Tieteessä katsaus Perttu Arkkila dosentti, sisätautien ja gastroenterologian erikoislääkäri HYKS, Vatsakeskus, gastroenterologian klinikka Protonipumpun estäjien pitkäaikaisen käytön haitat Protonipumpun estäjien käyttöön liittyy riskejä, joten lääkityksen hyödyt ja haitat kullekin potilaalle tulee punnita tarkkaan. Protonipumpun estäjälääkitykseen liittyy vitamiinien ja hivenaineiden imeytymishäiriöitä, jotka on otettava huomioon pitkäaikaisessa käytössä. Etenkin hauraita vanhuksia hoidettaessa tulee huomioida, että lääkitykseen liittyy suurentunut murtumien riski. Protonipumpun estäjiä käyttäviä tulisi informoida suurentuneesta bakteeriripulin riskistä. Yli kahden kuukauden mittaisen lääkityksen lopettaminen johtaa usein haponerityksen lisääntymiseen kliinisesti merkittävästi. Pitkäaikainen lääkitys tulee sen takia lopettaa hitaasti. Vertaisarvioitu Protonipumpun estäjät eli protonipumpun inhibiittorit (PPI) vaikuttavat mahalaukun limakalvolla olevan parietaalisolun protonipumppuun ja vähentävät tehokkaasti suolahapon eritystä. Protonipumpun estäjät imeytyvät ohutsuolesta, kulkeutuvat verenkierron mukana parietaalisoluun ja muuttuvat mahalaukun happamassa ympäristössä prodrug-muodosta aktiiviseksi lääkeaineeksi. Aktiivisen metaboliitin puoliintumisaika on vain kaksi minuuttia, mutta se sitoutuu kovalentisti parietaalisolun H + /K + -ATP-aasi-entsyymiin. Haponeritys palaa normaaliksi vasta, kun tilalle on syntetisoitunut uusi protonipumppu. Tutkimustulokset protonipumpun estäjien vaikutuksesta -vitamiinin imeytymiseen ovat ristiriitaisia. Protonipumpun puoliintumisaika on noin 18 tuntia, ja kestää 4 6 vuorokautta, ennen kuin haponeritys on normalisoitunut PPI-hoidon jälkeen. Haponeritys estyy kerta-annoksen jälkeen noin 67 80-prosenttisesti. Vaikutus tehostuu kumulatiivisesti annosten mukana, ja viikon hoidon jälkeen haponeritys estyy noin 90-prosenttisesti. Protonipumpun estäjät ovat mullistaneet monien ylävatsavaivojen hoidon. Yli 20 vuoden kokemuksen perusteella ne ovat osoittautuneet tehokkaiksi ja hyvin siedetyiksi lääkkeiksi, ja niiden käyttö on tuntuvasti lisääntynyt. Joissakin sairaaloissa ja pitkäaikaishoitopaikoissa protonipumpun estäjiä on alettu käyttää lähes rutiininomaisesti kaikille potilaille, vaikkei heillä olisi niiden dokumentoituja käyttöaiheita eikä merkittäviä ylävatsavaivojen riskitekijöitä. Protonipumpun estäjien pitkäaikaisen käytön aiheuttamat haitat ovat ymmärrettävästi alkaneet huolestuttaa (1,2,3,4). Tämän artikkelin tarkoituksena on tuoda esille protonipumpun estäjien pitkäaikaiskäyttöön liittyvät haitat. Imeytymishäiriöt -vitamiini Suurin osa ruoan sisältämästä -vitamiinista on sitoutuneena proteiineihin, joista se vapautuu mahalaukussa mahahapon ja pepsiinin vaikutuksesta ja sitoutuu niin sanottuun sisäiseen tekijään imeytyäkseen ohutsuolen loppuosassa. Protonipumpun estäjien vaikutuksesta mahahapon eritys vähenee, mikä vaikeuttaa -vitamiinin vapautumista proteiineista ja johtaa -vitamiinin puutokseen (5,6). -vitamiinin imeytymistä voi vaikeuttaa myös PPI-lääkityksen mahdollisesti aiheuttama ohutsuolen bakteerien ylikasvu. Tutkimustulokset protonipumpun estäjien vaikutuksesta -vitamiinin imeytymiseen ovat kuitenkin olleet ristiriitaisia (7,8,9,10,11,12). Näiden tutkimusten perusteella jatkuva, pitkäaikainen mahan happamuutta vähentävä lääkitys, etenkin protonipumpun estäjien käyttö, voi johtaa pieneen -vitamiinipitoisuuteen ja -vitamiinin puutokseen. 1235
