Lääkevaaka Vaikean nivelreuman lääkehoito Markku Korpela Nivelreuman lääkehoito on viimeisten kymmenen vuoden aikana kehittynyt nopeasti. Uusien tutkimustulosten perusteella aikaisessa vaiheessa aloitetuilla tehokkailla lääkehoidoilla voidaan hidastaa merkitsevästi nivelvaurioiden kehittymistä ja vaikuttaa suotuisasti potilaan pitkäaikaisennusteeseen. Uusilla biologisilla hoidoilla on mahdollisuus saada vaste silloinkin, kun tavanomaisten reumalääkkeiden yhdistelmät ovat tehottomia tai sopimattomia. Uusia biologisia hoitoja käytettäessä on tarkoin puntaroitava odotettavissa olevat hyödyt ja haitat sekä kiinnitettävä huomiota vasteen mittaamiseen, lääkityksen turvallisuuteen ja hoitojen kustannusvaikuttavuuteen. Nivelreuman hoidon keskeisin tavoite on estää rakenteellisia nivelvaurioita, lievittää nivelkipuja sekä ylläpitää toiminta- ja työkykyä ja elämänlaatua. Tuoreet tutkimustulokset viittaavat vahvasti siihen, että aikaisessa vaiheessa aloitettu tehokas hoito on keskeistä tämän päämäärän saavuttamisessa (Breedveld 2002). Satunnaistetuilla kaksoissokkotutkimuksilla on lisäksi osoitettu, että pitkään nivelreumaa sairastaneilla vaste reumalääkitykseen ei ole yhtä tehokas kuin sairauden alkuvaiheessa (Anderson ym. 2000). Nivelreuman alkuvaiheessa vaikeaa tautimuotoa on hankala tunnistaa. Nivelvaurioista aiheutuvaan nivelreuman huonoon ennusteeseen viittaavat taudin alkaminen nuorella iällä, seerumin suuri reumatekijäpitoisuus, akuutin vaiheen voimakas tulehdusaktiivisuus, tulehtuneiden nivelten runsas määrä sekä nivelsyöpymien kehittyminen jo taudin aikaisessa vaiheessa (Scott 2000). Nivelreuman alkuvaiheessa potilaiden kokema haitta on vahvasti yhteydessä niveltulehdusten vaikeusasteeseen, kun taas yli kymmenen vuotta tai jopa vuosikymmeniä sairastaneilla vammaisuus korreloituu selkeästi kuvantamistutkimuksilla todettujen nivelvaurioiden vaikeusasteeseen (Kirwan 1999).»Sahanterämallin» mukainen hoito tavanomaisilla reumalääkkeillä 1980- ja 1990-luvuilla käytössä olleessa reumalääkityksen»sahanterämallissa» aloitetaan tehokas peruslääkitys sairauden mahdollisimman aikaisessa vaiheessa ennen nivelvaurioiden kehittymistä. Ellei yksittäisellä lääkkeellä saada aikaan riittävää hoitovastetta 3 6 kuukaudessa tai nivelreuma aktivoituu hyvän vasteen jälkeen tai lääkityksestä ilmaantuu haittavaikutuksia, vaihdetaan lääke toiseen peruslääkkeeseen monoterapiassa tai yhdistelmähoidossa (Fries 1990). Käytetyimpiä tavanomaisia reumalääkkeitä Suomessa ovat nykyään käyttäjämäärien mukaisessa järjestyksessä suosituimmasta alkaen systeemiset glukokortikoidit, metotreksaatti, Duodecim 2004;120:707 14 707
sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini, pistoskulta, leflunomidi, atsatiopriini, siklosporiini ja auranofiini. Penisillamiinin, sykslofosfamidin ja klorambusiilin käyttö on ollut hyvin vähäistä. Reumalääkkeiden käyttöä koskevat yksityiskohtaiset ohjeet on esitetty Suomen Reumatologisen Yhdistyksen laatimassa Nivelreuman käypä hoito -suosituksessa (Suomen Reumatologisen Yhdistyksen asettama työryhmä 2000). Nivelreuman yhdistelmähoitoja on hyvällä menestyksellä kokeiltu tuoreen nivelreuman ensimmäisenä hoitona. Satunnaistettuihin lumekontrolloituihin kaksoisokkotutkimuksiin perustuvassa metaanalyysissä todettiin, että