MASENNUSLÄÄKKEIDEN VÄHEMMÄN TUNNETUT HAITAT

1 Tero Torppa MASENNUSLÄÄKKEIDEN VÄHEMMÄN TUNNETUT HAITAT Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta Syventävien opintojen kirjallinen työ Joulukuu 2020

TIIVISTELMÄ Tero Torppa: Masennuslääkkeiden vähemmän tunnetut haitat Syventävien opintojen kirjallinen työ Tampereen yliopisto Lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta Joulukuu 2020 JOHDANTO: Masennuslääkkeet ovat yleisesti käytettyjä ja varsin hyvin siedettyjä lääkkeitä. Masennuslääkkeiden yleiset haittavaikutukset ovat hyvin tunnettuja. Masennuslääkkeillä on kuitenkin myös vähemmän tunnettuja, harvinaisia haittoja. Tämän kirjallisuuskatsauksen tarkoituksena on etsiä systemaattisen kirjallisuuskatsauksen avulla tietoa masennuslääkkeiden vähemmän tunnetuista haittavaikutuksista. AINEISTO JA MENETELMÄT: Kirjallisuuskatsaukseen haettiin tietoa systemaattisella kirjallisuushaulla Medline-tietokannasta vuosilta 2007 2019. Systemaattisella kirjallisuushaulla saatu aineisto käytiin läpi. Vähemmän tunnettuja masennuslääkkeiden haittavaikutuksia ovat hyponatremia, kouristuskynnyksen aleneminen, maksahaitat, verenvuotoriskin kohoaminen, osteoporoosi ja luunmurtumat sekä kuukautishäiriöt ja hyperprolaktinemia. TULOKSET: Hyponatremia on erityisesti iäkkäillä jo lääkettä aloitettaessa huomioon otettava haittavaikutus. Hyponatremiariski liittyy erityisesti SSRI- ja SNRI-lääkkeiden käyttöön. Bupropionin käyttöön liittyy annosriippuvainen kouristusriskin kohoaminen. Epilepsiaa sairastavilla bupropionin käyttö on vastaaiheista. Kouristuskynnyksen aleneminen voi liittyä moniin masennuslääkkeisiin. Riski on kaikkien Suomessa käytössä olevien lääkkeiden kohdalla pieni bupropionia lukuunottamatta. Erityisesti fluoksetiinin ja duloksetiinin vähäisestä riskistä kouristuskynnyksen alenemiseen on hyvä tieteellinen näyttö. Maksahaitat voivat liittyä minkä tahansa lääkkeen käyttöön. Agomelatiinilla, duloksetiinilla ja bupropionilla on muita masennuslääkkeitä hieman korkeampi maksahaittojen riski. Agomelatiinin käyttöön liittyy pakollinen maksaarvoseuranta. Verenvuotoriski on kohonnut erityisesti SSRI- ja SNRI-lääkkeiden käyttöön liittyen. Mirtatsapiinin käyttöön ei tutkimustulosten perusteella näytä liittyvän verenvuotoriskin kohoamista. Osteoporoosin ja luunmurtumien riski vaikuttaa kohoavan masennuslääkkeiden käyttöön liittyen. Masennus itsessään lisää osteoporoosin ja luunmurtumien riskiä. Näyttö masennuslääkkeiden käyttöön liittyvistä kuukautishäiriöistä ja prolaktiinin kohoamisesta on ristiriitaista ja heikkolaatuista. POHDINTA: Masennuslääkkeet ovat hyvin siedettyjä ja turvallisia lääkkeitä. Masennusta täytyy hoitaa tehokkaasti ja lääkehoito on tärkeä osa sen hoitoa. Mitä vaikea-asteisemmasta masennuksesta on kyse, sitä tärkeämpi on lääkityksen merkitys. Myös psykoterapia hoitomuotona on tehokas lievä- ja keskivaikea-asteisen depression hoitona. Masennuslääkkeiden käyttöön liittyy myös vähemmän tunnettuja haittavaikutuksia. Lääkäreiden on hyvä olla tietoisia myös niiden olemassaolosta. Avainsanat: masennus, masennuslääke, haittavaikutus, maksahaitta, verenvuotoriski, hyponatremia, osteoporoosi, luunmurtuma, hyperprolaktinemia, kouristus, kouristyskynnys, kuukautishäiriö Tämän julkaisun alkuperäisyys on tarkastettu Turnitin OriginalityCheck ohjelmalla.

Sisällys Sisällys... 3 Johdanto... 4 Aineisto ja menetelmät... 6 Tulokset... 8 Hyponatremia... 8 Kouristuskynnyksen aleneminen... 11 Maksahaitat... 16 Verenvuotoriskin kohoaminen... 20 Osteoporoosi ja luunmurtumat... 25 Kuukautishäiriöt naisilla ja hyperprolaktinemia... 26 Pohdinta... 28 Lähteet... 32 3