Kirjallisuutta 1 Nissinen M. Protonipumpun estäjät lääkemarkkinoilla yli kaksi vuosikymmentä. Duodecim 2011;127:785 92. 2 Sipponen P. PPI-lääkitys, hapoton maha ja luunmurtumavaara. Duodecim 2011;127:1256. 3 Pitkälä K, Bell JS, Teramura- Grönblad M, Laurila J, Tilvis R, Strandberg T. PPI-lääkitys ikääntyneillä. Duodecim 2011;127:1257. 4 Abraham NS. Proton pump inhibitors: potential adverse effects. Curr Opin Gastroenterol 2012;28:615 20. 5 Laine L, Ahnen D, McClain C, Solcia E, Walsh JH. Review article: potential gastrointestinal effects of long-term acid suppression with proton pump inhibitors. 2000;14:651 68. 6 Ito T, Jensen RT. Association of long-term proton pump inhibitor therapy with bone fractures and effects on absorption of calcium, vitamin B12, iron, and magnesium. Curr Gastroenterol Rep 2010;12:448 57. KUVIO 1. Protonipumpun estäjälääkityksen mahdolliset vaikutuskohdat luustoon (18, kuva julkaistu alkuperäisen julkaisusarjan luvalla). vbmd = tilavuuteen suhteutettu luun tiheys (volumetric bone mineral density), PTH = lisäkilpirauhashormoni B12-vitamiinin imeytyminen $ B12-vitamiinin puutos Homokysteiini # Epänormaali sidekudoksen muodostuminen Luun kestävyys $ Pitkäaikainen PPI-lääkkeiden käyttö Mahalaukun hapottomuus Hypergastrinemia Lisäkilpirauhasen liikakasvu Osteoblastiaktiivisuus $ Luun muodostus $ Luuntiheys vbmd Kortikaalinen luuntiheys ja laajuus $ PTH # Luun hajoaminen # Kalkin imeytyminen $ Kalkkitasapaino ( ) Plasman kalkki $ Näitä tuloksia ei kuitenkaan ole vakuuttavasti vahvistettu, eikä niiden perusteella ole laajasti muutettu suosituksia esimerkiksi vitamiinipitoisuuksien mittaamisesta tai vitamiinikorvaushoidosta. Käytettävissä olevan tiedon perusteella voidaan kuitenkin suositella -vitamiinipitoisuuden mittaamista ajoittain, jos pitkäaikaista PPI-lääkitystä käyttävän potilaan ravitsemustila on normaalia huonompi tai hänen -vitamiinipitoisuutensa voidaan olettaa olevan pieni jo hoitoa aloitettaessa (6). Suositus koskee etenkin iäkkäitä potilaita. Säännöllistä -vitamiinipitoisuuden mittausta suositellaan myös elinikäistä PPI-hoitoa saaville erityisryhmille, kuten Zollinger-Ellisonin oireyhtymää (gastriinia erittävä suolistotuumori) sairastaville. Vähäisenkin -vitamiinin puutteen on katsottu olevan osteoporoosin riskitekijä, ja tätä voidaan yksilöllisesti pitää lisäperusteena -vitamiinipitoisuuden määrittämiseen. -vitamiinin rutiininomaiseen määrittämiseen kaikilta protonipumpun estäjiä käyttäviltä ei kuitenkaan ny kyään katsota olevan perusteita (13). C-vitamiini Protonipumpun estäjät pienentävät C-vitamiinin ja erityisesti sen antioksidanttina toimivan L-askorbiinihapon pitoisuutta (14). Helikobakteeri-infektio todennäköisesti pienentää PPIlääkkeiden käyttäjän C-vitamiinipitoisuutta entisestään, ja tämä puoltaa helikobakteerin häätöhoidon hyötyä pitkän PPI-hoidon aikana. Häätöhoitoa suositellaan pitkässä hoidossa muutenkin, koska PPI-lääkityksen ja helikobakteeri-infektion katsotaan yhdessä suurentavan riskiä, että krooninen gastriitti etenee atrofiseksi gastriitiksi (15). Rutiininomaista C-vitamiinilisää ei kuitenkaan pidetä tarpeellisena PPI-hoidon aikana (13). Rauta Mahalaukun happamuuden katsotaan lisäävän mineraalien vapautumista ravinnosta. Kun 34 potilaan seerumin rauta- ja ferritiinipitoisuuksia seurattiin pitkäkestoisen omepratsolihoidon aikana (6 48 kuukautta), rautapitoisuuden todettiin pienentyneen vain kahdelta ja ferritiinipitoisuuden kolmelta potilaalta (16). Pienenemisen syynä pidettiin heilläkin ensisijaisesti taustalla olevaa sairautta, esimerkiksi mahahaavaa. Zollinger-Ellisonin oireyhtymää sairasta vien pitkä PPI-lääkehoito (keskimäärin 6 vuotta) ei pienentänyt rautavarastoja (17). Raudan heikentyneen imeytymisen kliinistä merkitystä ei toistaiseksi tunneta, eikä rutiininomaiseen verenkuvan tai rautaparametrien seurantaan PPI-hoidon aikana ole perusteita. Kalsium Mahahapolla on tärkeä rooli ravinnon kalsiumsuolojen muuttumisessa liukenevaan eli ionisoituneeseen muotoon. Mahahapon vaikutuksesta esimerkiksi osteoporoosin ehkäisyssä ja hoidossa käytetty kalsiumkarbonaatti muuttuu liukenevaksi kalsiumkloridiksi. Jos mahahappoa ei ole riittävästi, kalsiumin imeytyminen suolessa todennäköisesti jää passiivisen absorption varaan ja aiheuttaa imeytymishäiriön vaaran. Entuudestaan tiedetään, että potilailla, joille on tehty gastrektomia tai jotka sairastavat pernisioosia anemiaa, on muita todennäköisemmin osteopeniaa ja suurempi luunmurtumien riski. Protonipumpun estäjälääkitykseen 1236
