Näin hoidan URPO NIEMINEN, JOHANNA HÖÖK-NIKANNE, PÄIVI KÄRKKÄINEN JA SEPPO NIEMELÄ Metotreksaatin aiheuttamat maksamuutokset Milloin maksabiopsia on aiheellinen hoidon seurannassa? Metotreksaatti on yleisesti käytetty immunosuppressiivinen lääke etenkin reumataudeissa ja psoriaasissa, ja sitä käytetään jonkin verran myös tulehduksellisissa suolistotaudeissa. Pelätyimpiä tämän lääkkeen lukuisista mahdollisista haittavaikutuksista on maksakirroosin kehittyminen. Potilaan riski saada lääkkeen aiheuttama vakava maksavaurio olisikin pyrittävä arvioimaan jo ennen lääkityksen aloittamista. Lääkityksen aikana potilaita on seurattava verikokein, jotta maksamuutosten kehittyminen voitaisiin estää. Jos potilaalla todetaan poikkeavan suuria maksa-arvoja, on usein aiheellista pienentää annosta tai lopettaa lääkkeen käyttö kokonaan. Jos maksa-arvot ovat toistuvasti suuret, on syytä ottaa maksasta biopsianäyte. Koska maksabiopsia on invasiivinen toimenpide, johon liittyy myös komplikaatioriskejä, olisi sen aiheellisuus arvioitava huolella. Maksavaurioita voidaan estää noudattamalla metotreksaattilääkityksessä suomalaisen hoitokäytännön mukaisia ohjeita. M etotreksaatti on antimetabolisten solunsalpaajien ryhmään kuuluva foolihappoanalogi, jolla on foolihappoa estävä vaikutus. Se estää solujen proliferaatiota. Vaikutus perustuu puriini- ja pyrimidiiniemästen synteesin estoon. Tärkein vaikutusmekanismi on jakautuvien solujen folaattidihydroreduktaasientsyymin inhibointi, joka johtaa tymidiinin synteesin ja DNA-synteesin S-vaiheen estymiseen. Metotreksaattia käytetään suurina annoksina mm. syöpien hoidossa ja pieninä annoksina immunosuppressiivisen ja anti-inflammatorisen vaikutuksensa vuoksi mm. psoriaasissa, reumasairauksissa ja tulehduksellisissa suolistosairauksissa (IBD) (Karvonen 2000, Niemelä 2001, Möttönen ym. 2002, Nivelreuman hoito: Käypä hoito -suositus 2003). Psoriaasissa metotreksaattilääkitykseen ja yleensäkin sisäiseen lääkitykseen katsotaan olevan aihetta, kun tavanomaisimpien paikallis- ja valohoitojen teho ei riitä (Karvonen 2000). Metotreksaatin käyttö reumasairauksissa on lisääntynyt, ja viime vuosien aikana tästä lääkkeestä on tullut käytetyin reumalääke. Sitä käytetään tähän tarkoitukseen joko yksinään tai yhdistelmissä (Klaukka ja Kaarela 2001, 2003). Tulehduksellisten suolistosairauksien osalta metotreksaattia käytetään jonkin verran Crohnin taudissa. Metotreksaattia annetaan näissä sairauksissa kerran viikossa tabletteina suun kautta tai ruiskeina joko ihon alle tai lihakseen. Veren lääkepitoisuus on huipussaan 1 1,5 tunnin kuluttua antotavan mukaan. Eri antotavoilla saavutettavat pitoisuudet eivät poikkea merkitsevästi toisistaan. Kun oraalinen annos on yli 10 mg ihoneliömetriä kohti (mg/m 2 ), lääkkeen biologinen hyötyosuus ei enää lisäänny, ja tällöin parenteraalinen anto voi tuottaa paremman tehon. Verenkierrossa metotreksaatti sitoutuu albumiiniin noin 50 70-prosenttisesti. Tätä sitoutumista es- Duodecim 2005;121:2680 8 U. Nieminen, ym.