auranofiinilla, leflunomidilla, metotreksaatilla, pistoskullalla, siklosporiinilla, sulfasalatsiinilla ja systeemisellä glukokortikoidilääkityksellä on erosiivisia muutoksia hidastavaa vaikutusta (Jones ym. 2003). Reumalääkkeitä koskevien satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten meta-analyysissa (Felson ym. 1992) edullisin tehon ja haittavaikutusten suhde havaittiin metotreksaatilla, hydroksiklorokiinilla ja sulfasalatsiinilla. Tavanomaisia reumalääkkeitä vertailevissa seurantatutkimuksissa metotreksaatti on menestynyt parhaiten, mutta metotreksaattiakin saaneista vain noin 50 % on kolmen vuoden seurannassa jatkanut hoitoa (Guidelines for the management of rheumatoid arthritis 2002). Sahanterämallin mukaisesti tavanomaista reumalääkitystä saaneilla vakavat haittavaikutukset ovat olleet harvinaisia, nivelvaurioiden kehittyminen on ollut hitaampaa ja toimintakyvyn säilyminen parempaa kuin konservatiivisesti hoidetuilla historiallisilla verrokeilla (Sokka 1999). Reumalääkkeiden yhdistelmät Peruslääkkeiden yhdistelmiä on käytetty yhä enemmän 1990-luvulta alkaen. Ne sisältävät vaikutusmekanismeiltaan erilaisia lääkkeitä, jolloin hyvä vaste toivotaan saavutettavan kohtuullisin annoksin tehokkaaseen yksittäishoitoon verrattuna. Yhdistelmähoito voidaan toteuttaa useammalla tavalla: aloittamalla monen reumalääkkeen yhdistelmällä ja vähentämällä lääkitystä hyväksyttävän vasteen jälkeen, lisäämällä yksittäishoitoon toinen tai useampi reumalääke tai säätelemällä lääkkeiden annoksia ja lukumäärää nivelreuman kulloisenkin vaikeusasteen mukaan (Möttönen ym. 2002). Metotreksaatista on muodostunut nivelreuman ensisijainen lääke, johon uusia reumalääkkeitä ja biologisia hoitoja verrataan, ja siitä on tullut yhdistelmähoitojen kantalääke (Guidelines for the management of rheumatoid arthritis 2002). Metotreksaatin siedettävyyttä ja tehoa voidaan parantaa siirtymällä tarvittaessa oraalisesta parenteraaliseen (lihaksensisäiseen tai ihonalaiseen) antoon. Siedettävyys ja pitkän aikavälin turvallisuus paranevat samanaikaisella foolihappokorvaushoidolla (Korpela 1996, Suomen Reumatologisen Yhdistyksen asettama työryhmä, 2000). Kuitenkin vain osa nivelreumapotilaista on saatavissa metotreksaatilla remissioon, ja heilläkin tämä on usein yhdistelmän osana. Tehokkaiksi ovat osoittautuneet metotreksaatin, sulfasalatsiinin ja hydroksiklorokiinin yhdistelmä (O Dell ym. 1996, Möttönen ym. 1999) sekä metotreksaatin yhdistäminen siklosporiiniin (Tugwell ym. 1995), leflunomidiin (Weinblatt ym. 1999a) tai uusiin biologisiin hoitoihin, kuten infliksimabiin (Lipsky ym. 2000), etanerseptiin (Weinblatt ym. 1999b) tai anakinraan (Cohen ym. 2002). Tuoreen nivelreuman yhdistelmähoito Havainnot reumalääkkeiden suotuisasta vaikutuksesta erityisesti sairauden alkuvaiheessa ja yhdistelmähoitojen hyvästä siedettävyy- 708 M. Korpela