Johdanto Masennus eli depressio on monietiologinen sairaus, joka aiheuttaa sitä sairastavalle inhimillistä kärsimystä suoraan sairauden oireiden kautta sekä epäsuorasti mm. koulutuksesta ja työelämästä syrjäytymisen vuoksi. Masennus aiheuttaa välillisesti kärsimystä myös sairaudesta kärsivien läheisille sekä kustannuksia yhteiskunnalle. 1 Masennus diagnosoidaan oireiden perusteella. Oirekriteereitä ovat vähintään kahden viikon ajan esiintyvinä masentunut mieliala, kiinnostuksen tai mielihyvän menettäminen asioihin, poikkeuksellinen väsymys tai vähentyneet voimavarat jotka eivät selity muilla syillä, itseluottamuksen tai omanarvontunnon väheneminen, perusteettomat tai kohtuuttomat itsesyytökset, toistuvat kuolemaan tai itsemurhaan liittyvät ajatukset tai itsetuhoinen käyttäytyminen, keskittymisvaikeudet, psykomotorinen kiihtyneisyys tai hidastuneisuus, unihäiriöt sekä ruokahalun muutos johon liittyy myös muutos painossa. Mitä laajemmin oireita todetaan, sitä vaikeampaa masennus on. Masennuksen näyttöön perustuva hoito perustuu ensi sijassa lääkitykseen ja psykoterapiaan. 2 Kliinisen masennuksen vuosiesiintyvyys suomalaisessa väestössä on tutkimustiedon mukaan noin 5,9 % 3. On siis sekä yksilön että yhteiskunnan kannalta perusteltua, että masennusta hoidetaan näyttöön perustuen parhaalla mahdollisella tavalla kaikilla terveydenhuollon tasoilla. Suomessa masennuksen hoitovastuu jakautuu mm. terveyskeskuksiin, työterveyshuoltoon, opiskelijaterveydenhuoltoon ja erikoissairaanhoitoon. Masennuksen hoitoon on kehitetty eri tavoin vaikuttavia lääkkeitä. Vaikutusmekanisminsa mukaan lääkkeitä voidaan luokitella ja myös haittavaikutuksissa voidaan havaita luokkaominaisuuksia. Ensimmäiset markkinoille tulleet masennuslääkkeet olivat ns. trisyklisiä masennuslääkkeitä. Ne estävät serotoniinin, noradrenaliinin sekä vähäisemmässä määrin myös dopamiinin takaisinottoa keskushermostossa. Trisykliset masennuslääkkeet ovat tehokkaita masennuslääkkeitä, mutta niillä on kapea terapeuttinen leveys, suurina annoksina ne ovat myrkyllisiä ja tavallisimpia haittavaikutuksia ovat mm. suun kuivuminen, ummetus ja virtsaumpi. 1 Haittavaikutukset rajoittavat trisyklisten masennuslääkkeiden käyttöä. Tästä systemaattisesta kirjallisuuskatsauksesta trisykliset masennuslääkkeet on jätetty pois niiden vähäisen käytön vuoksi. SSRI-lääkkeet, eli selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät, ovat tämän systemaattisen kirjallisuuskatsauksen kirjoittamishetkellä ensilinjan masennuslääkkeitä Suomessa. Nimensä mukaisesti ne vaikuttavat ensisijaisesti serotoniinin aineenvaihduntaan. Suomessa käytössä olevia SSRI-lääkkeitä ovat essitalopraami, sitalopraami, sertraliini, paroksetiini, fluvoksamiini ja fluoksetiini. Ne ovat tutkimuksissa tehokkaiksi havaittuja ja varsin hyvin siedettyjä lääkkeitä. Niiden yleisiä haittavaikutuksia ovat erityisesti hoidon alkuvaiheessa esiintyvät haitat, kuten

pahoinvointi, unettomuus, lisääntynyt hikoilu, levottomuus sekä seksuaaliset toimintahäiriöt, jotka voivat kestää koko lääkehoidon ajan. 1 Kaksoisvaikutteiset masennuslääkkeet vaikuttavat serotoniiniaineenvaihdunnan lisäksi myös noradrenaliinin tai dopamiinin aineenvaihduntaan. Suomessa käytössä olevia kaksoisvaikutteisia masennuslääkkeitä ovat venlafaksiini, duloksetiini, milnasipraani, mirtatsapiini ja bupropioni. Venlafaksiini, milnasipraani ja duloksetiini ovat serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinotonestäjiä. Niiden tunnetut haittavaikutukset ovat serotoniinivaikutuksen kautta osin samat kuin SSRIlääkkeillä ja muita haittavaikutuksia ovat mm. verenpaineen nousu, unettomuus ja hermostuneisuus. Bupropioni on noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinotonestäjä. Sen tunnettuja haittavaikutuksia ovat mm. unettomuus ja päänsärky. Muita Suomessa käytössä olevia masennuslääkkeitä ovat agomelatiini, vortioksetiini, moklobemidi, mianseriini, reboksetiini ja tratsodoni. Agomelatiini toimii melatoniinin tavoin melatoniinireseptorien agonistina ja vaikuttaa myös serotoniinin pitoisuuteen. Vortioksetiinin tarkkaa toimintamekanismia ei tunneta, mutta sen uskotaan vaikuttavan serotonergisten reseptorien toimintaan ja aloitusannosta suuremmilla annoksilla (15 mg/vrk ja erityisesti 20 mg/vrk) se on myös serotoniinin takaisinoton estäjä. Moklobemidi on monoamiinioksidaasi A:n estäjä, jonka teho perustuu monoamiinien (serotoniini, dopamiini, noradrenaliini) pitoisuuksien nousuun synapseissa niiden metaboloitumisen eston seurauksena. Moklobemidin yhdistäminen toiseen masennuslääkkeen kanssa on vasta-aiheista serotoniinioireyhtymän riskin vuoksi. Moklobemidin haittana saattaa esiintyä verenpaineen nousua. Mianseriini on tetrasyklinen masennuslääke. Sen yleisiä haittavaikutuksia ovat väsymys ja huimaus. Mirtatsapiini vaikuttaa serotoniinin ja noradrenaliinin kautta. Erityisesti pieninä annoksina se on väsyttävä. Tratsodoni on tetrasyklinen masennuslääke. Sen yleisiä haittavaikutuksia ovat väsymys, huimaus ja rytmihäiriöt. Vähälle käytölle jäänyt reboksetiini ja välillä tehottomaksikin epäilty on noredrenaliinin takaisinoton estäjä. Masennuslääkkeet ovat laajalti käytössä ja niillä on hyvin tunnettuja haittavaikutuksia. Niihin lukeutuvat mm. SSRI-lääkkeiden aloitusvaiheen oireet, kuten pahoinvointi, päänsärky, lisääntynyt hikoilu ja hoidon aikana seksuaalitoimintoihin kohdistuvat haittavaikutukset sekä joidenkin masennuslääkkeiden lopettamisen yhteydessä esille tulevat lopetusoireet. Masennuslääkkeillä on myös monia vähemmän tunnettuja haittavaikutuksia, mm. vaikutukset elimistön natriumtasapainoon, kouristuskynnyksen alentuminen, maksahaitat, verenvuotoriskin kohoaminen, osteoporoosi, kuukautishäiriöt naisilla sekä mahdollinen aivoverenvuotovaaran kohoaminen. Tässä systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa pyritään löytämään ajantasaista tutkimustietoa Suomessa käytössä olevien masennuslääkkeiden vähemmän tunnetuista haittavaikutuksista terveydenhuollon ammattilaisten käyttöön. 5