Metotreksaatin aiheuttamat maksamuutokset TAULUKKO 1. Metotreksaattihoidon aiheuttamalle maksavauriolle altistavia riskitekijöitä. Tiedossa oleva krooninen maksasairaus (esim. autoimmuunitai virushepatiitti) Toistuvasti todetut merkittävästi suurentuneet maksa-arvot (ALAT tai ASAT yli kaksi kertaa viitealueen ylärajan) Aiempi ja nykyinen merkittävä alkoholinkäyttö Diabetes Ylipaino (painoindeksi yli 29 kg/m 2 ) Aikaisempi suonensisäisten huumeiden käyttö Sairastettu B- tai C-hepatiitti Maksaan vaikuttavien lääkeaineitten samanaikainen käyttö tai aikaisempi lääkeperäinen maksaan kohdistuva haitta Lähisukulaisen maksasairaus tävät mm. salisylaatit, sulfonamidit ja tetrasykliinit. Lääkeaine erittyy pääasiallisesti virtsaan, ja poistuma on 50 90 % ensimmäisen vuorokauden aikana. Sappeen sitä erittyy alle 10 %. Steroideihin kuulumattomat tulehduskipulääkkeet (NSAID) heikentävät metotreksaatin eritystä munuaisista. Hoitokäytännöt sairaanhoidon eri yksiköissä saattavat poiketa toisistaan merkittävästikin, mutta yleensä psoriaasissa, reumasairauksissa ja IBD:ssä metotreksaattilääkitys aloitetaan pienellä annoksella (5 7,5 mg viikossa), jota suurennetaan asteittain (Karvonen 2000, Karvonen 2003, Nivelreuman hoito: Käypä hoito -suositus 2003). Ylläpitoannos määräytyy yksilöllisesti potilaan sietokyvyn ja saavutetun tehon mukaan. Yli 30 mg:n viikkoannosta ei kuitenkaan tulisi käyttää. Ylläpitoannoksen suuruuteen vaikuttavat veriarvomuutokset ja lääkkeen aiheuttamat haittavaikutusoireet. Yleisimmin käytetyt annokset ovat pso riaasipotilailla ja reumasairauksissa noin 15 mg ja IBD:ssä keskimäärin 15 25 mg viikossa. Metotreksaatin yleisimmät haittavaikutukset ovat ruoansulatuskanavaan kohdistuvia, kuten ruokahaluttomuus, pahoinvointi, suun limakalvotulehdus (stomatiitti) ja ripuli. Vakavampia haittoja ovat maksavaikutukset, luuydinsuppressio, keuhkoreaktiot, infektioalttius (opportunistiset infektiot), anafylaktiset reaktiot ja kasvaimet. Maksaan kohdistuva toksinen vaikutus saattaa pahimmillaan johtaa maksakirroosiin. Metotreksaatin haittavaikutuksia mm. verenkuvaan ja ruoansulatuskanavaan voidaan vähentää antamalla potilaille samanaikaisesti foolihappoa (Griffith ym. 2000, Endresen ja Husby 2001). Maksaan kohdistuvia haittoja on tutkittu nimenomaan psoriaasi- ja reumapotilailla mutta vähemmän IBD:ssä (Te ym. 2000). Näiden tutkimusten pohjalta Yhdysvaltojen ihotautilääkäriyhdistys (American Academy of Dermatology, AAD) ja reumatologiyhdistys (American College of Rheumatology, ACR) ovat laatineet suosituksensa metotreksaattihoidon seurannasta (Kremer ym. 1994, ACR Guidelines 1996, Roenigk ym. 1998). Suomalaisten reumatologien konsensukseen perustuvat ohjeet on julkaistu v. 1998 (Kaipiainen-Seppänen ym.). Vastaavia gastroenterologiyhdistysten seurantaohjeita ei ole julkaistu. Lääkkeen laaja ja lisääntyvä käyttö antaa aiheen tarkastella näitä julkaistuja suosituksia myös kriittisesti. Suosituksissa on otettu kanta maksaan kohdistuvien haittojen ennakoimiseen ja selvittämiseen. Koska haittojen luotettava toteaminen edellyttää maksabiopsiaa, näytteenoton aiheet ja hyöty on arvioitava huomioiden siihen liittyvät komplikaatiot ja kustannukset. On syytä arvioida myös kajoamattomien tutkimusmenetelmien merkitystä metotreksaatin aiheuttamien maksavaurioiden kehittymisessä. On aiheellista esittää yhtenäiset suomalaiseen hoitokäytäntöön soveltuvat ohjeet metotreksaattilääkityksen seurannasta. Metotreksaatti ja yleiset maksamuutosten riskitekijät Maksaan kohdistuvat haitat ovat pelätyimpiä metotreksaatin käyttöön liittyvistä vaaroista. Vaikeita maksamuutoksia ilmaantuu noin 5 %:lle pitkäaikaiskäytössä (Whiting-O Keefe ym. 1991). Psoriaasipotilaiden riski saada merkittäviä maksamuutoksia on arvioitu jopa viisinkertaiseksi verrattuna reumapotilaisiin (Whiting-O Keefe ym. 1991). Sen sijaan IBD-potilailla maksavaurion vaara metotreksaattihoidon aikana on vähäinen (Te ym. 2000). Lääkkeen aiheuttamien maksavaurioiden välttämiseksi tulisi jo ennen metotreksaattilääkityksen aloittamista selvittää potilaan mahdolliset muut maksamuutoksia aiheuttavat riskitekijät (taulukko 1). Jos 2681
