Evoluutiovoimat Ydinkysymykset Mikä on mutaation, valinnan ja sattuman merkitys evoluutiossa? -sattuman sysäily: populaatiokoon vaikutus -valinta: positiivinen, tasapainottava ja negatiivinen -mutaatiot: neutraalien, positiivisten ja haitallisten mutaatioiden osuus kaikista uusista mutaatioista ja niiden kohtalo -evoluutioteoriat -neutraalihypoteesin testaus
2.5 Millä todennäköisyydellä uusi mutaatio fiksoituu (jolloin sillä on merkitystä lajin evoluutiossa)? Tn=?
Mutaatioon vaikuttaa yhtä aikaa sekä valinta että äärellisestä populaatiokoosta johtuva ajautuminen. Esim. kodominantin mutaation fiksoitumistodennäköisyys: (,, -genotyyppien fitnessit 1, 1+s, 1+2s) P = (1 - e -4N esq ) / (1-e -4N es ) (Kimura 1962) Fiksoitumistodennäköisyyteen vaikuttavat:
Sijoitetaan alkufrekvenssi yhtälöön P = (1 - e -4N esq ) / (1-e -4N es ) alussa on vain yksi mutanttialleeli joten alkufrekvenssi q = 1/(2N) : P = (1-e (-2N es)/n )/(1-e -4N es ) Erikoistapauksia: kun N e = N: P = (1-e -2s )/(1-e -4Ns ) kun s = 0 (neutraaali mutaatio) : P = 1/(2N) /s/ = pieni: P = 2s/(1-e -4Ns ) s = pieni ja positiivinen ja N on suuri: P ~ 2s
>> Haitallisen mutaation todennäköisyys fiksoitua on sitä suurempi mitä pienempi populaatio. Esimerkki (GL s. 55) : populaatiossa (N=N e =1000) syntyy uusi mutaatio. Millä todennäköisyydellä se fiksoituu populaatioon kun a) se on neutraali b) sillä on 0,001 kelpoisuusetu c) kun se on haitallinen s = -0,001? (Entä kun N = 10 000?) Vast. a) P=1/(2N) = 1/(2x1000) = 0,0005 (0,00005) b) P=2s = 2x 0,001 = 0,002 (0,002) c) P= (1-e -2s )/(1-e -4Ns )=(1- e -2x-0,001 )/(1-e -4x1000x-0,001 ) = 0,000037 (10-20 ) Katsele laskujen tuloksia ja päättele ovatko seuraavat väittämät oikein vai väärin? >> Edullinen mutaatio fiksoituu aina populaatioon. >> Haitallinen mutaatio ei fiksoidu koskaan.
esim. Jos N=1000, neutraali mutaatio: 4000 sukupolvea edullinen mutaatio, s=0,1: 152 sukupolvea edullinen mutaatio, s=0,2: 76 sukupolvea 2.6 Fiksaatioon kuluva aika (ehdollinen fiksaatioaika): Olettaen että mutaatio fiksoituu, kuinka paljon siihen kuluu aikaa? Uuden mutaation alkufrekvenssi on 1/2N. T=? -Neutraalin mutaation fiksaatioon kuluu aikaa t = 4N sukupolvea -Edullisen mutaation fiksaatioon kuluu aikaa t = (2/s)ln(2N) sukupolvea (,, -genotyyppien fitnessit 1, 1+s, 1+2s)
2.8 Geenisubstituution nopeus =korvautumisten määrä/aikayksikkö=k Neutraalit mutaatiot Kussakin sukupolvessa syntyy µ mutaatiota/geeni, eli diploidissa populaatiossa 2N µ mutaatiota. Näistä jokaisen fiksaatiotodennäköisyys on 1/2N, joten substituutionopeudeksi saadaan: K = (2N µ ) x (1/2N) = µ >> neutraalievoluution nopeuteen vaikuttaa ainoastaan mutaationopeus
Mutaationopeus mutaatiot ovat niin harvinaisia että ei saada helposti tutkittua yhden sukupolven yli mutta voidaan arvioida neutraaleissa alueissa tapahtuneiden nukleotidisubstituutioiden perusteella jos eroamisaika tiedetään. Esim. Kahden lajin eräs pseudogeenialue linjattiin ja havaittiin että 5%:ssa nukleotidipaikoista emäs oli erilainen lajien välillä. Lajit ovat fossiiliaineiston perusteella eronneet 2,5 miljoonaa vuotta sitten. Oletetaan että sukupolvenväli on 1 vuosi. Mikä on mutaationopeus tällä alueella? Vast. Keskimäärin substituutioita/nukleotidipaikka on ~0,05. Substituutionopeus on 0,05/ 2x2,5 milj. v. = 1 x 10-8 subst./nukleotidipaikka/sukupolvi. >>Mutaationopeus = 1 x 10-8 /nukleotidipaikka/sukupolvi
Edulliset mutaatiot Mutaatiota syntyy taajuudella 2N µ /sukupolvi ja kunkin fiksoitumistodennäköisyys on 2s. K = 2N µ x 2s = 4Ns µ 1/K on kahden perättäisen geenisubstituution välinen aika.