7 Force RW, Meeker AD, Cady PS, Culbertson VL, Force WS, Kelley CM. Ambulatorycare increased vitamin B12 requirement associated with chronic acid suppression therapy. Ann Pharmacother 2003;37:490 3. 8 Valuck RJ, Ruscin JM. A casecontrol study on adverse effects: H2 blocker or proton pump inhibitor use and risk of vitamin B12 deficiency in older adults. J Clin Epidemiol 2004;57:422 8. 9 den Elzen WP, Groeneveld Y, de Ruijter W ym. Long-term use of proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:491 7. 10 Dharmarajan TS, Kanagala MR, Murakonda P, Lebelt AS, Norkus EP. Do acid-lowering agents affect vitamin B12 status in older adults? J Am Med Dir Assoc 2008;9:162 7. 11 Hirschowitz BI, Worthington J, Mohnen J. Vitamin B12 deficiency in hypersecretors during long-term acid suppression with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2008,27:1110 21. 12 Rozgony NR, Fang C, Kuczmarski MF, Bob H. Vitamin B(12) deficiency is linked with long-term use of proton pump inhibitors in institutionalized older adults: could a cyanocobalaminnasal spray be beneficial? J Nutr Elder 2010;29:87 99. 13 Heidelbaugh JJ. Proton pump inhibitors and risk of vitamin and mineral deficiency: evidence and clinical implications. Ther Adv Drug Saf 2013;4:125 33. 14 McColl KEL. Effect of proton pump inhibitors on vitamins and iron. Am J Gastroenterol 2009;104:S5 9. 15 Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC ym. Atrophic gastritis and Helico bacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996;334:1018 22. 16 Koop H, Bachem MG. Serum iron, ferritin, and vitamin B12 during prolonged omeprazole therapy. J Clin Gastroenterol 1992;14:288 92. 17 Stewart CA, Termanini B, Sutliff VE ym. Iron absorption in patients with Zollinger-Ellison syndrome treated with long-term gastric acid antisecretory therapy. 1998;12:83 98. 18 Yang YX, Hennessy S, Propert K, Hwang WT, Sedarat A, Lewis JD. Chronic proton pump inhibitor therapy and the risk of colorectal cancer. Gastroenterology 2007;133:748 54. 19 Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine h(2) receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture. Calcif Tissue Int 2006;79:76 83. liittyvän imeytymishäiriön vaikutuksesta esimerkiksi luunmurtuma- tai osteoporoosiriskiin kaivataan lisätutkimuksia, mutta asia on jo nyt otettava huomioon lääkettä määrätessä. Pitkäaikaisen PPI-lääkityksen vaikutus luuston vahvuuteen on esitetty kuviossa 1 (18). Lääkkeen käytön hyötyä tulee punnita erityisesti aloitettaessa protonipumpun estäjälääkitys hauraille vanhuspotilaille, joilla on imeytymishäiriö jo ennestään. Varsinkin suurina annoksina tai pitkäaikaisesti (> 1 vuosi) käytettynä protonipumpun estäjät saattavat suurentaa lonkan, ranteen tai selkärangan murtuman riskiä. Niiden käyttö voi suurentaa murtumien kokonaisriskiä jopa 10 44 % (19,20,21,22,23). Laajassa brittiläisille sairaanhoitajille tehdyssä seurantatutkimuksessa todettiin, että protonipumpun estäjiä käyttävillä on 35 % suurempi lonkkaluun murtuman riski kuin muilla (2,02 vs. 1,51 murtumaa / 1 000 henkilövuotta) (24). Tutkimuksessa oli mukana lähes 80 000 postmenopausaalivaiheessa olevaa naista yhteensä 565 786 seurantavuoden ajan. Riskin suurentuminen tuli esille erityisesti tupakoitsijoilla. Nykyään on vallalla käsitys, että protonipumpun estäjälääkityksen aiheuttama suurentunut luunmurtumariski edellyttää yhtä muuta murtumien riskitekijää. Osteoporoosille alttiiden, protonipumpun estäjälääkitystä käyttävien henkilöiden tulee saada riittävästi D-vitamiinia ja kalsiumia. Magnesium Protonipumpun estäjien pitkäaikaiseen käyttöön (lääkeluokkavaikutus) on todettu liittyvän hypomagnesemiaa magnesiumin heikentyneen imeytymisen