Aineisto ja menetelmät Tietoa haettiin systemaattisella kirjallisuushaulla Medlinen tietokannasta. Hakustrategiana oli käyttää hakusanoina Suomessa käytettävien masennuslääkkeiden vaikuttavien aineiden nimiä sekä kauppanimiä ja haittavaikutuksia MESH-termeillä sekä sanahakuna yleisillä ja erityisillä termeillä englannin kielellä. Lääkeainehaulla saadut tulokset ja haittavaikutushaulla saadut tulokset liitettiin yhteen AND-operaattorilla. Masennuslääkkeiden hakusanoina käytettiin seuraavia termejä: Antidepressive agents, second generation; Serotonin Uptake Inhibitors; ssri*; Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibitors; snri*; agomelatine*; valdoxan*; Bupropion; buprobion*; Zyban; Voxra; Wellbutrin; escitalopram; citalopram; fluoxetine; Prozac; fluvoxamine; Luvox; paroxetine; Paxil; Seroxat; sertraline; Zoloft; Venlafaxine Hydrochloride; venlafaxin*; effexor*; Duloxetine Hydrochloride; cymbalta*; milnacipram*; ixel*.mp; MIANSERIN/ or mianserin*.mp; tolvon*.mp; mirtazapin*.mp; remeron*.mp; Moclobemide/ or moclobemid*.mp; aurorix*.mp; Trazodone/ or trazodon*.mp; azona*.mp. Haittavaikutuksien hakusanoina käytettiin seuraavia termejä: HYPONATREMIA/ or hyponatremia*.mp; HYPERNATREMIA/ or hypernatremia*.mp; HYPOKALEMIA/ or hypokalemia*.mp; exp SEIZURES/ or seizure*.mp; convulsion*.mp; exp "Chemical and Drug Induced Liver Injury"/; (liver* and injury*).mp. [mp=title, abstract, original title, name of substance word, subject heading word, floating sub-heading word, keyword heading word, protocol supplementary concept word, rare disease supplementary concept word, unique identifier, synonyms]; exp OSTEOPOROSIS/ or osteoporosi*.mp; osteopenia*.mp; exp Menstruation Disturbances/; exp HYPERPROLACTINEMIA/ or hyperprolactinemia*.mp; exp HEMORRHAGE/ or exp CEREBRAL HEMORRHAGE/ or hemorrhage*.mp; exp Serotonin Syndrome/; exp Hemorrhage/; exp Postpartum Hemorrhage/. Saaduista tuloksista mukaan otettiin vuonna 2007 tai myöhemmin julkaistut artikkelit kesäkuuhun 2019 asti. Lisäksi mukaan rajattiin vain ihmistutkimukset. Saaduista tuloksista rajattiin mukaan meta-analyysit sekä systemaattiset katsaukset. Tulokseksi saatiin 75 tutkimusviitettä. Tämän katsauksen kirjoittaja kävi saadut tulokset läpi yksi kerrallaan ja mikäli otsikon perusteella oli mahdollista, että artikkelin aihealue koskettaa tämän katsauksen aihepiiriä, artikkeli otettiin tarkempaan tarkasteluun. Tarkemmassa tarkastelussa käytiin tiivistelmät läpi ja mikäli tiivistelmästä kävi ilmi, että artikkelin keskeinen sisältö koski masennuslääkkeiden haittavaikutuksia, artikkeli otettiin mukaan tähän katsaukseen.

Osa tutkimuksista oli tietokannoissa, joihin tämän katsauksen kirjoittajalla ei ollut pääsyä, joten lopulliseksi artikkelimääräksi tuli 23 artikkelia. Lisäksi systemaattisen kirjallisuushaun ulkopuolelta löytyi artikkeleita mm. kirjallisuushaulla löydettyjen artikkeleiden lähdeluetteloista. Tulokset on esitelty seuraavassa kappaleessa ilman tilastollista käsittelyä. Tulokset esitellään haittavaikutusten kannalta, sillä tässä kirjallisuuskatsauksessa esiteltävät haitat ovat vähemmän tunnettuja osin harvinaisuutensa vuoksi. 7