tiedossa on aikaisemmin todettua maksa-arvojen suurentumista, olisi syy siihen selvitettävä ennen metotreksaattilääkityksen aloittamista. Alkoholinkäyttö on merkittävä maksavau rion riskitekijä metotreksaattia saavilla potilailla. Alkoholin suurkuluttajille ei lääkettä tulisi määrätä pitkäaikaiskäyttöön lainkaan. Arviointimenetelmiä alkoholinkäytön selvittämiseksi ovat mm. kysely, esimerkiksi AUDIT-kysely (Alcohol Use Identification Test) ja verikokeista seerumin glutamyylitransferaasin (GT), punasolujen keskimääräisen tilavuuden (MCV) ja niukkahiilihydraattisen transferriinin (CDT) tai disialotransferriinin (DST) määritykset. Koska seerumin GT:n ja DST:n määritykset ovat toisistaan riippumattomia tutkimuksia, niiden käyttö yhdessä saattaisi parantaa mahdollisuuksia havaita alkoholin suurkulutus (Conigrave ym. 2002). Menetelmien ominaisuuksia on esitetty taulukossa 2. Maksamuutosten diagnostiikka Merkittävimmät metotreksaattihoitoon liittyvät maksamuutokset ovat maksan rasvoittuminen ja fibroosi, joita voidaan arvioida kajoamattomasti laboratoriokokein ja eri kuvantamismenetelmin (Numminen ym. 2003). Maksabiopsia on kuitenkin usein tärkein diagnostinen tutkimus maksasairauksien lopullista diagnoosia määritettäessä. Tavanomaisissa laboratoriokokeissa todetut poikkeavat maksaentsyymiarvot paljastavat maksasairauksia myös muuten oireettomilla henkilöillä. Vaikka entsyymimääritykset eivät riitä lopullisen diagnoosin luotettavaan määrittämiseen, voidaan niiden perusteella tehdä päätelmiä maksavaurion syystä. Aminotransferaasiarvon kasvu heijastaa ensisijaisesti muutoksia maksasoluissa. Kolestaattisissa maksasairauksissa taas seerumin alkaalisen fosfataasin (AFOS) ja GT:n aktiivisuudet ovat lisääntyneet. Plasman alaniinitransferaasi- eli ALAT-arvon suureneminen saattaa johtua ylipainosta ja maksan rasvoittumisesta. Alkoholiperäiseen maksavaurioon viittaavana pidetään ASAT/ALAT-suhdeluvun arvoa yli 2. Lupaavimpia menetelmiä maksan fibroosin arvioimiseksi lienevät seerumin tyypin III prokollageenin aminoterminaalisen propeptidin (PIIINP) määritys (Frei ym. 1984) ja maksan dynaaminen isotooppikarttatutkimus (Kuijpers ja van de Kerkhof 2000). Viimeksi mainittu käyttö vaatii kuitenkin erityislaitteiston eikä ole vielä käytössä. Muista kuvantamismenetelmistä maksan magneetti-, kaiku-, tietokonetomografia- ja isotooppitutkimuksilla voidaan havaita maksan huomattavampi rasvoittuminen tai kirroosin merkit mutta ei sairauden alkuvaiheen muutoksia (Numminen ym. 2003). PIIINP on tyypin III kollageenin synteesin aikana verenkiertoon vapautuva peptidi. Maksafibroosissa tyypin III kollageenin synteesi on lisääntynyt. Seerumin PIIINP:n määritystä voidaankin käyttää kajoamattomana tutkimuksena maksafibroosin kehittymisen seuraamisessa TAULUKKO 2. Alkoholinkäytön mittausmenetelmiä ja niiden ominaisuuksia. Menetelmä Kyky osoittaa alkoholinkäytön määrä Menetelmän rajoituksia AUDIT-kyselylomake Punasolujen keskimääräinen tilavuus (MCV) Glutamyylitransferaasi (GT) Niukkahiilihydraattinen transferriini tai disialotransferriini (CDT/DST) (Turpeinen ym. 2001) Suurkulutuksen tunnistamisherkkyys noin 90 % (riskiraja 8 11 pistettä) Suurentunut 35 90 %:lla alkoholisteista Arvo suurentunut 30 90 %:lla alkoholin suurkuluttajista Suurentuneen DST-arvon (raja 1,8 %) spesifisyys 98 % ja CDT-arvon (raja 20 U/l) 84 % Kyselytutkimus, perustuu potilaan ilmoitukseen Monet muutkin tekijät voivat aiheuttaa MCVarvon suurentumista Suurentuneita pitoisuuksia myös maksasairauksissa, diabetespotilailla ja ylipainoisilla sekä eräiden lääkeaineiden käyttäjillä Menetelmien herkkyys osoittaa alkoholin suurkulutus (yli 210 g alkoholia viikossa) on vain 52 % ja 49 % 2682 U. Nieminen, ym.
