genotyyppiin verrattuna parempi vaste helikobakteeripositiivisten ulseraatioiden ja refluksitaudin hoidossa (Furuta ym. 2005, Klotz 2006). Nikotiinin metaboliassa keskeisen CYP2A6-entsyymin PM-genotyypin omaavien henkilöiden on puolestaan osoitettu olevan harvoin tupakoitsijoita tai polttavan vähemmän ja harvemmin ja onnistuvan tupakoinnin lopettamisessa selvästi useammin kuin muu väestö (Malaiyndi ym 2005). Osittain tämän tiedon perusteella yritetään kehittää tupakoinnin lopettamiseen tarkoitettuja CYP2A6-entsyymin estäjiä, joiden avulla fenotyyppi saadaan muistuttamaan PM-alleelin kantajia (Sellers ja Tyndale 2000). 1278 O. Pelkonen ja M. Turpeinen
CYP-entsyymien polymorfioiden lisäksi ainakin anestesiologien on syytä tuntea atyyppinen pseudokoliiniesteraasi, jonka kantajalla normaalisti lyhytvaikutteisten lihasrelaksanttien suksametonin ja mivakuurin vaikutusaika voi olla huomattavasti pidentynyt ja herkkyys useiden ympäristökemikaalien, kokaiinin ja esterityyppisten paikallisanesteettien toksisille vaikutuksille on usein korostunut (Pacifici ja Pelkonen 2001). Vaihe II. Elimistössä on lukuisia konjugaatioentsyymejä, jotka osallistuvat lääkeaineiden aineenvaihduntaan (Pelkonen ja Raunio 2006). Vaikka nämä lääkeainemetabolian vaiheen II entsyymit ovat jääneet tutkimuksessa vähäisemmälle huomiolle kuin CYP-entsyymit, kliinikon kannalta prospektiivisen farmakogeneettisen testauksen hyödyllisimmät esimerkit ovat juuri konjugaatioentsyymeitä. Useisiin tarkoituksiin käytettävän atsatiopriinin ja lasten akuutin lymfoblastileukemian hoidossa käytettävän 6-merkaptopuriinin metaboliassa keskeisen entsyymin tiopuriini-s-metyylitransferaasin (TPMT) genotyypin on osoitettu olevan merkittävä hematologisten haittojen ennustetekijä ja korreloivan erinomaisesti atsatiopriinin ja 6-merkaptopuriinin aktiivisten metaboliittien pitoisuuksiin plasmassa. Aloitusannos voidaankin suunnitella rationaalisesti TPMT-genotyypin mukaisesti (Evans 2006, Maitland ym. 2006, Backman ym. tässä numerossa). Suomessa ainakin jo HUSLAB tarjoaa kyseisen geenin keskeisimpien alleelien määritystä. Levinneen kolorektaalisyövän hoidossa käytettävän irinotekaanin aktiivinen metaboliitti poistuu elimistöstä UGT1A1-entsyymin välityksellä. UGT1A1*28-genotyypin vaikutus irinotekaanin vakavimpiin haittavaikutuksiin nk. viivästyneeseen ripuliin ja neutropeniaan on osoitettu selvästi useissa tutkimuksissa, ja pienempiä irinotekaaniannoksia etenkin kyseisen alleelin suhteen homotsygoottisille potilaille on suositeltu (Andersson ym. 2005). Farmakogeneettiset testit genotyyppi vai fenotyyppi? Genotyyppi on mahdollisuus ja fenotyyppi ilmiasu: geenin säätelemä molekyyli tai toiminto, johon kohdistuu monia muitakin geneettisiä ja ympäristövaikutuksia. Jos genotyyppi on entsyymin tai reseptorin täydellinen puutos, myös fenotyyppi on tältä osin itsestään selvä. Jos taas genotyyppi aiheuttaa määrällisen muutoksen geenin säätelemän kohdemolekyylin toiminnassa, fenotyyppiä voi olla vaikea erottaa muiden säätelytekijöiden aiheuttaman»hälyn» joukosta. Kaiken lisäksi mitä kauemmaksi mennään genotyypistä geenituotteen eli proteiinin, solun, kudoksen ja kokonaisen organismin suuntaan, sitä todennäköisemmin monet muut tekijät vaikuttavat hoidon kannalta merkitykselliseen ilmiasuun. Genotyypin testaaminen on nykyisin tekniikoin helppoa (ainakin suhteellisesti), kun taas fenotyypin testaaminen edellyttää melkein aina suurempaa interventiota. Hyvä esimerkki on -geenin polymorfismien