Tulokset Hyponatremia De Pickerin ym. (2014) kirjallisuuskatsaus 4 käy läpi tutkimuskirjallisuuden masennuslääkkeiden aiheuttamaan hyponatremian riskiin liittyen. Aineistossa ei ole satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia. Aineistossa on mukana 15 havainnoivaa kohorttitutkimusta, joiden kokonaispotilasmäärä on 326177. Valtaosa potilasmäärästä tulee kahdesta tutkimuksesta. Pääasiallinen tulosmuuttuja on hyponatremian ilmaantuvuus eri lääkeaineiden käytön aikana. Tutkimuksista seitsemän on luonteeltaan prospektiivisia ja näistä viisi tutkimusta sisälsi suunnitelmallisen natriumtason seurannan. Vaarasuhde (HR) ja vedonlyöntisuhde (OR) on esitelty, mikäli sellainen on ollut saatavilla. De Pickerin ym. (2014) mukaan SSRI-lääkkeet nostavat hyponatremian riskiä luokkana. Riittävää tutkimusnäyttöä SSRI-lääkkeiden välisistä eroista hyponatremian suhteen ei vielä ole De Pickerin ym. mukaan. Coupland ym. (2011) 5 on kohorttitutkimus, joka koskee iäkkäiden (65 100- vuotiaiden; tutkimuksen sisäänottokriteerinä 65 100 vuoden ikä diagnoosihetkellä) masennuslääkkeiden käyttöön liittyviä haittavaikutuksia. Couplandin ym. mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön iäkkäillä ihmisillä liittyvä sekoittavien tekijöiden suhteen painotettu hyponatremian vaarasuhde (HR) on 1,52 (95 % luottamusväli 1,33 1,75) 5. Couplandin ym. tutkimuksessa vaarasuhde on painotettu sukupuolen, iän, masennuksen vakavuuden, ennen 65 vuoden ikää todetun masennuksen, tupakoinnin, Townsendin köyhyysluvun, sepelvaltimotaudin, kohonneen verenpaineen, diabeteksen, aivohalvauksen, syövän, epilepsian, dementian, parkinsonin taudin, hypotyreoosin, pakko-oireisen häiriön, statiinilääkityksen, tulehduskipulääkkeiden käytön, antipsykoottien, aspiriinin, verenpainelääkityksen, epilepsialääkityksen sekä rauhoittavien lääkkeiden suhteen. Muut tilastolliset arviot ovat vuodelta 2002 koskien SSRI-lääkkeitä luokkana (OR 2,7) ja vuodelta 1995 koskien fluoksetiinia (OR 21,4). SSRI-lääkkeiden käytön aikaisen hyponatremian ilmaantuvuus on De Pickerin ym. (2014) mukaan 0,06 40 %. SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvää hyponatremian ilmaantuvuutta arvioitiin 13 tutkimuksessa, joiden yhteenlaskettu potilasmäärä on 325922. SSRI-lääkkeet ovat lääkeryhmänä lukumääräisesti suurilukuisin masennuslääkkeiden käyttöön liittyvän hyponatremian tapausselostusten joukossa; De Pickerin ym. mukaan tapausselostuksia SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvästä hyponatremiasta on julkaistu yli 90 tapausselostusta. 4 Couplandin ym. (2011) retrospektiivinen kohorttitutkimus 5 tuli esiin myös itsenäisenä artikkelina tämän kirjallisuuskatsauksen systemaattisella kirjallisuushaulla. Couplandin ym. tutkimus arvioi

masennuslääkkeiden käyttöön liittyviä haittavaikutuksia iäkkäillä eli yli 65-vuotiailla masennusta sairastavilla potilailla. Tutkimukseen on otettu mukaan yhteensä 60746 iältään yli 65-vuotiasta potilasta vuosien 1996 ja 2007 väliseltä ajalta. Couplandin ym. mukaan iäkkäillä lääkeainekohtaiset tilastollisesti merkitsevät painotetut vaarasuhteet ovat seuraavanlaisia: sitalopraami (HR 1,65; 95 % luottamusväli 1,38 1,97; p<0,001), essitalopraami (HR 2,08; 95 % luottamusväli 1,40 3,09; p<0,001) ja fluoksetiini (HR 1,70; 95 % luottamusväli 1,38 2,09; p<0,001). Muiden lääkeaineiden osalta Couplandilla ym. ei ollut näyttöä iäkkäiden masennuslääkkeiden käyttöön liittyvästä hyponatremiasta. Venlafaksiinista ei De Pickerin ym. (2014) aineistossa ole tutkimuksia, joista olisi saatavilla haittariskejä tai vedonlyöntisuhteita. De Picker ym. listaa havainnoivia tutkimuksia, joista yksi on luonteeltaan prospektiivinen. Venlafaksiinin käytön aikaisen hyponatremian (<130 mmol/l) ilmaantuvuudeksi tutkimuksissa on saatu väliltä 0,08 4 %. Tutkimuksia, jotka raportoivat venlafaksiinin käyttöön liittyvää hyponatremian ilmaantuvuutta on De Pickerin ym. aineistossa kuusi kappaletta ja yhteenlaskettu potilasmäärä näissä on 324818. Tutkimuksessa, jossa oli mukana 58 yli 65-vuotiasta venlafaksiinia käyttävää potilasta, kymmenelle (17,2 %) kehittyi venlafaksiinin käyttöön liittyvä hyponatremia (<130mmol/l) ensimmäisten päivien aikana. De Pickerin aineiston tutkimukset, joissa verrattiin SSRI-lääkkeiden ja venlafaksiinin käytön aikaista hyponatremian ilmaantuvuutta viittaavat siihen, että venlafaksiinin ja SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvä hyponatremiariski on suuruudeltaan samaa luokkaa. 4 Duloksetiinin käyttöön liittyvästä hyponatremian ilmaantuvuudesta De Pickerin ym. aineistossa on vain yksi tutkimus, jonka potilasmäärää De Picker ym. ei kerro. De Pickerin ym. mukaan duloksetiinin käyttöön liittyvän hyponatremian ilmaantuvuudeksi arvioidaan 11 %. Tulos perustuu yhteen tutkimukseen, jossa duloksetiinia käyttäneiden potilaiden määrä on 2823. Tutkimus on luonteeltaan usean keskuksen ja usean lääkkeen retrospektiivinen haittavaikutusseurantatutkimus. Lisäksi duloksetiinin käyttöön liittyvästä hyponatremiasta on De Pickerin arvion mukaan julkaistu 12 tapausselostusta. 4 De Pickerin ym. (2014) mukaan mirtatsapiinin käyttöön liittyvän hyponatremian ilmaantuvuus on 0 0,004 %. Tulos pohjautuu aineistossa oleviin kahteen tutkimukseen, joista toisessa oli 28172 potilasta, joista kenellekään ei kehittynyt hyponatremiaa ja toisen tutkimuksen potilasmäärää De Picker ym. ei tuo esiin. De Pickerin ym. aineistossa on seitsemän tapausselostusta mirtatsapiinin käyttöön liittyvästä hyponatremiasta, kaikki koskevat yli 60-vuotiaita potilaita. Lisäksi aineistossa on kaksi tapausselostusta, joissa SSRI-lääkkeen käytön aikana tullut hyponatremia on väistynyt mirtatsapiiniin vaihtamisen myötä. De Pickerin aineistossa olevassa retrospektiivisessä 9