(Goddard ym. 1998, Fabris ym. 1999). Verrattaessa PIIINP:tä ja maksan histologiaa metotreksaattihoidon pitkäaikaisseurannassa 70 ihopsoriaasipotilaalla kenelläkään ei todettu maksan fibroosia, jos PIIINP-arvo pysyi toistetusti määritettynä viitealueella (alle 4,2 µg/l) (Zachariae ym. 2001). Tässä tutkimuksessa seuranta-aika oli keskimäärin neljä vuotta ja kumulatiivinen metotreksaattiannos keskimäärin 3,5 g. Muissakin psoriaasipotilailla tehdyissä tutkimuksissa on todettu, että maksafibroosin riskiä ei ole, jos PIIINP-arvo pysyy normaalina (Boffa ym. 1996, Zachariae ym. 1991, Maurice ym. 2005). PIIINP-pitoisuus ei kuitenkaan ole elinspesifinen. Se heijastaa kollageenin muodostusta ja hajoamista elimistössä ja voi olla suurentunut esimerkiksi nivelsairauksissa, kuten nivelrikossa (Garnero ym. 2001) ja niveltulehduksessa (Sharif ym. 1996). Tämä rajoittaa PIIINP:n käyttöä artriittipotilaiden maksafibroosin mittarina. Histologisen maksabiopsianäytteen tutkimus on luotettavin tapa määrittää maksakudoksen sairauksia. Maksabiopsiaan liittyy kuitenkin riskejä, joista merkittävin on verenvuoto maksakapselin alle tai muu verenvuoto (taulukko 3). Kylkipistoksesta aiheutuu potilaille usein pleuraärsytyksen vuoksi ohimenevää kipua. Verenvuodon tai muiden merkittävien komplikaatioiden riski on noin 1,5 %. Metotreksaatin aiheuttaman maksavaurion histologinen luokittelu Ensimmäisiä metotreksaattihoidon aiheuttamia havaittavia maksan histologisia muutoksia ovat rasvoittuminen sekä maksasolujen tumien koon ja muodon tavanomaista suurempi vaihtelu. TAULUKKO 3. Maksabiopsian mahdollisia komplikaatioita. Verenvuoto (noin 0,24 %:lla) Pistäminen muuhun elimeen (keuhko, haima, munuainen, lihas) Harvinaisempia Vaikea verenvuoto Arteriovenoosiset ja biliaariset fistelit Sappiperitoniitti Infektio Kertakäyttöneulan katkeaminen Metotreksaatin aiheuttamat maksamuutokset Vaurion edetessä ilmaantuu tulehdusta ja fibroosia, joka voi edetä maksakirroosiin saakka. Metotreksaatin aiheuttaman maksavaurion arvioinnissa käytetään luokittelua neljään vaikeusasteeseen AAD:n julkaiseman ns. Roenigkin luokituksen mukaisesti (Roenigk ym. 1998) (taulukko 4). Koska Suomessa käytetään nykyisin maksabiopsian arvioinnissa METAVIR-luokitusta kuvaamaan tulehduksen astetta ja fibroosin määrää, on taulukossa esitetty myös tämä luokitus (Bedossa ja Poynard 1996). Taulukko kuvaa myös sitä, miten histologinen löydös tulisi huomioida. Vaikeimmissa vaurioissa metotreksaattihoito tulee lopettaa. Metotreksaattia saaneiden potilaiden eriasteisia maksamuutoksia on esitetty kuvassa. Aikaisemmat seurantasuositukset maksavaikutuksen varalta AAD:n varsin yksityiskohtaisen suosituksen mukaan psoriaasipotilaita tulee seurata maksabiopsioin säännöllisesti (Roenigk ym. 1998). Suosituksen mukaan potilailta, joilla maksavaurion riskin arvioidaan olevan lisääntynyt, tulisi ottaa biopsianäyte jo ennen metotreksaattilääkityksen aloittamista tai aivan hoidon alkuvaiheessa. Koska suuri osa potilaista ei todennäköisesti tule käyttämään metotreksaattia kuitenkaan kovinkaan pitkään tehon puutteen tai lääkkeen soveltumattomuuden vuoksi, voitaisiin näyte ottaa vasta lääkityksen jatkuttua yli neljän kuukauden ajan. Riskiryhmään kuulumattomilta potilailta tulisi ottaa näyte, kun metotreksaatin annoskertymä on 1,0 1,5 g. Maksabiopsia uusitaan kaikille aina, kun metotreksaattia olisi kumulatiivisena annoksena käytetty 1,5 g. Niiltä potilailta, joilla maksa-arvot ovat pysyvästi suurentuneet, näyte tulisi ottaa aina annoskertymän saavutettua määrän 0,5 1,0 g. Laboratorioseurannaksi AAD suosittaa verenkuvan, munuaistoiminnan, maksa-arvojen ja seerumin albumiinin määrittämistä noin 1 2 kuukauden välein. Maksa-arvot tulisi tutkia aikaisintaan viikon kuluttua meto treksaattiannoksen jälkeen, koska lääke sinänsä aiheuttaa maksa-arvojen lyhytkestoisen suurenemisen. Lääkitystauko on aiheellinen, jos maksa-arvot ovat 2683