testaaminen. Nykyään käytössä olevien genotyypitysmenetelmien avulla voidaan nopeasti ja helposti saada tieto yksilön genotyypistä ja sen avulla voidaan ennustaa ainakin tiettyyn rajaan asti, mitä lääkehoidossa loppujen lopuksi tapahtuu. Edel- y d i n a s i a t Käytännöllisesti katsoen kaikissa lääkeainemetabolian entsyymeissä esiintyy perinnöllistä vaihtelua. Perinnöllisen taustan määrittäminen auttaa annosten määrityksessä ja haittojen välttämisessä. Nopeasti kehittyvät genotyypitystekniikat tuovat lääkkeitä koskevan geenitietouden hoitoon. Farmakogeneettisen ja genomitiedon hyväksikäyttö hoidossa edellyttää eteneviä kliinisiä tutkimuksia ja kaikkien lääkehoidon kannalta merkittävien tekijöiden ei vain perinnöllisten huomioon ottamista. Lääkeaineenvaihdunnan perinnölliset erot 1279
lytyksenä on tietenkin, että tiedetään tarkasti genotyypin ja fenotyypin välinen korrelaatio. Tällaisia geenisiruja on jo kaupallisesti saatavissa. Fenotyypin mittaaminen jollakin mallilääkeaineella, esimerkiksi debrisokiinilla, dekstrometorfaanilla tai metoprolilla, on taas lääkkeellinen interventio, johon sisältyy omat hankaluutensa, mahdolliset haittansa ja virhelähteensä. Esimerkiksi koehenkilöllä voi olla voimakas - entsyymiä estävä lääkitys tai muu aine, jolloin koehenkilö on fenotyypiltään poikkeava, vaikka geeni onkin»villi» (ns. fenokopio-ilmiö). Farmakogeneettisten testien kliiniset sovellukset Farmakogeneettisen tutkimuksen alkuvaiheista lähtien tutkijoitten tavoitteena on ollut kehittää lääkehoidon avuksi testejä, joilla voitaisiin määrittää annos niin, että hoito olisi alusta lähtien osuvampaa ja tehokkaampaa ja haittavaikutuksia voitaisiin vähentää. Kuitenkaan käytännön lääkärit eivät ole tällaisia testejä vaatineet ja saatavissa olevia testejä on käytetty hyväksi vain harvoissa tapauksissa. Tärkein syy lienee se, että lääkehoidon ohjaaminen vasteen perusteella on kuitenkin useimmissa tapauksissa selkein ja nopein käytännön lääkärin keino lääkehoidossa. Taulukossa 2 on lueteltu edellytyksiä, jot- ka kliinisesti käyttökelpoisen geneettisen testin tulisi täyttää. Tiopuriini-S-metyylitransferaasin (TPMT) geenitestin (ks. Backman ym. tässä numerossa) lisäksi laajemmassa kliinisessä käytössä ovat testit, joilla ennustetaan trastutsumabin vaikutusta rintasyöpään (syöpäsolun HER2-geenin monistuma) ja abakaviirin vakavia, erityisten HLA-B-geenin variaatioihin liittyviä haittavaikutuksia valkoihoisissa HIV-potilaissa. Vaikka annossuosituksia on julkaistu mm. sellaisista masennus- ja psykoosilääkkeistä, jotka metaboloituvat pääasiassa -entsyymin välityksellä (Kirchheiner ym. 2004), genotyypin määritystä ei käytetä kliinisissä yhteyksissä (Perlis 2007). Pisimmällä ollaan kliinisen annosalgoritmin kehittämisessä varfariinihoitoon. Varfariinin terapeuttinen leveys on tunnetusti pieni, ja koska sekä yli- että alihoito voivat johtaa jopa kuolemaan, annoksen määrittämiseen ja ohjailuun tarvittaisiin mahdollisimman luotettavia työkaluja (ks. Backman ym. tässä numerossa). Kotimaisissa valmisteyhteenvedoissa ei ole vielä näkynyt ohjeita mm. TPMT- tai UGT1A1- genotyypin vaikutuksesta lääkkeen annokseen tai muihin lääkehoidossa huomioitaviin näkökohtiin, mutta Yhdysvalloissa ainakin 6-merkaptopuriinin, irinotekaanin, vorikonatsolin, atomoksetiinin ja tioridatsiinin tuoteselosteissa on mainittu farmakogeneettinen tieto ja mahdolliset annossuositukset kyseisille potilasryhmille. Taulukko 2. Kliinisesti käyttökelpoisen ja tehokkaan farmakogeneettisen