takia. Yleensä magnesiumin puute ilmaantuu vasta potilaan käytettyä lääkitystä vuosia, mutta sitä on todettu jo kahden viikonkin käytön jälkeen (25). Jopa vakavia puutosoireita, kuten väsymystä, sekavuutta, tetaanisia lihassupistuksia, kouristelua, huimausta ja kammioperäisiä rytmihäiriöitä voi esiintyä, mutta ne saattavat myös alkaa vähitellen ja olla huomaamattomia. Useimmilla potilailla hypomagnesemia korjaantuu protonipumpun estäjälääkityksen lopettamisella ja magnesiumlisällä. Plasman magnesiumpitoisuuden mittaamista tulisi harkita ennen pitkäkestoisen protonipumpun estäjälääkityksen aloittamista ja säännöllisin välein sen aikana. Sitä tulisi harkita myös, jos potilas käyttää digoksiinia tai muita hypomagnesemiaa mahdollisesti aiheuttavia lääkkeitä, kuten diureetteja tai kalsineuriinin estäjiä. Suoliston alueen infektiot Protonipumpun estäjälääkityksen aiheuttama haponerityksen väheneminen voi johtaa mahalaukun ja suoliston alueen mikrobiston lisääntymiseen ja bakteerien translokaatioon. Sekä mikrobiston kyky selvitä erilaisissa happamuusolosuhteissa että riski altistua eri patogeeneille PPI-hoidon aikana vaihtelevat. Lääkityksen on katsottu altistavan esimerkiksi Salmonellan, kampylobakteerin ja Clostridiumin aiheuttamille gastroenteriiteille. Suhteellinen riski sairastua niiden aiheuttamaan tulehdukseen vaihtelee eri tutkimusten perusteella merkittävästi (1,2 11,7; vakioitu suhteellinen riski) (26). Clostridium difficile -bakteerit esiintyvät kahdessa muodossa: vegetatiivisessa ja itiömuodossa. Vegetatiiviset bakteerit eivät selviä mahalaukun normaalissa happamuudessa, mutta itiöt selviävät myös happamassa ympäristössä. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että protonipumpun estäjien käyttö altistaa Clostridium difficile -infektiolle (riskisuhde 1,2 5,0; vakioitu suhteellinen riski) (27,28). PPI-lääkitystä merkittävämpi riskitekijä on kuitenkin edeltävä antibioottihoito, ja riski on suurempi sairaalan kuin avohoidon potilailla. Myös infektion uusiutumisriski on suurentunut protonipumpun estäjiä käyttävillä (riskisuhde 1,4 4,2) (29). Potilaita pitää informoida suolistoinfektion suurentuneesta riskistä. Heidän tulee kiinnittää siihen erityistä huomiota matkustaessaan alueilla, missä turistiripulin riski on suuri. Lääkityksen turhaa käyttöä on vältettävä erityisesti, jos potilaalla on aiemmin ollut Clostridium difficile -infektio tai hän kuuluu infektion riskiryhmään (esimerkiksi laajakirjoisia antibiootteja käyttävät tai tulehduksellista suolistosairautta sairastavat henkilöt). Keuhkokuume ja ylähengitystieinfektiot Mahalaukun hapottomuus voi aiheuttaa infektioita myös maha-suolikanavan ulkopuolella. Protonipumpun estäjien käytön on todettu lisäävän keuhkokuumeen riskiä hengityskonehoidon aikana (30). Suun ja nielun normaalin bakteeriflooran on näillä potilailla todettu muuttuvan gramnegatiiviseksi flooraksi, jonka 1237
20 Yang Y-X, Lewis JD, Epstein S ym. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006;296:2947 53. 21 De Vries F, Cooper A, Logan R ym. Fracture risk in patients receiving concomitant bisphosphonate and acid-suppressive medication or bisphosphonates alone. Osteoporosis Int 2007;18:S261. 22 Kaye JA, Jick H. Proton pump inhibitor use and risk of hip fractures in patients without major risk factors. Pharmacotherapy 2008;28:951 9. 23 Targownik LE, Lix LM, Metge CJ ym. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ 2008;179:319 26. 24 Khalili H, Huang ES, Jacobson BC, Camargo CA Jr, Feskanich D, Chan AT. Use of proton pump inhibitors and risk of hip fracture in relation to dietary and lifestyle factors: a prospective cohort study. Br Med J 2012;344:e372. 25 Hess MW, Hoenderop JG, Bindels RJ, Drenth JP. Systematic review: hypomagnesaemia induced by proton pump inhibition. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:405 13. 26 Bavishi C, Dupont HL. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection. 2011;34:1269 81. 27 Dial S, Delaney JA, Barkun AN, Suissa S. Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA 2005;294:2989 95. 28 Kazakova SV, Ware K, Baughman B ym. A hospital outbreak of diarrhea due to an emerging epidemic strain of Clostridium difficile. Arch Intern Med 2006; 66:2518 24. 29 Linsky A, Gupta K, Lawler EV, Fonda JR, Hermos JA. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection. Arch Intern Med 2010;170:772 8. 30 Artigas AT, Dronda SB, Valles EC ym. Risk factors for nosocomial pneumonia in critically ill trauma patients. Crit Care Med 2001;29:304 9. 31 Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ, Dieleman J, Stricker BH, Jansen JB. Risk of communityacquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs. JAMA 2004;292:1955 60. 32 Jianu CS, Fossmark R, Viset T ym. Gastric carcinoids after long-term use of a proton pump inhibitor. 2012;36:644 9. 33 Williams C, McColl KE. Review article: proton pump inhibitors and bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:3 10. katsotaan altistavan alempien hengitysteiden infektiolle. Sairaalan ulkopuolella saatujen keuhkokuumeiden esiintyvyyden on myös todettu olevan yhteydessä protonipumpun estäjien käyttöön (31). Mahalaukun ja paksusuolen kasvaimet Protonipumpun estäjälääkityksen aikana potilaalle kehittyy mahan vähähappoisuuden seurauksena hypergastrinemia, jonka takia mahalaukun seinämään muodostuu enterokromafiinin kaltaisten solujen liikakasvua (enterochromaffin-like (ECL) cell hyperplasia). Pitkäaikaisen hypergastrinemian on todettu aiheuttavan ECL-solujen neoplasiaa koe-eläimillä, minkä vuoksi on pohdittu PPI-lääkityksen pitkäaikaiskäytön turvallisuutta. Vaikka yksittäisiä tapauksia ECL-kasvainten ilmaantumisesta hoidon aikana on raportoitu, lääkityksen aiheuttamaa hypergastrinemiaa ei pidetä kliinisesti merkittävänä mahalaukun pahanlaatuisten muutosten riskitekijänä (32). PPI-hoidon aikana ei ole tarvetta gastriiniarvojen rutiininomaiseen tarkistamiseen tai lievästi koholla olevien arvojen seurantaan. Mahalaukun pitkäaikaiseen hapottomuuteen voi liittyä mahalaukun bakteerien ylikasvua, ja tämä voi johtaa karsinogeenisinä pidettyjen nitrosamiinien lisääntyneeseen tuotantoon. Toisaalta mahalaukun jatkuva hapottomuus voi vähentää nitrosamiinien tuotantoa, koska hapon katalysoima nitrosaatio estyy. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole vakuuttavaa näyttöä siitä, että protonipumpun estäjien aiheuttama mahalaukun hapottomuus lisäisi nitrosamiinien esiintymistä mahalaukussa (33). Pernisioosiin anemiaan on liitetty suurentunut mahalaukun adenokarsinooman riski, mutta on epäselvää, johtuuko tämä gastriinin lisääntyneestä erityksestä (5). Protonipumpun estäjälääkitykseen ei liity suurentunutta mahalaukun adenokarsinooman riskiä (34). Ei ole myöskään vahvaa näyttöä, että PPI-hoito viivästyttäisi mahasyövän diagnostiikkaa. Gastriinin on eläinkokeissa todettu olevan sekä paksusuolen normaalin limakalvon että syöpäsolujen kasvutekijä (5). Eri tautien (kuten Zollinger-Ellisonin oireyhtymän) aiheuttaman hypergastrinemian ei kuitenkaan ole todettu lisäävän paksusuolensyövän riskiä ihmisillä, eikä pitkäkestoisen PPI-lääkityksen katsota myöskään olevan paksusuolensyövän riskitekijä (18). Interstitiaalinen nefriitti Protonipumpun estäjälääkityksen käyttöön on kuvattu liittyvän akuuttia interstitiaalia nefriittiä (35,36). Etenevä munuaisten vajaatoiminta on saatu korjaantumaan lopettamalla PPI-lääkitys ja kortikosteroidihoidolla. Tämä sivuvaikutus on harvinainen, mutta tärkeä muistaa, koska protonipumpun estäjiä käytetään hyvin laajasti. Lääkkeiden yhteisvaikutukset Mahalaukun haponeritys on yhteydessä useiden lääkkeiden imeytymiseen. Lisäksi protonipumpun estäjien metabolia maksan sytokromi P450 2C19 -entsyymin (CYP2C19) kautta mahdollistaa haitallisen vuorovaikutussuhteen