TAULUKKO 4. Metotreksaattihoidon aiheuttamien maksavaurioiden histologinen luokitus Roenigkin ym. (1998) mukaan ja sitä vastaava fibroosin asteen METAVIR-luokitus (Bedossa ja Poynard 1996) sekä histologisen löydöksen merkitys metotreksaattilääkityksen kannalta. Maksavaurion aste Histologinen löydös METAVIR-luokitus: fibroosin määrä Biopsialöydöksen merkitys metotreksaatin annoksen kannalta I Normaali maksa tai lievä rasvoittuminen, lievä tumapleomorfia, porttilaskimoalueiden tulehdus vähäistä II Kohtalainen tai runsas rasvoittuminen, kohta - lainen tai runsas tumapleomorfia, portaalialueiden laajeneminen ilman septamuodostusta, kohtalainen tai runsas portaalialueiden tulehdusinfiltraatio ja nekroosi III A Fibroosi lievä, portaalinen septamuodostus maksalobulukseen Rasva: alle 33 % Fibroosi: aste 0 Rasva: 33 66 % Fibroosi: aste 1 Fibroosi: aste 2 Lääkitystä voidaan jatkaa Lääkitystä voidaan jatkaa Psoriaasipotilailta uusi biopsianäyte 6 kk:n kuluttua III B Fibroosia kohtalaisesti tai runsaasti Fibroosi: aste 3 Lääkitys lopetettava IV Kirroosi Fibroosi: aste 4 Lääkitys lopetettava merkittävästi suurentuneet, ja ne normaalistuvat yleensä 1 2 viikon tauon aikana. Jos normaalistumista ei tapahdu 2 3 kuukauden kuluessa, tulisi maksasta ottaa biopsianäyte. ACR:n suosituksissa (Kremer ym. 1994) on päädytty myös käyttämään Roenigkin luomaa maksavaurion asteen luokittelua. Hoitoa edeltävää maksabiopsiaa ei pidetä lainkaan aiheellisena potilaille, jotka eivät ole olleet alkoholin suurkuluttajia, B- tai C-hepatiittiviruksen kantajia tai joilla maksa-arvot eivät ole olleet suurentuneita yli kahden kuukauden ajan. Näihin riskiryhmiin kuuluvien maksabiopsiasta päättää suosituksen mukaan gastroenterologi. ACR:n suosituksissa lääkityksenaikaisen maksabiop sian aiheellisuus perustuu 1 2 kuukauden välein määritettäviin maksa-arvoihin. Maksabiopsia suositetaan tehtäväksi, jos ASAT tai ALAT on suurentunut yli puolessa tutkituista näytteistä tai jos seerumin albumiinipitoisuus pienenee viitealueen alapuolelle hyvässä hoitotasapainossa olevalla potilaalla. Molempien lääkäriyhdistysten (AAD, ACR) suosituksissa metotreksaatin käyttö olisi lopetettava, jos potilaalla on vaikea maksavaurio (aste III B tai IV). Psoriaasipotilailta uusintanäyte tulisi ottaa kuuden kuukauden kuluttua, jos maksamuutos on astetta III A (Roenigk ym. 1998, Kremer ym. 1994). Suomalaisissa reumapotilaita koskevissa suosituksissa (Kaipiainen-Seppänen ym. 1998, Nivelreuman hoito: Käypä hoito -suositus 2003) suhtaudutaan seurantatutkimusten taajuuteen liberaalimmin: maksa-arvojen (ALAT) seurantaan on hoidon alussa suositeltu määrityksiä kahden viikon välein kahden ensimmäisen hoitokuukauden ajaksi, ja myöhemminkin aina noin kahden viikon kuluttua annoksen suurentamisen jälkeen. Stabiilissa lääkehoidossa oleville myöhemmät seurantamääritykset voidaan tehdä 2 3 kuukauden välein. Lääkeannosta suositellaan vähennettäväksi, jos ALAT-arvo ylittää noin 2,5-kertaisesti viitealueen. Rutiinimaisista maksabiopsioista tietyn kumulatiivisen meto treksaattiannoksen jälkeen on reumaa koskevissa ohjeissa luovuttu. ACR:n ohjeiden tapaan suomalaisessa Käypä hoito -suosituksessa meto treksaattihoidon aikaista maksabiopsiaa pidetään aiheellisena reumapotilaille vain, jos todetaan toistuvasti suurentuneita seerumin aminotransferaasipitoisuuksia (Nivelreuman hoito: Käypä hoito -suositus 2003). Myöskään psoriaasipotilaiden seurannassa maksabiopsiaa ei ole katsottu aiheelliseksi, jos PIIINP-pitoisuus pysyy normaalina (Karvonen 2000, Maurice ym. 2005). Hoidettaessa metotreksaatilla tulehduksellisia suolistosairauksia ei seurantaa maksabiopsioin 2684 U. Nieminen, ym.