GL s.56 Edullisten ja neutraalien mutaatioiden kohtalo, Nei 1987
http://en.wikipedia.org/wiki/masatoshi_nei
2.9 Evoluutioteoriat Mitkä evoluutiovoimat ovat tärkeimpiä evoluutiossa? Sattuma vai valinta? Ja jos valinta on tärkeä niin millainen valinta? Riippuen siitä mikä painotus annetaan eri evoluutiovoimille, on erilaisia evolutiivisia selitysmalleja. -neutralistit: mutaatio, ajautuminen, puhdistava valinta Sattuma Alleelit -selektionistit: positiivinen ja balansoiva valinta Mutaatio Valinta Negatiivinen Positiivinen Balansoiva
Selektionistit Darwinismi (luonnonvalinta) + Mendelismi (mutaatiot synnyttävät uutta muuntelua,mendelin lait) > Neodarwinismi eli synteettinen evoluutioteoria, noudattaa selektionististä ajatusmallia: -substituutiot ovat edullisten alleelien substituutioita -polymorfismit ovat seurausta balansoivasta valinnasta.
Neutralistit 1960-l. lähtien löydettiin paljon polymorfismeja proteiinitasolla (allotsyymit) 1968 Mootoo Kimura julkaisi neutraaliteoriansa : -molekyylitasolla suurin osa substituutioista ja lajin sisällä suurin osa polymorfismeista on neutraaleja tai lähes neutraaleja (nearly neutral) Lähes neutraali: /s/ < 1/(2N e ) -alleelifrekvenssien muutokset johtuvat ajautumisesta. -polymorfian määrä riippuu vain populaation efektivisestä koosta ja mutaationopeudesta: θ = 4N e µ (= π mutaation ja driftin tasapainossa vakaassa populaatiossa)
Uusien mutaatioiden fitnesarvojen jakaumasta suurin näkemysero: Yhtä mieltä: Suurin osa uusista mutaatioista on haitallisia ja ne poistuvat populaatioista nopeasti > eivät osallistu substituutioihin tai polymorfismeihin merkittävästi. Kiistanalaista: (Tehollisesti) neutraalien ja edullisten mutaatioiden välinen suhde. Frankham s.161
Neutraaliteorian testaus: Neutraaliteorian mukaan sekä lajin sisäinen polymorfia että lajien väliset erot ovat neutraaleja tai lähes neutraaleja mutaatioita. Monet neutraaliteorian testit perustuvat siihen että jos mutaatiot ovat neutraaleja, substituutionopeus korreloi positiivisesti lajin sisäisen muuntelun kanssa. Neutr. substituutionopeus (divergenssi lajien välillä) µ Neutraalin muuntelun määrä lajin sisällä 4N e µ
HKA-testi Verrataan lajien välisiä eroja lajien sisäiseen muunteluun eri genomin osissa. Jos neutraaliteoria pitää paikkansa, lajin sisäisen polymorfian määrän suhde lajien välisiin eroihin on sama eri genomin osissa. Lokus 1 (mut. nopeus pieni) Lokus 2 (mut. nopeus suuri) Erot Polymorfia Erot Polymorfia
Esimerkki: maissi tb 1 Polymorfismi (theta/bp x 1000) Divergenssi (parittaiset erot/bp x 1000) Tb1 NTR Tb1 TU 0,93 2,43 52,5 12,73 X2 = 13,58, P=0,004 Wang et al. 1999 Nature 398:236 teosintti maissi maissin tb1- mutantti >> Maississa on tb1-geenin NTR alueella vähemmän polymorfiaa kuin odotetaan. Maissin domestikaation aikana on suosittu tiettyä NTR-alueen mutaatiota. Mutaation nopea fiksoituminen on aiheuttanut polymorfian vähenemisen ympäröivältäkin alueelta.
McDonaldin ja Kreitmanin testi: Verrataan proteiinia koodaavaa aluetta kahdessa lajissa. Jos neutraaliteoria pitää paikkansa, lajien välisten synonyymisten ja eisynonyymisten fiksoitujen erojen suhde on sama kuin synonyymisten ja ei-synonyymisten polymorfismien suhde. Synonyyminen: emäsmuutos ei johda aminohapon muutokseen. Neutraaleja. Ei-synonyyminen: emäsmuutos johtaa aminohapon muutokseen. Osa haitallisia, ne karsiutuvat nopeasti eivätkä ole polymorfisia tai fiksoidu lajien välille. Lajien erot Polymorfia Syn. Ei-syn. Syn. Ei-syn.
Esim. Drosophila melanogaster ja D. simulans, glukoosi- 6-fosfaattidehydrogenaasi-lokus GL s.64 >> ei-synonyymisiä eroja lajien välillä on enemmän kuin neutraaliteorian mukaan odotetaan, joten päätellään että lajien välillä on tapahtunut aminohappokorvautumisia positiivisen suuntaavan valinnan tuloksena.
Kirjallisuutta: James F. Crow 2008. Mid-Century Controversies in Population Genetics. Annual Review of Genetics 42 (doi:10.1146/annurev.genet.42.110807.091612) Hughes AL. 2008. Near neutrality: leading edge of the neutral theory of molecular evolution. Ann N Y Acad Sci. 1133:162-79.