testin edellytykset. Mukailtu Veenstran ym. (2000) artikkelista. Edellytys Vakavan kliinisen tai taloudellisen haitan estäminen Lääkeaineen vasteen seuranta nykyisillä keinoilla vaikeaa Vaihtoehtoisen vastaavantasoisen (terapeuttinen vaste, haittavaikutukset, hinta jne) lääkkeen puuttuminen Selvä yhteys geneettisen muutoksen ja kliinisen fenotyypin välillä Nopea ja halpa geneettinen testi käytettävissä Geenivariantin esiintyvyys tarpeeksi suuri Huomattavaa Haitan vakavuusaste (lievä haitta vs kuolemanvaara), esiintyvyys jne. Verenpaineen mittaaminen vs vasteen hidas kehittyminen masennuslääkityksessä Esimerkiksi masennuslääke- ja psykoosilääkeryhmissä on metabolisesti erilaisia aineita, joten CYP-polymorfismien suhteen löytyy vaihtoehtoja Tarpeeksi suuri, mieluiten prospektiivinen tutkimus Teknologian mahdollisuudet eivät ole enää rajoittavana tekijänä; sen sijaan pari»lääke-geenikitti» lisää lääkehoidon kustannuksia Geenivariantin esiintyvyyden merkitys riippuu myös potentiaalisen haitan vakavuudesta 1280 O. Pelkonen ja M. Turpeinen
Taulukko 3. Esimerkkejä lääkemetaboliaentsyymien PM-fenotyypin (hidas metaboloija) kliinisistä seurauksista, erityisesti haittavaikutuksista ja toksisuudesta. Terapiaryhmä Lääke Entsyymi Kliininen seuraus Mikrobilääkkeet Sydän- ja verisuonisairaudet Psyykenlääkkeet Kipulääkkeet Isoniatsidi Efavirentsi Vorikonatsoli Indinaviiri, atatsanaviiri Losartaani Varfariini Useat beetasalpaajat Haloperidoli Perfenatsiini, tioridatsiini Trisykliset depressiolääkkeet Sertraliini, sitalopraami Atomoksetiini Tulehduskipulääkkeet Tramadoli, kodeiini, oksikodoni, etyylimorfiini NAT2 CYP2B6 CYP2C19 UGT1A1 CYP2C9 CYP2C19 CYP2C9 Maksatoksisuus Keskushermostotoksisuus Maksatoksisuus Hyperbilirubinemia Huono lääkevaste Vuotokomplikaatiot Bradykardia, hypotensio Lääkeparkinsonismi Sedaatio Kardiotoksisuus Pahoinvointi, huimaus Unettomuus, ruokahaluttomuus Maha-suolikanavan vuodot Huono lääkevaste Epilepsia Fenytoiini CYP2C9 Ataksia, diplopia, nystagmus Syöpätaudit Irinotekaani 6-merkaptopuriini, atsatiopriini Tamoksifeeni 5-fluorourasiili UGT1A1 TPMT DPYD Leukopenia, ripuli Myelotoksisuus Huono lääkevaste Neuro- ja myelotoksisuus Anestesia-aineet Suksametoni, mivakuuri BChE Korostunut ja pitkittynyt lääkevaste Miksi farmakogeneettinen tieto ja testit ovat alikäytettyjä Farmakogeneettiset poikkeavuudet ja polymorfismit vaikuttavat hyvin monen lääkeaineen aineenvaihduntaan ja vaikutuksiin, ja ainakin farmakogeneetikon mielestä farmakogeneettisten tekijöiden huomioon ottaminen parantaisi lääkehoidon osuvuutta ja turvallisuutta (Ingelman- Sundberg ym. 2007). Taulukossa 3 esitetään lukuisia esimerkkejä lääkeaineiden haitoista, jotka liittyvät lääkeainemetaboliaentsyymien poikkeaviin alleeleihin. Miksi farmakogenetiikka ei sitten ole kovinkaan merkittävä tekijä kliinisessä lääkehoidossa eikä tarjolla oleviakaan testejä käytetä laajasti? Eräs syy on varmastikin käytännön lääkärin luonnollinen tukeutuminen vanhoihin ja koeteltuihin keinoihin annosten ohjaamisessa. Sellaisia prospektiivisia hoitotutkimuksia, joissa on arvioitu farmakogeneettisen tiedon hyötyjä hoidossa, on tehty aika vähän varfariini luultavasti tärkeimpänä esimerkkinä (Backman ym. tässä numerossa). Ennustavan farmakogeneettisen testin kehittäminen ei myöskään ole helppo ja lyhyt hanke (taulukko 4). Pitkä kokemus kliinisten testien kehityksestä osoittaa, että testin teknisen luotettavuuden osoittamisen lisäksi testin kliininen validointi voi viedä 3 4 