A ole katsottu aiheellisiksi pelkän kumulatiivisen lääkeannoksen perusteella (Te ym. 2000). IBD-potilailla poikkeavia maksa-arvoja todetaan usein ilman, että ne korreloisivat kumulatiiviseen metotreksaattiannokseen tai biopsiassa todetun maksavaurion asteeseen. IBD-potilaillakin maksanäytettä tulee harkita, jos heillä on muita taulukon 1 mukaisia riskitekijöitä tai pitkäaikainen glukokortikoidihoito. Kotimainen seurantasuositus B C Julkaistujen lääkehoidon seurantaa koskevien suositusten ja nykyisin käytettävissä olevien riskitekijöitä kartoittavien laboratoriomenetelmien perusteella olemme päätyneet ehdottamaan kaikille potilasryhmille (psoriaasi, reumasairaudet, IBD) soveltuvia yhtenäisiä seurantaohjeita metotreksaattihoidon aiheuttaman maksavaurion varalta (taulukko 5). Tavoitteena on riskitekijöiden tai laboratorioseurantakokeiden perusteella löytää ne potilaat, joille metotreksaattihoidon aikana saattaisi kehittyä merkittävä maksavaurio. Hoidon alkuvaiheessa määrityksiä tehdään TAULUKKO 5. Suositeltavat tutkimukset metotreksaatin aiheuttaman maksavaurion varalta ennen hoidon aloitusta ja hoidon aikana. Ennen hoidon aloitusta Riskitekijöiden kartoitus kaikilta potilailta anamneesi maksa-arvot (ALAT tai ASAT, AFOS ja GT) TVK, Krea PIIINP (psoriaasi- ja IBD-potilaat) DST tai CDT Jos edellä olevissa veriarvoissa poikkeavaa tai muuten epäillään maksasairautta maksan kaikututkimus KUVA. Metotreksaatin aiheuttamia maksan histologisia muutoksia: maksasolujen rasvoittumista ja maksakudoksen fibroosia. Fibroosin määrä METAVIR-luokituksen mukaisesti ja vastaava muutos Roenigkin luokituksen mukaan (Herovicin värjäys, x 200). A) Maksakudoksen lievä rasvoittuminen, ei fibroosia (aste 0), Roenigkin aste I. B) Laajentuneet porttilaskimoalueet, ei selvää septumimuodostusta mutta lievää kanaverkkomaista sidekudoslisää: fibroosiaste 1, Roenigkin aste II. C) Porttilaskimoalueita yhdistäviä fibroosijuosteita, fibroosiaste 3, Roenigkin aste III B. Metotreksaatin aiheuttamat maksamuutokset Hoidon aikana Noin 3 kk:n välein ALAT tai ASAT, TVK, Krea, GT Noin 6 12 kk:n välein PIIINP (psoriaasi- ja IBD-potilaat), DST tai CDT, kreatiniinipuhdistuma (iäkkäät, munuaispotilaat) ALAT = alaniiniaminotransferaasi, ASAT = aspartaattiaminotransferaasi, AFOS = alkalinen fosfataasi, GT = glutamyylitransferaasi, TVK = täydellinen verenkuva, Krea = kreatiniini, PIIINP = tyypin III prokollageenin aminoterminaalinen propeptidi, DST = disialotransferriini, CDT = niukkahiilihydraattinen transferriini, IBD = tulehduksellinen suolistosairaus 2685
kahden viikon välein kahden kuukauden ajan ja myöhemmin kolmen kuukauden välein sekä aina kahden viikon kuluttua lääkeannoksen suurentamisesta. Koska metotreksaatti kumuloituu herkästi munuaisten toiminnan häiriintymisen yhteydessä, on munuaisfunktion seuraaminen suositeltavaa varsinkin riskiryhmissä. Esitettyjen tavanomaisten seurantatutkimusten kustannukset ovat alle 100 vuodessa. Maksan rutiinimainen kaikututkimus ilman esimerkiksi todettuja laboratorioarvojen poikkeavuuksia ei liene aiheellinen. Maksabiopsian aiheet on esitetty taulukossa 6. Hoidon alkuvaiheessa on aiheellista selvittää maksan tila suuren riskin potilailta, koska metotreksaattihoidon aikana maksamuutosten riski heillä on lisääntynyt. Kaikille muille taulukon 1 riskiryhmiin kuuluville emme kuitenkaan suosita rutiinimaista maksabiopsiaa hoidon alussa kuten esimerkiksi AAD:n ohjeissa suositetaan, mutta mielestämme heille tulisi tehdä biopsia herkemmin kuin muille. Riskiryhmiin kuulumattomille rutiinimainen maksabiopsia ei sen sijaan ole välttämätön. Vakiintuneen lääkehoidon aikana maksabiopsia aiheellistuu seurannassa käytettävien laboratorioarvojen perusteella. Maksabiopsia on aiheellinen, jos potilaalla todetaan toistuvasti poikkeavan suuria ALAT-arvoja (yli kaksi kertaa viitealueen ylärajan suuruinen) PIIINP-, DST- tai CDT-määrityksissä. Biopsialöydöksen perusteella on arvioitava, jatketaanko potilaan metotreksaattilääkitystä (taulukko 3). Vähäinen rasvoittuminen on lievin histologisessa tutkimuksessa havaittava metotreksaatin aiheuttama muutos. Fibroosi taas katsotaan merkitseväksi maksamuutokseksi, jota metotreksaattilääkityksen jatkaminen saattaa lisätä. Mikäli fibrotisoitumisen taso on 3 tai 4 (prekirroosi tai kirroosi), lääkitys tulisi lopettaa. Jos psoriaasipotilaalla todetaan nykyisin käytössä