jo lyhytaikaisessa yhteiskäytössä muiden saman entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkkeiden kanssa. Siksi PPI-lääkityksen aikana on aina otettava huomioon sen mahdollinen vaikutus muiden lääkkeiden imeytymiseen ja pitoisuuksiin veressä (taulukko 1). Protonipumpun estäjät poikkeavat jonkin verran toisistaan yhteensopivuudessa muiden lääkkeiden kanssa, mistä on jossain määrin apua lääkkeen valinnassa. Monien antiretroviraalisten lääkkeiden sekä sieni- ja syöpälääkkeiden imeytyminen riippuu mahalaukun happamuudesta. Protonipumpun estäjät voivat pienentää esimerkiksi ketokonatsolin, itrakonatsolin ja erlotinibin pitoisuutta veressä (37), ja niiden on myös todettu heikentävän tyroksiinin imeytymistä (38). Kahden kuukauden lansopratsolihoito 37:lle tyroksiinilääkityksellä olevalle potilaalle suurensi TSH-pitoisuutta keskimäärin 0,69±1,9 µiu/ml, kun pitoisuus vastaavana aikana ilman protonipumpun estäjälääkitystä suureni 0,11±1,06 µiu/ ml (39). TSH:n normaali viitearvo on 0,3 4,2 mu/l, joten protonipumpun estäjälääkityksen vaikutuksella tyroksiiniannoksen optimointiin ei välttämättä ole suurta kliinistä merkitystä (39). On osoitettu, että tyroksiinin ottaminen yhdessä C-vitamiinin kanssa parantaa tyroksiinin imeytymistä gastriittipotilailla (40). Tämän ajatellaan johtuvan mahalaukun happamuuden lisääntymisestä. C-vitamiinin antaminen PPIkuurin aikana voisi ehkä parantaa tyroksiinin imeytymistä. Joidenkin lääkkeiden imeytyminen voi mahalaukun happamuuden vähetessä myös tehostua, esimerkiksi digoksiinin, takrolimuusin ja varfariinin. 1238
34 Freston JW. Clinical significance of hypergastrinaemia: relevance to gastrin monitoring during omeprazole therapy. Digestion 1992;51 Suppl 1:102 14. 35 Muriithi AK, Leung N, Valeri AM ym. Clinical characteristics, causes and outcomes of acute interstitial nephritis in the elderly. Kidney Int 2014 Sep 3. doi: 10.1038/ki.2014.294. 36 Ray S, Delaney M, Muller AF. Proton pump inhibitors and acute interstitialnephritis. Br Med J 2010;341:c4412. 37 Lahner E, Annibale B, Delle Fave G. Systematic review: impaired drug absorption related to the co-administration of antisecretory therapy. 2009;29:1219 29. 38 Liwanpo L, Hershman JM. Conditions and drugs interfering with thyroxine absorption. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:781 92. 39 Sachmechi I, Reich DM, Aninyei M, Wibowo F, Gupta G, Kim PJ. Effect of proton pump inhibitors on serum thyroid-stimulating hormone level in euthyroid patients treated with levothyroxine for hypothyroidism. Endocr Pract 2007;13:345 9. 40 Jubiz W, Ramirez M. Effect of vitamin C on the absorption of levothyroxine in patients with hypothyroidism and gastritis. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E1031 4. 41 Tantry US, Kereiakes DJ, Gurbel PA. Clopidogrel and proton pump inhibitors: influence of pharmacological interactions on clinical outcomes and mechanistic explanations. JACC Cardiovasc Interv 2011;4:365 80. 42 O Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM ym. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009;374:989 97. 43 Hilli J, Rane A, Lundgren S, Bertilsson L, Laine K. Genetic polymorphism of cytochrome P450s and P-glycoprotein in the Finnish population. Fundam Clin Pharmacol 2007;21:379 86. 44 Hariharan S, Southworth MR, Madabushi R. Clopidogrel, CYP2C19 and proton pump inhibitors: What we know and what it means. J Clin Pharmacol 2014;54:884 8. 45 Teramura-Grönblad M, Hosia-Randell H, Muurinen S, Pitkala K. Use of proton-pump inhibitors and their associated risks among frail elderly nursing home residents. Scand J Prim Health Care 2010;28:154 9. 