destä ovat rohkaisseet kokeilemaan yhdistelmiä myös nivelreuman ensimmäisenä hoitona. COBRA-tutkimuksessa (Boers ym. 1997) tuoreen nivelreuman yhdistelmähoito aloitettiin suuriannoksisella kortisonilla (prednisolonia 60 mg:sta pienenevin annoksin 24 viikon ajan), metotreksaatilla (7,5 mg/vk 40 viikon ajan) ja sulfasalatsiinilla (2 g/vrk) ja vastetta verrattiin pelkällä sulfasalatsiinilla (2 g/ vrk) saatuun. Yhdistelmähoidolla saavutettiin erinomainen vaikutus nivelreuman tulehdusaktiivisuuteen tutkimuksen alkuvaiheessa, mutta erot ryhmien välillä tasapainottuivat kortisonin käytön lopettamisen jälkeen. Käsien ja jalkaterien röntgenkuvissa todettiin 56 viikon seurannan jälkeen yhdistelmähoitoa saaneilla merkitsevästi vähemmän erosiivisia muutoksia kuin yksittäishoitoryhmässä. Merkittävä havainto on ollut se, että erosiivisten muutosten hidastuminen on ollut todettavissa vielä 4 5 vuoden seurannan jälkeen, vaikka ensimmäisen vuoden jälkeen hoidot ovat olleet hoitavan reumatologin vapaasti valittavissa (Landewe ym. 2002). Suomalaisessa nivelreuman yhdistelmähoitoa koskevassa Reko-tutkimuksessa (Möttönen ym. 1999) satunnaistettiin 195 potilasta, jotka sairastivat tuoretta hoitamatonta nivelreumaa, saamaan joko yhdistelmähoitoa tai sahanterämallin mukaista yksittäishoitoa. Yhdistelmäryhmään kuului 97 potilasta, ja he saivat sulfasalatsiinia 1 2 g/vrk, metonia 300 mg/vrk ja prednisolonia ad 10 mg/ treksaattia 7,5 15 mg viikossa, hydroksiklorokii- vrk. Sahanteräryhmän 98 potilaan hoito aloitettiin sulfasalatsiinilla ja sitä jatkettiin metotreksaatilla jne. Sahanterähoitoon kuului myös prednisoloni (0 10 mg/vrk). Yhdistelmäryhmässä sulfasalatsiini tai hydroksiklorokiini korvattiin haittavaikutusten ilmaantuessa auranofiinilla ja metotreksaatti tarvittaessa atsatiopriinilla. Kahden vuoden seurannan jälkeen remissioita todettiin yhdistelmäryhmässä kaksi kertaa useammin kuin yksittäishoitoryhmässä (37 % vs 18 %, p = 0,003). Yhdistelmähoitoa saaneille kehittyi merkitsevästi vähemmän nivelten röntgenmuutoksia sekä erosoituneiden nivelten lukumäärällä että Larsenin yhdistelmäindeksillä arvioituna (Möttönen ym. 1999). Lääkkeiden haittavaikutuksissa ei ollut merkitseviä eroja ryhmien välillä. Remissioiden määrä säilyi suurena sekä yksittäis- että yhdistelmähoitoa saaneilla, jos nivelreuman lääkehoidot oli mahdollista tus nivelreumassa on Biologisen hoidon aloi- aloittaa neljän kuukauden kuluessa sailaalla on aktiivisesti aiheellinen, jos potirauden puhkeamisesta, oireileva moniniveltulehdus lääkeyhdistel- mutta tämän jälkeen vain yhdistelmähoidolla kyettiin saavuttamaan vastaava suuri mähoidosta huolimatta. remissiomäärä (Möttönen ym. 2002). Nivelreuman käypä hoito -suosituksen mukaan metotreksaatti sopii ensimmäiseksi lääkkeeksi nivelreuman ollessa alkuvaiheessa hyvin aktiivinen, mutta perusteita on aloittaa myös yhdistelmähoito esimerkiksi sulfasalatsiinilla, metotreksaatilla, hydroksiklorokiinilla ja pieniannoksisella kortikosteroidilla. Jos nivelreuma on oirehtinut useamman kuukauden ajan, kykenee tämä yhdistelmä indusoimaan enemmän remissioita kahden vuoden seurannassa kuin yksi reumalääke (Suomen Reumatologisen Yhdistyksen asettama työryhmä, 2000). Nivelreuman uudet biologiset hoidot Nivelreuman uudet biologiset hoidot perustuvat keskeisten tulehdusta edistävien eli proinflammatoristen sytokiinien tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) ja interleukiini 1:n estoon. Reumaattisessa niveltulehduksessa sekä proinflammatoristen että tulehdusta hillitsevien eli anti-inflammatoristen sytokiinien määrät ovat lisääntyneet mutta painopiste on Vaikean nivelreuman lääkehoito 709