vuotta puhumattakaan tutkimustaustan luomisesta testille, joka vaatii usein vuosia kestävää perus- ja soveltavaa tutkimusta. Farmakogeneettisillä testeillä on tärkeä sijansa erityisesti jo lääkekehittelyn aikana (Ranki- Taulukko 4. Ennustavan, lääkeainevastetta mittaavan geneettisen testin kehittäminen, kriteerit ja huomioon otettavat tekijät. Tärkeimpien ehdokasgeenien toiminnallinen luonnehtiminen; kaikkien lääkeainevasteeseen vaikuttavien geenien ja geenivarianttien kartoittaminen (reseptorit, entsyymit, transportterit, immunomodulaattorit jne.) Lääkevasteen kannalta merkittävien geenien maailmanlaajuinen ja paikallinen vaihtelevuus Kovarianttien tunnistaminen ja huomioon ottaminen (demografiset tekijät, ympäristötekijät, esim. lääkeaineiden yhteisvaikutukset) Hoitoon sitoutumisen kontrollointi riittävän»sisäisen altistumisen» varmistamiseksi Riittävä tilastollinen voima Validointi: harjoitus- ja testaustutkimukset Ammattimainen kustannus-hyötyanalyysi Lääkeaineenvaihdunnan perinnölliset erot 1281
Pesonen ja Mustonen 2006). Jos kliinisissä lääketutkimuksissa olevan lääkeaineen on prekliinisen kehityksen aikana havaittu olevan esimerkiksi -entsyymin substraatti, on tietysti luonnollista, että kliinisen vaiheen tutkimuksissa mukana olevat koehenkilöt ja potilaat testataan kyseisen geenin polymorfismien suhteen. Lopuksi havainnot näistä kliinisistä tutkimuksista siirtyvät Pharmaca Fennican tuoteselosteeseen, jos farmakogeneettinen poikkeavuus aiheuttaa kliinisesti merkittävän seuraamuksen. Lopuksi Perinnöllisen taustan huomioon ottavan yksilöllisen lääkehoidon tulemista on toistuvasti ennustettu 1990-luvulta lähtien (Roses 2000, Court 2007). Ainakaan toistaiseksi läpimurtoa ei ole tapahtunut, ja viime aikoina on julkaistu realistisempia kannanottoja (Mäkelä 2004, Tucker 2004, Bobrow ym. 2005, Nebert ja Vesell 2006, Gardiner ja Begg 2006, Roses 2007). Yksilöiden välinen vaihtelu ei ole pelkästään eikä useimmiten edes suureksi osaksi genetiikkaa. Yksilöiden välinen vaihtelu ja hoidon toteutuminen alkavat potilaan hoitomyöntyvyydestä sekä lääkärin diagnostisista ja farmakologisista tiedoista ja taidoista. Loppujen lopuksi yksilöllinen vaste ja hyöty-haittasuhde riippuu lukuisista tekijöistä. Käytettävissä on jo sellaiset tekniikat, joilla voimme hyvin tarkasti selvittää farmakogeneettisten tekijöiden merkitystä lääkekehityksen aikana, sekä prekliinisessä että kliinisessä vaiheessa. Tällä tavalla voidaan varmistaa jo etukäteen, että yksilöllisen lääkehoidon kannalta merkitykselliset tekijät otetaan asianmukaisesti huomioon. Kirjallisuutta Andersson T, Flockhart DA, Goldstein DB, ym. Drug-metabolizing enzymes: evidence for clinical utility of pharmacogenomic tests. Clin Pharmacol Ther 2005;78:559 81. Bertilsson L, Dahl ML, Dalen P, Al-Shurbaji A. Molecular genetics of : clinical relevance with focus on psychotropic drugs. Brit J Clin Pharmacol 2002; 53: 111 22. Bobrow M, Breckenridge A, Davis K, ym. The Royal Society Report. Personalised medicines: hopes and realities. Lontoo 2005. Court MH. A pharmacogenomics primer. J Clin Pharmacol 2007;47:1087 103. Evans WE. Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy. Ther Drug Monit 2006;26:186 91. Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics. Science 1999;286:487 91. Furuta T, Shirai N, Sugimoto M, Nakamura A, Hishida A, Ishizaki T. Influence of CYP2C19 pharmacogenetic polymorphism on proton pump inhibitor-based therapies. Drug Metab Pharmacokinet 2005;20:153 67. Gardiner SH, Begg EJ. Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice. Pharmacol Rev 2006;58:521 90. Goldstein DB, Tate SK, Sisodiya SM. Pharmacogenetics goes genomic. Nat Rev Genet 2003;4:937 47. Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A, Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther 2007;116:496 526. Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenetics of cytochrome P450 and its applications in drug therapy: the past, present and future. Trends Pharmacol Sci 2004;25:193 200. Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, ym. Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry 2004;9:442 73. Klotz U. Clinical impact of CYP2C19 polymorphism on the action of proton pump inhibitors: a review of a special problem. Int J Clin Pharmacol Ther 2006;44:297 302. Maitland ML, Vasisht K, Ratain MJ. TPMT, UGT1A1 and DPYD: genotyping to ensure safer cancer therapy? Trends Pharmacol Sci 2006;27:432 7. Malaiyandi V, Sellers EM, Tyndale RF. Implications of CYP2A6 genetic variation for smoking behaviors and nicotine dependence. Clin Pharmacol Ther 2005;77:145 5. Meyer UA. Pharmacogenetics five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nat Rev Genet 2004;5:669 76. Mäkelä T. Valmistautumista genomilääketieteeseen. Duodecim 2004; 120:2399 404. Nebert DW, Vesell ES. Can personalized drug therapy be achieved? A closer look at pharmaco-metabonomics. Trends Pharmacol Sci 2006;27:580 6. Pacifici GM, Pelkonen O, toim. Interindividual variability in human drug metabolism. New York: Taylor & Francis 2001. Pelkonen O, Raunio H. Mitä tiedämme lääkeaineiden metaboliasta. Duodecim 1998;114:971 7. Pelkonen O, Raunio H. Farmakogenetiikka. Kirjassa: Perinnöllisyyslääketiede Aula P, Kääriäinen H, Palotie A, toim. Hämeenlinna: Kustannus Oy Duodecim 2006 s. 237 46. Perlis RH. Cytochrome P450 genotyping and antidepressants. BMJ 2007;334:759. Ranki-Pesonen M, Mustonen M. Lääkkeiden kehittäminen muuttuu. Duodecim 2006;122:949 51. Roses A. Personalized medicine: elusive dream or imminent reality? A commentary. Clin Pharmacol Ther 2007;81:801 5. Roses A. Pharmacogenetics and the practice of medicine. Nature 2000; 405:857 65. Sellers EM, Tyndale RF. Mimicking gene defects to treat drug dependence. Ann N Y Acad Sci 2000;909:233 46. Solus JF, Arietta BJ, Harris JR, ym. Genetic variation in eleven phase I drug metabolism genes in an ethnically diverse population. Pharmacogenomics 2004;5:895 931. Tucker G. Pharmacogenetics expectations and reality. Br Med J 2004;329:4 6. Veenstra DL, Higashi MK, Phillips KA. Assessing the cost-effectiveness of pharmacogenomics. AAPS PharmSci 2000;2:E29. Wadelius M, Pirmohamed M. Pharmacogenetics of warfarin: current status and future challenges. Pharmacogenomics J 2007;7:99 111. Zanger UM, Raimundo S, Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004;369:23 37. OLAVI PELKONEN, professori Oulun yliopiston biolääketieteen laitos, farmakologia ja toksikologia PL 5000, 90014 Oulun yliopisto MIIA TURPEINEN, dosentti, LT Dr. Margarete Fischer-Bosch Institute of Clinical Pharmacology, Stuttgart ja Tübingenin yliopisto, Auerbachstrasse 112 70376 Stuttgart Sidonnaisuudet: OLAVI PELKONEN: kts. http://www.emea.europa.eu/pdfs/general/contacts/opelkonen_di.pdf MIIA TURPEINEN: Saanut apurahan terveydenhuollon ja/tai lääkealan yrityksen rahastosta (Orion-Farmos Tutkimussäätiö). Kirjoittaja on osakkaana ja toimii terveydenhuollon ja/tai lääkealan yrityksen johdossa (Novamass Ltd).