46 Corsonello A, Maggio M, Fusco S ym. Proton pump inhibitors and functional decline in older adults discharged from acute care hospitals. J Am Geriatr Soc 2014;62:1110 5. TAULUKKO 1. Protonipumpun estäjälääkityksen vaikutus muiden lääkkeiden imeytymiseen ja pitoisuuteen veressä. Vaikutus voi välittyä mahalaukun hapottomuuden kautta tai omepratsolin ja esomepratsolin aiheuttaman CYP2C19-entsyymin eston kautta. LÄÄKEVAIKUTUS VOI LISÄÄNTYÄ Alendronaatti Diatsepaami 1 Digoksiini Fenytoiini 1 Klomipramiini 1 Metotreksaatti Moklobemidi 1 Sitalopraami (ja essitalopraami) 1 Takrolimuusi Varfariini Vorikonatsoli 1 LÄÄKEVAIKUTUS VOI VÄHENTYÄ Monet antiretroviraaliset lääkkeet -vitamiini Dabigatraani Erlotinibi Kalkki Klopidogreeli 2 Magnesium Sienilääkkeet (ketokonatsoli, itrakonatsoli, posakonatsoli) Tyroksiini 1 metabolia ainakin osittain CYP2C19-välitteistä, 2 klopidogreelin aktiivinen metaboliitti muodostuu CYP2C19-entsyymin kautta Klopidogreeli on aihiolääke joka metaboloituu aktiiviseksi lääkkeeksi pääosin CYP450- entsyymijärjestelmän ja erityisesti sen CYP2C19-alaryhmän kautta. Protonipumpun estäjät metaboloituvat saman entsyymin kautta, ja erityisesti omepratsolin ja esomepratsolin (estävät CYP2C19-entsyymiä) käytön on todettu vähentävän klopidogreelin hyytymistä estävää vaikutusta. Tämän yhteisvaikutuksen kliinisestä merkityksestä edelleen kiistellään (41). Prospektiivisessa tutkimuksessa (TRITON- TIMI) 13 608 akuuttia sepelvaltimotautipotilasta satunnaistettiin saamaan joko prasugreeliä tai klopidogreeliä. Heistä 4 529 (33 %) käytti protonipumpun estäjälääkitystä satunnaistamisen aikaan, mutta se ei vaikuttanut kliiniseen ennusteeseen kummassakaan ryhmässä (42). PPI-lääkityksen perusteita klopidogreelihoidon aikana on kuitenkin arvioitava tarkkaan erityisesti silloin, kun klopidogreelin verihiutaleiden paakkuuntumista estävällä vaikutuksella on suuri merkitys potilaan ennusteelle. CYP2C19 on yksi niistä metaboliareiteistä, joiden geneettinen vaihtelu on huomattavaa. CYP2C19-entsyymiaktiivisuus puuttuu 2 3 prosentilta suomalaisista (hitaat metaboloijat), koska he ovat homotsygootteja puutteellisen CYP2C19-alleelin suhteen (43). Noin 20 30 % suomalaisista on puutteellisen alleelin kantajia, jolloin entsyymiaktiivisuus on noin 50 % tavanomaisesta. CYP2C19-geenitesti on nykyään mahdollinen, ja sen hintakin on kohtuullinen (noin 100 euroa) (44). Geenitestiä voidaan harkita erityistilanteissa, esimerkiksi jos potilas välttämättä tarvitsee protonipumpun estäjälääkitystä, mutta klopidogreelin tehon on varmasti riitettävä estämään valtimotapahtumia sepelvaltimoiden verkkoputkihoidon jälkeen. Klopidogreeli metaboloituu hyvin heikosti aktiiviseksi metaboliitikseen, jos potilaan CYP2C19-metabolia on hidas. Klopidogreelin aktivaatio on heikkoa myös puutteellisen alleelin kantajilla. Jos potilaan CYP2C19-metabolia on geneettisesti ultranopea, tavanomainen protonipumpun estäjälääkitys ei teholtaan välttämättä riitä hänelle. Esimerkiksi Helicobacter pylorin eradikaatiohoito voi vaatia onnistuakseen 2 4-kertaisen PPI-annoksen. Vaikutus iäkkäiden kuolleisuuteen Kotimaisen tutkimuksen perusteella 22 % pitkäaikaisessa laitoshoidossa olevista asukkaista käyttää protonipumpun estäjälääkitystä (45). Italialaisen tutkimuksen perusteella jopa neljäsosa PPI-lääkitystä saavista laitoshoidossa olevista potilaista käyttää sitä ilman dokumentoitua käyttöaihetta (46). Protonipumpun estäjälääkityksen yhteyttä laitoshoidossa olevien ikääntyneiden ihmisten kuolleisuuteen on tutkittu laajassa 1 389 henkilöä käsittävässä suomalaisessa tutkimuksessa (47). PPI-lääkitystä käyttävien potilaiden kuolleisuus oli lisääntynyt sekä pitkäaikaisessa laitoshoidossa (HR, 1,36; 95 %:n LV 1,04 1,77) että akuutissa geriatrisessa hoidossa (HR, 1,90; 95 %:n LV 1,23 2,94), vaikka muut keskeiset kuolleisuuteen vaikuttavat tekijät oli tilastollisesti vakioitu (ikä, muut sairaudet, SSRI-lääkitys jne.). Saman tutkimuksen mukaan PPI-lää- 1239