Taulukko. Nivelreuman biologisten hoitojen aiheet ja vasteen arviointi (Suomen Reumatologisen Yhdistyksen asettama työryhmä, 2000). Aiheet Selvästi oirehtiva moniniveltulehdus huolimatta hoidosta lääkeyhdistelmällä, johon ovat kuuluneet metotreksaatti (vähintään 15 mg/vko) ja pieniannoksinen prednisoni tai prednisoloni. Selvästi oirehtivan taudin kriteereiksi on määritelty a) vähintään kuusi turvonnutta niveltä, b) vähintään kuusi arkaa niveltä ja c) aamujäykkyyden kesto vähintään 45 minuuttia ja/tai lasko vähintään 30 mm/h ja/tai seerumin CRPpitoisuus vähintään 28 mg/l. Hoitovasteen mittaaminen Vaste arvioidaan kolmen kuukauden kuluttua American College of Rheumatologyn paranemiskriteerien (Felson ym. 1995) perusteella. 50 %:n paranemiseen tarvitaan: vähintään 50 %:n pieneneminen turvonneiden nivelten lukumäärässä ja vähintään 50 %:n pieneneminen arkojen nivelten lukumäärässä sekä lisäksi vähintään 50%:n paraneminen kolmessa seuraavista: potilaan arvio kivusta (10 cm:n kipujana) potilaan arvio taudin aktiivisuudesta (10 cm:n jana) lääkärin arvio taudin aktiivisuudesta (10 cm:n jana) potilaan arvio toimintakyvystä (Health Assessment Questionnaire, HAQ) lasko tai CRP proinflammatorisella puolella. Estämällä TNF-α:n tai interleukiini 1:n toimintaa pyritään painopistettä siirtämään anti-inflammatoriselle puolelle. TNF-α:aa pidetään tärkeimpänä synoviitin indusoijana ja interleukiini 1:tä rustotuhon eli erosiivisten muutosten aiheuttajana. Molemmat ovat avainsytokiineja, mutta TNFα:n tiedetään indusoivan enemmän interleukiini 1:n tuotantoa kuin päinvastoin. Käyttöaihe vaikeassa nivelreumassa. Keväällä 2003 päivitetyn Nivelreuman käypä hoito -suosituksen (Suomen Reumatologisen Yhdistyksen asettama työryhmä, 2000) mukaan biologisen hoidon aloitus nivelreumassa on aiheellinen, jos potilaalla on aktiivisesti oireileva moniniveltulehdus lääkeyhdistelmähoidosta huolimatta (taulukko). Hoitovaste arvioidaan kolmen kuukauden kuluttua Yhdysvaltojen reumatologiyhdistyksen kuvaamien paranemiskriteerien perusteella (taulukko). Biologisia hoitoja annetaan ensisijaisesti metotreksaattiin yhdistettyinä. Ne tulee toteuttaa reumatologin valvonnassa, ja niiden keskittämistä erikoissairaanhoitoon suositellaan (Suomen Reumatologisen Yhdistyksen asettama työryhmä, 2000). Lääkkeiden odotettavissa olevat hyödyt ja mahdolliset haitat on tarkoin arvioitava hoitoja aloitettaessa. Annokset. Infliksimabi on TNF-α:n kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine, joka annetaan suoneen 3 mg/kg hitaana kahden tunnin infuusiona viikoilla 0, 2 ja 6 sekä tämän jälkeen kahdeksan viikon välein (Konttinen ym. 1999). Vasteen perusteella antoväliä on mahdollista lyhentää tai pidentää yksilöllisesti. Samoin lääkkeen annosta voidaan pienentää tai suurentaa. Etanersepti on ihmisperäinen TNF-α:n p75-reseptorin fuusioproteiini, jota annetaan 25 mg kahdesti viikossa ihon alle (Konttinen ym. 1999). Erityislupavalmisteena käytössä oleva adalimumabi on ihmisperäinen TNFα:n monoklonaalinen vasta-aine, joka annetaan 40 mg kahden viikon välein ihon alle. Interleukiini 1 -reseptorin antagonistia anakinraa annetaan 100 mg kerran päivässä ihon alle (Nordström ym. 2002). Adalimumabi, anakinra ja etanersepti ovat kaikki ihon alle ruiskutettavia, ja niillä hoidettavat opetetaan yleensä ottamaan lääke itse. Nivelreuman biologisia hoitoja koskevassa konsensuslausumassa (Furst ym. 2002) todetaan, että TNF-α:n salpaajat ovat keskenään samanarvoisia. Biologiset hoidot hidastavat ja jopa pysäyttävät erosiivisten nivelmuutosten kehittymisen, ja ne näyttävät tässä suhteessa olevan merkitsevästi tavanomai- 710 M. Korpela