olevan METAVIR-luokituksen mukaisesti TAULUKKO 6. Maksabiopsian aiheet metotreksaattihoidon aikana. Noin 3 6 kk:n kuluttua hoidon aloituksesta (suuren riskin potilaat) Aiheellinen kaikille, joilla on tiedossa oleva maksasairaus (esim. krooninen autoimmuuni- tai virushepatiitti) maksa-arvot (ALAT 1, ASAT 1, AFOS tai GT) ovat toistuvasti suurentuneet alkoholinkäyttö on runsasta (DST tai CDT suurentunut) Seurannan aikana (kaikki potilaat) Toistuvasti suurentuneiden laboratorioarvojen perusteella ALAT 1 tai ASAT 1 PIIINP (psoriaasi- ja IBD-potilailla) DST tai CDT 1 Merkitsevästi suurentuneena pidetään yli kaksi kertaa viitealueen ylärajan ylittävää arvoa Lyhenteet: ks. taulukko 5 tason 2 fibroosi, tulisi maksabiopsialöydös varmistaa uudella biopsialla, mikäli lääkitystä jatketaan. Muilla potilailla ja silloin, kun fibroosin määrä on vähäisempi, lääkitystä voidaan jatkaa. Y D I N A S I A T Metotreksaattiperäisten maksavaurioiden riskitekijöitä on aiheellista kartoittaa jo ennen lääkityksen aloittamista. Suuren riskin potilaille on syytä tehdä maksabiopsia hoidon alkuvaiheessa. Verikokeita ja tarvittaessa radiologisia tutkimuksia tulee tehdä metotreksaattihoidon aikana maksavaurion ennakoimiseksi, ja niiden perusteella päätetään maksabiopsian tekemisestä. Rutiinimainen maksabiopsia metotreksaatin kumulatiivisen kokonaisannoksen mukaan ei ole aiheellinen. Maksabiopsia on luotettavin tapa arvioida kehittyneen maksavaurion astetta, ja sen löydös tulee huomioida potilaan lääkityksestä päätettäessä. 2686 U. Nieminen, ym.
On vaikeata määrittää ehdotonta rajaa sille, milloin tulisi ottaa uusi maksabiopsianäyte, jos veriarvot muuttuvat entisestään. Jos kuitenkin seurantakokeiden arvot muuttuvat huomattavasti aikaisemmista (esimerkiksi seerumin aminotransferaasi yli 3 4 kertaa viitealueen ylärajan) on uutta maksabiopsiaa aiheellista harkita. Metotreksaatin haittavaikutusten vähentämiseksi suositetaan yleensä käytettäväksi foolihappoa (Griffith ym. 2000, Endresen ja Husby 2001). Ei ole näyttöä siitä, estääkö foolihappo maksavaurion syntyä, mutta se vähentää kuitenkin maksaentsyymiarvojen kasvua (Hoekstra ym. 2003), verenkuvamuutoksia ja ruoansulatuskanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia (van Ede 2001). Foolihapon annokseksi suositetaan 4 5 mg tablettina, jonka potilas voi ottaa noin 5 10 tuntia metotreksaattiannoksen jälkeen (Nivelreuman hoito: Käypä hoito -suositus 2003). Lopuksi Metotreksaattia käyttäviä potilaita tulee seurata säännöllisesti verikokein lääkkeen aiheuttamien pysyvien maksavaurioiden estämiseksi. Maksabiopsia on luotettavin tutkimus maksan tilan selvittämiseksi. Siihen liittyvien riskien vuoksi turhia biopsioita tulee kuitenkin välttää. Suosituksemme tarkoituksena on yhtenäistää metotreksaattia saavien potilaiden seurantakäytäntöä. Seurannassa suositamme tehtäväksi vain muutamia verikokeita, joilla maksavaurion syntyä voidaan ennakoida. Jos potilaalle tehdään niiden perusteella maksabiopsia, tulisi poikkeava biopsialöydös huomioida lääkitystä ohjaavana. Maksabiopsiassa todettu fibroosin määrän lisääntyminen on tärkein pysyvän maksavaurion riskin mittari. Runsas fibrotisoituminen (aste 3 tai 4) on suosituksen mukaan vasta-aihe metotreksaatin käytölle. *** Kiitämme reumatologian professori Marjatta Leirisalo-Repoa asiantuntija-avusta kirjoituksen valmistelussa. Kirjallisuutta ACR Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis Rheum 1996;39:723 31. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology 1996;24:289 93. Boffa MJ, Smith A, Chalmers RJ, ym. Serum type III procollagen aminopeptide for assessing liver damage in methotrexate-treated psoriatic patients. Br J Dermatol 1996;135:538 44. Conigrave KM, Degenhardt LJ, Whitfield JB, Saunders JB, Helander A, Tabakoff B, the WHO/ISBRA Study GroupCDT. CDT, GGT, and AST as markers of alcohol use: The WHO/ISBRA collaborative project. Alcohol Clin Exp Res 2002;26:332 9. Endresen GKM, Husby G. Folate supplementation during methotrexate treatment of patients with rheumatoid arthritis. An update and proposals for guidelines. Scand J Rheumatol 2001;30:129 34. Fabris P, Marranconi F, Bozzola L, ym. Fibrogenesis serum markers in patients with chronic hepatitis C treated with alpha-ifn. J Gastroenterol 1999;34:345 50. Frei A, Zimmermann A, Weigand K. The end-terminal propeptide of collagen type III in