rekisteritutkimuksessa 76 mirtatsapiinia käyttävästä potilaasta yhdelläkään ei neljän viikon kontrollissa todettu hyponatremiaa (<135 mmol/l). 4 6 Hyponatremian riskiä lisäävät De Pickerin mukaan korkea ikä (OR 6,3) ja yhtäaikainen tiatsididiureettien käyttö (OR 11,2 13,5). 4 Muiden masennuslääkkeiden käyttöön liittyvästä hyponatremiasta ei löytynyt tutkimusnäyttöä.

Kouristuskynnyksen aleneminen Kuten aiemmin Viikki & Leinonen (2010) artikkelissaan 7 ovat käyneet läpi, bupropioniin liittyy annosriippuvainen kouristuskynnyksen aleneminen. Hitaasti lääkeainetta vapauttavan valmisteen kouristusriski 100 300 mg/vrk annoksella on 0,1 % ja 400 mg/vrk annoksella 0,4 % 8. Tämän jälkeen on julkaistu Steinertin & Fröscherin (2018) systemaattinen kirjallisuuskatsaus 9 joka käy läpi tutkimustiedon 25 masennuksen hoitoon käytettyihin lääkkeisiin liittyvään kouristusriskin lisääntymiseen. Steinertin & Fröscherin aineistoon on hyväksytty yhteensä 164 artikkelia, jotka täyttivät sisäänottokriteerit ja joiden yhteenlaskettu potilasmäärä tässä katsauksessa käsiteltäviin masennuslääkkeisiin liittyvästä kouristusriskin lisääntymisestä on n. 1030000. Tarkkaa lukua ei Steinert & Fröscher ole ilmoittanut. Tässä katsauksessa käsiteltävien lääkeaineiden yliannostuksia käsittelevien tutkimusten yhteenlaskettu potilasmäärä on Steinertin & Fröscherin katsauksessa 19567. Artikkelit ovat tutkimusasetelmaltaan monen tyyppisiä ja tietojen yhdistäminen oli mahdollista vain rajallisesti. Steinert & Fröscher ovat päätyneet luokittelemaan lääkkeet tutkimusnäytön perusteella neljään luokkaan: Pieni tai keskisuuri riski; Pieni riski; Tutkimusnäyttö riittämätön (<1000 potilaan havainnoitu tutkimusnäyttö), todennäköinen pieni tai keskisuuri riski; Tutkimusnäyttö riittämätön (<1000 potilaan havainnoitu tutkimusnäyttö), todennäköinen matala tai erittäin matala riski. Luokittelu tapahtui artikkelin kirjoittajien konsensuksen pohjalta. Suomessa käytössä olevista masennuslääkkeistä Steinert & Fröscher luokittelevat pienen tai keskisuuren riskin luokkaan bupropionin, venlafaksiinin, tratsodonin, essitalopraamin, sitalopraamin, paroksetiinin, sertraliinin ja mirtatsapiinin. Pienen riskin luokkaan kuuluvat fluoksetiini ja duloksetiini. Todennäköinen pieni tai keskisuuri riski mutta tutkimusnäyttö riittämätön: Ei Suomessa käytössä olevia masennuslääkkeitä. Todennäkönen matala tai erittäin matala riski mutta tutkimusnäyttö riittämänön: agomelatiini, vortioksetiini. Yliannostustutkimusten tuloksia ei käytetty luokittelun perusteena. Venlafaksiini Venlafaksiinin yliannostukseen liittyvästä kouristuskohtauksen ilmaantuvuudesta on tietoa Steinertin & Fröscherin mukaan 701 yliannostustapauksesta neljästä eri tutkimuksesta. Epileptisen kouristuskohtauksen potilaista sai 6,0 13,7 % mistä painotettu keskiarvo 8,7 %. Venlafaksiinin suositellulla hoitoannoksella tapahtuneen käytön aikainen kouristuskohtauksen vuosi-ilmaantuvuus on 87000 potilaan aineiston perusteella 0,1 0,61 %. Epilepsiaa sairastavien potilaiden kouristusriskin lisääntymisestä venlafaksiinin käytön myötä on Steinertin keräämän aineiston mukaan 2 tapausselostusta saatavilla. 11