sia reumalääkkeitä tehokkaampia. Nivelten röntgenmuutoksia ei voida kuitenkaan yksinään käyttää perusteena biologisten hoitojen tarpeen arvioinnissa (Furst ym. 2002). Biologiset hoidot on mahdollista yhdistää aikaisempaan reumalääkitykseen, tai niillä voidaan korvata aikaisempia reumalääkkeitä. Tutkimuksissa biologisia hoitoja on yleensä käytetty metotreksaattiin reagoimattomissa aktiivisissa taudeissa, ja yleisenä kliinisenä käytäntönä on sittemmin ollut yhdistää biologiset hoidot ensisijaisesti metotreksaattiin. Infliksimabi on kimeerisenä valmisteena immunogeeninen, ja erityisesti sen yhteydessä on suositeltu antamaan samanaikaisesti metotreksaattia tai muuta solunsalpaajaryhmän valmistetta, jolla voidaan vähentää autovasta-ainemuodostusta ja aikaansaada synergististä tehon lisääntymistä. Karkeasti yleistäen voitaisiin arvioida, että muuhun hoitoon reagoimattomassa vaikeassa nivelreumassa kolmasosa potilaista on saatavissa biologisella hoidolla remissioon, kolmasosalla vaste on tyydyttävä eli saavutetaan vähintään 50 %:n paraneminen ja kolmasosalla lääkkeet ovat sopimattomia tai tehottomia. Yksi biologisten hoitojen keskeinen ongelma on, että ne eivät paranna nivelreumaa. Joissakin tapauksissa biologisen hoidon annoksen vähentäminen ja antojen harvennus tai jopa lääkkeen käytön lopetus onnistuu remission saavuttamisen jälkeen ilman taudin uutta aktivaatiota. Biologisten hoitojen vasta-aiheet ja haittavaikutukset Biologisten hoitojen vastaaiheita ovat käynnissä oleva infektio, raskaus tai imetys, SLE, sairastettu MS-tauti, sydämen vajaatoiminta (NYHA III IV), huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes ja enintään kymmenen vuotta sitten sairastettu syöpä. Ennen biologisen hoidon aloitusta tulee tehdä keuhkojen natiiviröntgenkuvaus tuberkuloosin ja muiden infektioiden pois sulkemiseksi sekä selvittää huolellisesti mahdollinen aiempi tuberkuloosialtistus. Tuberkuliinitesti sekä tuma-, DNA- ja fosfolipidivasta-ainemääritykset on suositeltavaa tehdä mahdollista myöhempää vertailua varten, mutta tuloksia ei voida pitää vasta-aiheena hoitojen aloitukselle. TNF-α:n salpaajien aiheuttamat infuusioreaktiot, kuten hypotensio tai urtikaria, ja pistoskohdan ihoreaktiot, kuten kutina ja punoitus, ovat harvinaisia. Kuitenkin niitä esiintyy useammin kuin lumehoitoa saaneilla (Furst ym. 2002). Erityisesti infliksimabia mutta jossain määrin muitakin biologisia lääkkeitä kohtaan saattaa muodostua vastaaineita. Niistä aiheutuvaa lääkehoidon tehon heikkenemistä tai viivästynyttä yliherkkyysreaktiota pidetään harvinaisena. Immunogeenisuus saattaa ilmetä myös tuma-, DNA- ja fosfolidivasta-aineiden muodostuksena, mut- YDINASIAT Nivelreuman aikaisessa vaiheessa aloitetuilla tehokkailla lääkehoidoilla voidaan hidastaa merkitsevästi nivelvaurioiden kehittymistä ja vaikuttaa suotuisasti potilaan pitkäaikaisennusteeseen. Uusilla biologisilla hoidoilla on mahdollista saada aikaan vaste silloinkin, kun tavanomaisten reumalääkkeiden yhdistelmät ovat tehottomia tai sopimattomia. Biologisia hoitoja annettaessa tulee kiinnittää erityistä huomiota vasteen mittaamiseen sekä lääkityksen turvallisuuteen ja kustannusvaikuttavuuteen. Vaikean nivelreuman lääkehoito 711