serum reflects activity and degree of fibrosis in patients with chronic liver disease. Hepatology 1984;4:830 4. Garnero P, Piperno M, Gineyts E, Christgau S, Delmas PD, Vignon E. Cross sectional evaluation of biochemical markers of bone, cartilage, and synovial tissue metabolism in patients with knee osteoarthritis: relations with disease activity and joint damage. Ann Rheum Dis 2001;60:619 26. Goddard CJ, Smith A, Hoyland JA, ym. Localisation and semiquantitative assessment of hepatic procollagen mrna in primary biliary cirrhosis. Gut 1998;43:433 40. Griffith SM, Fisher J, Clarke S, ym. Do patients with rheumatoid arthiritis established on methotrexate and folic acid 5mg daily need to continue folic acid supplements long term? Rheumatology 2000;39:1102 9. Hoekstra M, van Ede AE, Haagsma CJ, ym. Factors associated with toxicity, final dose, and efficacy of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:423 6. Kaipiainen-Seppänen O, Martio J, Hakala M, Möttönen T. Nivelreuman peruslääkehoidon turvallisuuden seuranta avohoidossa. Suom Lääkäril 1998;53:3485 9. Karvonen J. Psoriaasin nykyhoito. Duodecim 2000;116:2769 75. Karvonen S-L. Psoriaasi. Kirjassa: Hannuksela M, Karvonen J, Reunala T, Suhonen R, toim. Ihotaudit. Jyväskylä: Kustannus Oy Duodecim, 2003, s. 151 64. Klaukka T, Kaarela K. Reumalääkkeiden käyttö vuonna 2000. Suom Lääkäril 2001;24:2662 3. Klaukka T, Kaarela K. Methotrexate is the leading DMARD in Finland. Ann Rheum Dis 2003;62:494. Kremer JM, Alarcon GS, Lightfoot RW, ym. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity. Arthritis Rheum 1994;37:316 28. Kuijpers ALA, van de Kerkhof PCM. Risk-benefit assessment of methotrexate in the treatment of severe psoriasis. Am J Clin Dermatol 2000;1:27 39. Maurice PDL, Maddox AJ, Green CA, Tatnall F, Schofield JK, Stott DJ. Monitoring patients on methotrexate: hepatic fibrosil not seen in patients with normal serum assays of aminoterminal peptide of type III procollagen. Br J Dermatol 2005;152:451 8. Möttönen T, Kaipainen-Seppänen O, Moilanen E. Antireumaattiset lääkkeet. Kirjassa: Leirisalo-Repo M, Hämäläinen M, Moilanen E, toim. Reumataudit. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 2002, s. 496 521. Niemelä S. Crohnin taudin lääkehoito. Duodecim 2001;117:807 14. Nivelreuma [online]. Käypä hoito -suositus. Suomen Reumatologinen Yhdistys ry. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2003 [päivitetty 26.4.2003]. Internetissä: www.kaypahoito.fi. Numminen K, Mäkisalo H, Tervahartiala P. Radiologia maksasairauksien Metotreksaatin aiheuttamat maksamuutokset 2687
diagnostiikassa. Duodecim 2003;119:543 51. Roenigk HH Jr, Auerbach R, Maibach H, Weinstein G, Lebwohl M. Methotrexate in psoriasis: Consensus conference. J Am Acad Dermatol 1998;38:478 85. Sharif M, George E, Dieppe PA. Synovial fluid and serum concentrations of aminoterminal propeptide of type III procollagen in healthy volunteers and patients with joint disease. Ann Rheum Dis 1996;55:47 51. Te HS, Schiano TD, Kuan SF, Hanauer SB, Conjeevaram HS, Baker AL. Hepatic effects of long-term methotrexate use in the treatment of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000;95:3150 6. Turpeinen U, Methuen T, Alfthan H, Laitinen K, Salaspuro M, Stenman U-H. Comparison of HPLC and small column (CDTect) methods for disialotransferrin. Clin Chem 2001;47:1782 7. van Ede AE, Laan RF, Rood MJ, ym. Effect of folic or folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2001;44:1515 24. Whiting-O Keefe QE, Fye KH, Sack KD. Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: a meta-analysis. Am J Med 1991;90:711 6. Zachariae H, Heickendorff L, Sogaard H. The value of amino-terminal propeptide of type III procollagen in routine screening for methotrexate-induced liver fibrosis: a 10-year follow-up. Br J Dermatol 2001;143:100 3. URPO NIEMINEN, LKT, erikoislääkäri urpo.nieminen@hus.fi HUS, sisätaudit, gastroenterologian klinikka PL 340, 00029 HUS JOHANNA HÖÖK-NIKANNE, dosentti, erikoislääkäri, vs. ihotautien ylilääkäri Keskussotilassairaala PL 50, 00301 Helsinki ja HUS Iho- ja allergiasairaala 00290 HUS PÄIVI KÄRKKÄINEN, erikoislääkäri HUSLAB, patologia PL 740, 00029 HUS SEPPO NIEMELÄ, dosentti, erikoislääkäri, osastonylilääkäri Pohjois-Pohjanmaan sairaanhoitopiiri ja OYS:n sisätautien klinikka, gastroenterologian osasto PL 20, 90029 OYS 2688