Sitalopraami Sitalopraamin yliannostukseen liittyvästä kouristuskohtauksen ilmaantuvuudesta on tietoa Steinertin & Fröscherin mukaan 4910 yliannostustapauksesta seitsemästä eri tutkimuksesta. Epileptisen kouristuskohtauksen sitalopraamin yliannostuksen jälkeen sai potilaista 0,1 18,2 % mistä painotettu keskiarvo 2,7 %. Sitalopraamin suositellulla annoksella tapahtuneen käytön aikainen kouristuskohtauksen vuosi-ilmaantuvuus on 320000 potilaan aineiston perusteella 0,3 0,37 %. Epilepsiaa sairastavien potilaiden sitalopraamin käytön vaikutuksesta kouristusriskiin on Steinertin & Fröscherin keräämässä aineistossa tietoa 126 potilaasta, joista kahden potilaan epileptiset kouristukset lisääntyivät ja lopuilla potilailla tilanne pysyi ennallaan tai kouristuskohtaukset vähenivät. Sertraliini Sertraliinin yliannostukseen liittyvästä kouristuskohtauksen ilmaantuvuudesta on tietoa Steinertin & Fröscherin mukaan 225 yliannostustapauksesta kahdesta eri tutkimuksesta. Epileptisen kouristuskohtauksen sertraliinin yliannostuksen jälkeen sai potilaista 0 1,9 % mistä painotettu keskiarvo 1,3 %. Sertraliinin suositellulla annoksella tapahtuneen käytön aikainen kouristuskohtauksen vuosi-ilmaantuvuus on 94000 potilaan aineiston perusteella 0,1 0,55 %. Epilepsiaa sairastavien potilaiden sertraliinin käytön vaikutuksesta kouristusriskiin on Steinertin & Fröscherin keräämässä aineistossa tietoa yhdestä tutkimuksesta, jonka potilasmäärää ei kerrota. Mainitussa tutkimuksessa sertraliinia käyttäneistä epilepsiapotilaista 6 % raportoi lisääntyneistä epilepsiakohtauksista. Kohtausmäärät saatiin Steinertin & Fröscherin mukaan hallintaan epilepsialääkitystä muuttamalla. Tratsodoni Steinertin & Fröscherin keräämässä aineistossa oli kolme tapausselostusta tratsodonin yliannostuksesta, joihin liittyi epileptinen kouristuskohtaus. Tratsodonin suositellulla annoksella tapahtuneen käytön aikainen kouristuskohtauksen vuosi-ilmaantuvuus on 55000 potilaan aineiston perusteella 0,3 %. Epilepsiaa sairastavien potilaiden tratsodonin käytön vaikutuksesta kouristusriskiin ei Steinertin & Fröscherin keräämässä aineistossa ole tietoa. Mirtatsapiini Mirtatsapiinin yliannostukseen liittyvästä kouristuskohtauksen ilmaantuvuudesta on tietoa Steinertin & Fröscherin mukaan 207 yliannostustapauksesta kahdesta eri tutkimuksesta. Epileptisiä kouristuskohtauksia ei Steinertin mukaan tullut mirtatsapiinin yliannostustapauksissa esiin. Mirtatsapiinin suositellulla annoksella tapahtuneen käytön aikainen kouristuskohtauksen vuosi-

ilmaantuvuus on 91000 potilaan aineiston perusteella 0,2 0,36 %. Epilepsiaa sairastavien potilaiden mirtatsapiniin käytön vaikutuksesta kouristusriskiin ei Steinertin keräämässä aineistossa ole tietoa. Paroksetiini Paroksetiinin yliannostukseen liittyvästä kouristuskohtauksen ilmaantuvuudesta on tietoa Steinertin & Fröscherin mukaan 63 yliannostustapauksesta kahdesta eri tutkimuksesta. Näissä ei tullut esiin epileptisiä kouristuskohtauksia paroksetiinin yliannostuksen seurauksena. Paroksetiinin suositellulla annoksella tapahtuneen käytön aikainen kouristuskohtauksen vuosi-ilmaantuvuus on 123000 potilaan aineiston perusteella 0,07 0,42 %. Epilepsiaa sairastavien potilaiden paroksetiinin käytön vaikutuksesta kouristusriskiin on Steinertin & Fröscherin keräämässä aineistossa tietoa vain yhden tapausselostuksen verran. Bupropioni Bupropionin yliannostukseen liittyvästä kouristuskohtauksen ilmaantuvuudesta on tietoa Steinertin & Fröscherin mukaan 12924 yliannostustapauksesta kahdeksasta eri tutkimuksesta. Epileptisen kouristuskohtauksen bupropionin yliannostuksen jälkeen sai potilaista 0,7 37 % mistä painotettu keskiarvo 4,26 %. Bupropionin suositellulla annoksella korkeintaan 450 mg/vrk - tapahtuneen käytön aikainen kouristuskohtauksen vuosi-ilmaantuvuus on 12660 potilaan aineiston perusteella 0,1 30 %, mediaani 0,24 %. Vuosi-ilmaantuvuus korkeintaan 300 mg/vrk annoksella on matalampi lääkeainetta hitaasti vapauttavalla valmisteella (0,1 %) kuin nopeasti vapauttavalla valmisteella (0,4 %). Alle 300 mg/vrk annostuksella, kouristuskohtauksien ilmaantuvuudessa ei ole Steinertin ja Fröscherin mukaan annosriippuvaisuutta. Masennuksen hoitoon käytettävä bupropioni on lääkeainetta hitaasti vapauttava valmiste. Essitalopraami Essitalopraamin yliannostukseen liittyvästä kouristuskohtauksen ilmaantuvuudesta on tietoa Steinertin & Fröscherin mukaan 530 yliannostustapauksesta kolmesta eri tutkimuksesta. Epileptisen kouristuskohtauksen essitalopraamin yliannostuksen jälkeen sai potilaista 0 1,6 % mistä painotettu keskiarvo 0,4 %. Essitalopraamin suositellulla annoksella tapahtuneen käytön aikainen kouristuskohtauksen vuosi-ilmaantuvuus on n. 40000 potilaan aineiston perusteella 0 0,36 %, mediaani 0,18 %. Epilepsiaa sairastavien potilaiden essitalopraamin käytön vaikutuksesta kouristusriskiin ei Steinertin mukaan ole tutkimusnäyttöä saatavilla. 13