ta tällaisen reaktion ei kuitenkaan tiedetä lisäävän riskiä sairastua SLE:hen (Furst ym. 2002). Hoito TNF-α:n salpaajalla suositellaan lopetettavaksi, jos potilaalle kehittyy vakava bakteeri-infektio, kuten septinen artriitti, proteesi-infektio, absessi tai osteomyeliitti. Erityisesti infliksimabia saaneilla epäillään olevan tuberkuloosin uudelleen aktivoitumisen ja muiden opportunisti-infektioiden (histoplasmoosi, listerioosi, Pneumocystis carinii) lisääntynyt riski (Weisman 2002). Tuberkuloosi ilmenee usein infliksimabihoidon ensimmäisinä kuukausina, ja sairaus on huomattavan usein keuhkojenulkoinen (Keane ym. 2001). Heikennettyjä eläviä rokotteita ei suositella annettavaksi biologisten hoitojen aikana. TNF-α:n salpaajia saaneilla on kiinnitetty huomiota myös MS-taudin puhkeamiseen ja uudelleen aktivoitumiseen sekä akuutteihin mielialamuutoksiin liittyneenä biopsiassa havaittavaan demyelinaatioon tai neurologisiin oireisiin ilman MS-taudin diagnoosia (Weisman 2002). Anakinralle tyypillinen haittavaikutus on pistospaikkareaktio, jota esiintyy jopa 70 %:lla potilaista. Ihoreaktio ilmenee tyypillisesti 2 3 viikon aikana hoidon alussa. Se lievittyy usein hoitoa jatkettaessa ja on harvoin syynä lääkkeen käytön lopettamiseen. Anakinra lisää myös alttiutta infektioille, ja käynnissä oleva infektio on vasta-aihe anakinralääkityksen aloitukselle (Furst ym. 2002, Nordström ym. 2002). Biologisia hoitoja on käytetty laajemmalti vasta 1990-luvun lopulta alkaen, joten seuranta-ajat ovat vielä lyhyitä. Biologisia hoitoja koskevat konsensuslausumat (esim. Furst ym. 2002) perustuvat yleensä laajimmin käytössä olleiden TNF-α:n salpaajien (infliksimabi, etanersepti) ja anakinran käytöstä saatuihin kokemuksiin. Lääkehoitojen kustannukset Metotreksaatin lisääntyvä suosio reumalääkkeenä perustuu hyvään tehoon, siedettäviin haittavaikutuksiin ja edulliseen hintaan (Guidelines for the management of rheumatoid arthritis 2002). Suomalaisen Reko-tutkimuksen mukainen yhdistelmähoito prednisoloni 5 10 mg/vrk, sulfasalatsiini 2 3 g/vrk ja metotreksaatti 10 25 mg yhtenä päivänä viikossa sekä tukihoitona annettavat foolihappo 5 mg viikossa ja hydroksiklorokiini 300 mg/ vrk maksavat Pharmaca Fennicassa ilmoitettujen vuoden 2004 hintojen perusteella 458 628 euroa vuodessa annosten mukaan. Useiden tavanomaisten reumalääkkeiden aiheuttamat vuosikustannukset ovat myös varsin edullisia: atsatiopriini 50 150 mg/vrk 66 197 euroa, auranofiini 6 9 mg/vrk 595 892 euroa, leflunomidi 20 mg/vrk 939 euroa ja pistoskulta 50 mg/kk 110 euroa. Siklosporiini on jo selvästi kalliimpi: 2,5 mg/kg/vrk maksaa 70 kg painavalle vuodessa 3 776 euroa. Uudet biologiset hoidot ovat tunnetusti tavallisia reumalääkkeitä kalliimpia. Infliksimabin aiheuttamat vuosikustannukset 70 kg painavalle ovat normaalin hoito-ohjelman mukaisesti ensimmäisenä vuonna 9 583 euroa ja ylläpitohoidossa 6 921 euroa vuodessa. Anakinran käytön vuotuiset kustannukset ovat 13 310 euroa ja etanerseptin 20 135 euroa. Kansaneläkelaitos on 1.5.2003 lukien myöntänyt peruskorvattavuuden merkittävänä ja kalliina reumaattisten sairauksien hoitoon käytettävänä lääkkeenä (koodi 313) anakinralle, etanerseptille ja infliksimabille ja 1.3.2004 lukien adalimumabille. Erillisselvityksenä tarvitaan lääkärinlausunto B, jonka laatijana tulee olla reumasairauksia hoitava erikoisyksikkö tai näiden sairauksien hoitoon perehtynyt sisätautien, reumatologian tai lastentautien erikoislääkäri. Sairaalassa tai muussa julkisen terveydenhuollon yksikössä 712 M. Korpela