47 Teramura-Grönblad M, Bell JS, Pöysti MM ym. Risk of death associated with use of PPIs in three cohorts of institutionalized older people in Finland. J Am Med Dir Assoc 2012;13:488.e9-13. 48 Reimer C, Sondergaard B, Hilsted L, Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. Gastroenterology 2009;137:80 7. 49 Van Soest EM, Siersema PD, Dieleman JP ym. Persistence and adherence to proton pump inhibitors in daily clinical practice. 2006;24:377 85. 50 Bjornsson E, Abrahamsson H, Simren M ym. Discontinuation of proton pump inhibitors in patients on long-term therapy: a doubleblind, placebo-controlled trial. 2006;24:945 54. Sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Perttu Arkkila: Luentopalkkiot (Orion Pharma, Ratiopharma), osakkeet (Orion Pharma) kityksen käyttö ei näyttänyt lisäävän avustettuna asuvien ikäihmisten kuolleisuutta. Protonipumpun estäjien käyttö näyttää myös olevan yhteydessä ikäihmisten heikentyneeseen omatoimisuuteen. Italialaisessa tutkimuksessa mitattiin 401:n sairaalahoidosta laitoshoitoon siirtyneen henkilön omatoimisuutta perustoimintoja mittaavalla badl-indeksillä (basic activities in daily living). Vuoden seurannassa protonipumpun estäjälääkitystä käyttävien omatoimisuuden todettiin vähentyvän (OR 1,75, 95 %:n LV 1,17 2,60) enemmän kuin muilla potilailla (46). Oireilu lääkityksen lopettamisen jälkeen On todettu, että protonipumpun estäjälääkityksen lopettaminen kahden kuukauden käytön jälkeen aiheuttaa normaalia runsaampaa hapon erittymistä (rebound acid hypersecretion, RAHS). Siihen voi liittyä happoperäisten vaivojen uusiutumista, jonka vuoksi PPI-lääkitys aloitetaan uudelleen (48). Jopa kolmasosa potilaista jatkaa protonipumpun estäjälääkityksen käyttöä, vaikka lääkkeen alkuperäinen käyttöaihe ei edellyttäisikään pysyvää ylläpitohoitoa (49). Happoperäiset oireet ilmaantuvat kahden viikon kuluessa lääkityksen lopettamisesta. Tämä RAHS-ilmiö on hyvin todennäköisesti yksi tärkeä syy protonipumpun estäjien yleiseen käyttöön. Ongelmalliseksi asian tekee se, että liiallinen haponeritys jatkuu todennäköisesti pitkään, ainakin yli kolme viikkoa, eikä PPI-lääkityksen lopettamisella vähitellen näyttäisi olevan suotuisampaa vaikutusta kuin äkillisellä lopettamisella (50). Toistaiseksi ei pystytä antamaan tutkimuksiin perustuvaa suositusta siitä, kuinka hitaasti pitkäkestoinen protonipumpun estäjälääkitys kannattaa lopettaa. Pitkään jatkunut lääkitys kannattaa todennäköisesti lopettaa viikkojen kuluessa ensin annosta puolittaen ja sitten vielä annosväliä vähitellen pidentäen. Potilasta kannattaa informoida oireiden mahdollisesta lisääntymisestä rebound-ilmiön takia. Yhteenveto Protonipumpun estäjät ovat tehokkaita lääkkeitä, jotka ovat mullistaneet monien ylävatsavaivojen hoidon. Niihin kuitenkin liittyy useita erilaisia sivuvaikutuksia, jotka tulee ottaa huomioon ennen kaikkea pitkäkestoisessa hoidossa. Erityisesti on muistettava tähän lääkitykseen liittyvä suurentunut infektioriski ja vaikutus luustoon varsinkin ikäihmisillä. Kiitokset Kiitos Helsingin yliopiston kliinisen farmakologian professorille Janne Backmanille taulukkoa ja lääkkeiden yhteisvaikutusta käsittelevää kappaletta koskevista kommenteista. English summary www.laakarilehti.fi in english Disadvantages of long-term use of proton pump inhibitors 1240
English summary Perttu Arkkila Docent, specialist in internal medicine and gastroenterology HUH Abdominal Center, Department of Gastroenterology Disadvantages of long-term use of proton pump inhibitors Proton pump inhibitors (PPIs) are among the most commonly used drugs, and their use seems to be increasing. Despite a relatively safe profile, there is rising concern about the safety of these drugs. Several studies have reported associations between use of PPIs and various adverse events. In this review the most important adverse events, such as diminished vitamin and calcium absorption, bone fractures, bacterial enteric infections and pneumonia, are critically discussed. Up to date information about the drug interactions is also reviewed. 1240a