Fluoksetiini Fluoksetiinin yliannostukseen liittyvästä kouristusvaarasta Steinertin ja Fröscherin keräämässä aineistossa oli kolme tapausselostusta. Niissä raportoitiin 16 fluoksetiinin yliannostustapausta. Seurauksena ei ollut epileptisiä kouristuskohtauksia. Fluoksetiinin suositellulla annoksella tapahtuneen käytön aikainen kouristuskohtauksen vuosi-ilmaantuvuus on 203000 potilaan aineiston perusteella 0 0,31 %, mediaani 0,04 %. Epilepsiaa sairastavien potilaiden fluoksetiinin käytön vaikutuksesta kouristusriskiin on Steinertin keräämässä aineistossa vaihtelevia tuloksia tapausselostusten tasoisista julkaisuista; Potilaiden kohtaustilanteen on raportoitu menneen parempaan suuntaan, huonompaan suuntaan ja myös pysyneen ennallaan. Duloksetiini Steinertin ja Fröscherin keräämässä aineistossa oli yksi tapausselostus duloksetiinin yliannostuksesta. Duloksetiinin suositellulla annoksella tapahtuneen käytön aikainen kouristuskohtauksen vuosi-ilmaantuvuus on 2314 potilaan aineiston perusteella 0 %. Epilepsiaa sairastavien potilaiden duloksetiinin käytön vaikutuksesta kouristusriskiin on Steinertin ja Fröscherin keräämässä aineistossa tietoa vain yhden tapausselostuksen verran, johon perustuen Steinert ja Fröscher toteavat, että epilepsian paheneminen on mahdollista duloksetiinin käytön aikana.

Moklobemidi Moklobemidin yliannostukseen liittyvästä kouristusvaarasta Steinertin ja Fröscherin keräämässä aineistossa ei ole tietoa. Moklobemidin suositellulla annoksella tapahtuneen käytön aikainen kouristuskohtauksen vuosi-ilmaantuvuus on 28 potilaan aineiston perusteella 3,8 %. Agomelatiini Agomelatiinin käyttöön liittyvästä kouristusvaarasta on Steinertin ja Fröscherin keräämässä aineistossa on tietoa vain eläintutkimuksista. Hiiritutkimuksissa agomelatiinilla on kouristuskynnystä nostava vaikutus. Vortioksetiini Vortioksetiinin käyttöön liittyvästä kouristusvaarasta ei Steinertin ja Fröscherin katsauksen aineistossa ollut tutkimustietoa. 15

Maksahaitat Voican ym. (2014) katsausartikkeli 10 masennuslääkkeiden maksahaitoista käyttää aineistonaan pubmedista haettuja julkaisuja vuodesta 1965 eteenpäin. Hakuprosessin myötä Voican ym. aineistoon on valikoitunut yhteensä 158 julkaisua joista 32 on katsausartikkeleita, 38 alkuperäistutkimusta ja 88 tapausselostusta. Voican ym. määrittelee maksahaitoiksi lääkkeen käyttöön liittyvän maksavaurion (DILI) jota voidaan arvioida verikokein verestä mitattavien maksaentsyymien pitoisuuksien avulla, vakavan maksavaurion, joka aiheuttaa maksan toiminnan häiriintymisen, maksansiirtoon johtavan vakavan maksavaurion sekä vakavan maksavaurion aiheuttaman kuoleman. Voicanin ym. mukaan lääkkeen aiheuttaman maksavaurion mekanismi on joko idiosynkraattinen eli immuuni- tai metaboliavälitteinen, sattumanvarainen, annoksesta riippumaton kudosvaurio tai intrisiittinen eli lääkkeen mekanismiin perustuva annosriippuvainen mekanismi. Voicanin ym. mukaan toisen polven masennuslääkkeiden kuten SSRI- ja SNRIlääkkeiden käyttöön liittyy 0,5 1 %:lla potilaista oireetonta maksaentsyymien pitoisuuden nousua verikokeilla mitaten ja monoamiinioksidaasiestäjien käyttäjillä n. 3 %:lla. Voican ym. luokittelee masennuslääkkeiden maksavauriovaaran asteikolla 1 4, jossa 1 tarkoittaa pienintä ja 4 suurinta vaaraa. Suomessa myynnissä olevista masennuslääkkeistä riskiluokan 3 saavat agomelatiini, bupropioni ja duloksetiini. 2. riskiluokassa ovat moklobemidi, venlafaksiini, sertraliini, tratsodoni, mianseriini ja mirtatsapiini. Muut Suomessa markkinoilla olevat tämän katsauksen aihepiiriin kuuluvat lääkkeet Voican ym. (2014) luokittelee alimpaan riskiluokkaan 1. 10 Agomelatiini Agomelatiinin käyttöön liittyy annosriippuvainen maksaentsyymien pitoisuuden nousu (Voican ym., 2014). 25 mg/vrk annoksella 1,4 %:lla käyttäjistä ALAT nousee > 3 kertaa viitearvon yläpuolelle ja 50 mg/vrk annoksella 2,5 %:lla käyttäjistä. Plaseboryhmän vastaava lukema tutkimuksen mukaan oli 0,6 %. Maksavaurion vaara on suurimmillaan ensimmäisten käyttökuukausien aikana. Agomelatiinista aiheutuneita kuolemantapauksia maksavaurion vuoksi kirjallisuudesta ei Voicanin ym. mukaan löydy, mutta yksi maksansiirtoon johtanut maksavaurio aineistosta löytyy, lisäksi yksi vakava maksavaurio, josta potilas toipunut. Agomelatiinin käyttöön liittyvän maksavaurion mekanismi on toistaiseksi vielä epäselvä. 10 Freieslebenin & Furczykin (2015) mukaan agomelatiinin käyttöön liittyvän maksavaurion ilmaantuvuus on ollut jopa 4,6 % 633 potilaan tutkimuksessa, jossa plasebokontrolliryhmän tulos oli 2,1 % 11.