annettuun infliksimabihoitoon ei ole mahdollista saada peruskorvausta. On selvää, että nivelreuman lääkehoitojen kustannusvaikuttavuuteen tulee kiinnittää erityistä huomiota. Yhdysvalloissa tehdyn arvion perusteella nivelreumapotilaiden suorat lääkinnälliset kustannukset ovat kolminkertaiset, sairaalahoidon tarve kaksinkertainen ja eläkkeelle siirtyneiden osuus kymmenkertainen ikä- ja sukupuolivakioituihin verrokkeihin nähden (Felts ja Yelin 1989). Kustannukset lisääntyvät suhteessa sairauden kestoon ja toimintakyvyn heikkenemiseen. Vammaisuuden ja työkyvyn menetyksen aiheuttamat epäsuorat kustannukset ovat kolminkertaisia nivelreuman aiheuttamiin suoriin kustannuksiin nähden (Guidelines for the management of rheumatoid arthritis 2002). Kalliiltakin tuntuvat lääkkeet saattavat olla kustannusvaikuttavia, jos niillä kyetään palauttamaan nivelreumapotilaan työ- ja toimintakyky. Uusilla reumalääkkeillä näyttää olevan lyhyen aikavälin seurantatutkimusten mukaan suotuisia vaikutuksia potilaiden toimintakykyyn ja nivelmuutoksiin ja hoidot näyttävät kustannusvaikuttavilta (Guidelines for the management of rheumatoid arthritis 2002, Wong ym. 2002, Brennan ym. 2003). Lisätietoa kuitenkin tarvitaan näiden hoitojen aiheista sekä pitkän aikavälin kustannusvaikuttavuudesta ja turvallisuudesta. Kirjallisuutta Anderson JJ, Wells G, Verhoeven AC, Felson DT. Factors predicitng response to treatment in rheumatoid arthritis: the importance of disease duration. Arthritis Rheum 2000;43:22 9. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, ym. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:309 18. Breedveld FC. Current and future management approaches for rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002;4 (Suppl 2):16 21. Brennan A, Bansback N, Reynolds A, Conway P. Modelling the costeffectiveness of etanercept in adults with rheumatoid arthriris in the UK. Rheumatology 2003;42:1 13. Cohen S, Hurd E, Cush J, ym. Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of a twenty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, place-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:614 24. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Use of short-term efficacy/ toxicity tradeoffs to select second-line drugs in rheumatoid arthritis. A meta-analysis of published clinical trials. Arthritis Rheum 1992;35:1117 25. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, ym. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:727 35. Felts W, Yelin E. The economic impact of the rheumatic diseases in the United States. J Rheumatol 1989;16:867 84. Fries JF. Reevaluating the therapeutic approach to rheumatoid arthritis: the sawtooth strategy. J Rheumatol 1990;17 (Suppl 22):12 5. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, ym. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2002; 61:ii2 ii7. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002 Update. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:328 46 Jones G, Halbert J, Crortty M, Shanahan EM, Batterham M, Ahern M. The effect of treatment on radiological progression in rheumatoid arthritis: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Rheumatology 2003;42:6 13. Keane J, Gersshon S, Wise RP, ym. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor-α-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098 104. Kirwan JR. Conceptual issues in scoring radiographic progression in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;26:720 5. Konttinen YT, Valleala H, Honkanen V, ym. Tuumorinekroositekijämodulaattorit nivelreuman hoidossa. Duodecim 1999; 115:1969 76. Korpela M. Metotreksaatti nivelreuman hoidossa. Duodecim 1996; 112:1830 5. Landewe RB, Boers M, Verhoeven A, ym. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:347 56. Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, ym. Infliximab and methotreaxate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1594 602. Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, ym. for the FIN-RACo Trial Group. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo Trial Group. Lancet 1999;353:1568 73. Möttönen T, Hannonen P, Korpela M, ym. for the FIN-RACo Trial Group. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination-disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002: 46:894 8. Möttönen T, Kaipiainen-Seppänen O, Moilanen E. Antireumaattiset lääkkeet. Kirjassa: Leirisalo-Repo M, Hämäläinen M, Moilanen E, toim. Reumataudit. Kustannus Oy Duodecim 2002, s. 496 521. Nordström DC, Honkanen V, Mandelin J, ym. Interleukiini 1:n reseptoriantagonisti nivelreuman hoidossa. Suom Lääkäril 2002; 57:1773 7. O Dell J, Haire C, Erikson N, ym. Treatment of rheumatoid arthritis with MTX alone, sulphasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996; 334:1287 91. Scott DL. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39 Suppl 1:24 9. Vaikean nivelreuman lääkehoito 713
Sokka T. Extensive use of antirheumatic drugs improves long-term outcomes in patients with rheumatoid arthrisis. Väitöskirja. Kuopio University Publications D. Medical Sciences 181, 1999. Suomen Reumatologisen Yhdistyksen asettama työryhmä. Nivelreuman diagnostiikka ja hoito. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2000;116:191 215. Tugwell P, Pincus T, Yocum D, ym. Combination therapy with cyclosporine and MTX in severe rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1995;333:137 41. Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS, ym. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with MTX and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999(a);42:1322 8. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, ym. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999(b);340:253 9. Weissman MH. What are the risks of biologic therapy in rheumatoid arthritis? An update on safety. J Rheumatol 2002;29 Suppl 65:33 8. Wong JB, Singh G, Kavanaugh A. Estimating the cost-effectiveness of 54 weeks of infliximab for rheumatoid arthritis. Am J Med 2002; 113:400 8. MARKKU KORPELA, dosentti, osastonylilääkäri TAYS:n sisätautien klinikka / Reumakeskus 36280 Pikonlinna 714