Bupropioni Voican ym. (2014) mukaan bupropionin käyttöön liittyy ALAT-arvon nousu > 3 kertaa viitearvon ylärajan suuruiseksi 0,1 1 %:lla käyttäjistä. Bupropionin markkinoille tuloon liittyvissä kliinisissä kokeissa ei todettu lääkkeen aiheuttamia maksavaurioita. Bupropionin hoitoannoksella käyttöön liittyy kirjallisuuden mukaan kaksi kuolemantapausta vakavan maksavaurion vuoksi ja lisäksi viisi vakavaa maksavauriota, joista potilaat kuitenkin toipuneet. Bupropionin käyttöön liittyvät maksavauriot tulevat esiin viiveellä, 20 päivästä kuuteen kuukauteen saakka. Bupropioniin käyttöön liittyvä maksavaurio on Voican ym. mukaan luonteeltaan immuno-allergeeninen. Duloksetiini Voican ym. (2014) mukaan duloksetiinin käyttöön liittyy ALAT-arvon nousu > 3 kertaa viitearvon ylärajan suuruiseksi 1,1 %:lla käyttäjistä, plasebo-ryhmässä tulokseksi saatiin 0,3 %. Duloksetiinin käyttöön liittyy ALAT-arvon nousu > 5 kertaa viitearvon ylärajan suuruiseksi 0,6 %:lla käyttäjistä, plasebo-ryhmässä tulokseksi saatiin 0 %. ALAT-arvon nousu aiheutti duloksetiinin käytön lopettamisen 0,4 %:lla duloksetiinin käyttäjistä. Duloksetiinin käytön seurauksena maksavaurio aiheutuu tutkimuksen mukaan 26,2 potilaalle 100 000 lääkkeenkäyttövuotta kohti. Maksavaurio duloksetiinin käyttöön liittyen tulee kahdesta viikosta kolmeen kuukauteen lääkkeen aloituksen jälkeen. Maksavaurion mekanismi Voican ym. mukaan on metabolinen tai immuno-allergeeninen. Kirjallisuudessa on tietoa yhdestä duloksetiinin käytön seurauksena aiheutuneesta kuolemaan johtaneesta vakavasta maksavauriosta. Voican ym. ei kirjoita liittyikö kuolemantapaukseen muita riskitekijöitä kuten muita lääkkeitä, korkeaa ikää tai päihteiden käyttöä. 10 17

Moklobemidi Voican ym. (2014) mukaan moklobemidiin käyttöön liittyy 3 %:lla lääkkeen käyttäjistä maksaarvojen nousua. Moklobemidin käyttöön liittyvä maksavaurio on Voican ym. mukaan luonteeltaan immuno-allergeeninen. Kirjallisuudesta löytyy yksi kuolemantapaus, joka on aiheutunut moklobemidin käyttöön liittyvän vakavan maksavaurion seurauksena. Moklobemidin käyttöön liittyvä maksavaurio tulee esiin 1 3 viikon kuluessa lääkkeen aloituksesta. 10 Venlafaksiini Voican ym. (2014) mukaan venlafaksiinin käyttöön liittyy ALAT-arvon nousua > 3 kertaa viitearvojen 0,4 % potilaista. Maksavaurio syntyy venlafaksiinin käyttöön liittyen hyvin vaihtelevalla aikavälillä, 10 päivästä kuuteen kuukauteen saakka. Maksavaurioriski ei ole riippuvainen venlafaksiinin annoksesta, joten se on todennäköisesti idiosynkraattinen, Voican ym. mukaan joko metabolinen tai immuno-allergeeninen. Kirjallisuudesta löytyy yksi tapausselostus venlafaksiinin käyttöön liittyneestä maksavauriosta, joka on johtanut maksansiirtoon potilaalle. Lisäksi on todettu yhdeksän vakavaa maksavauriota, joista potilaat ovat kuitenkin toipuneet. 10 Tratsodoni Voican ym. (2014) mukaan tratsodonin käyttöön on raportoitu liittyneen yksi krooninen maksatulehdus ja viisi vakavaa maksavauriota, joista potilaat ovat toipuneet. Tratsodonin käyttöön liittyvä maksavaurio on Voican ym. mukaan luonteeltaan immuno-allergeeninen. Lisäksi kirjallisuudesta löytyy yksi tapausselostus tratsodonia käyttävän potilaan kuolemasta, jonka syyksi on arvioitu maksavaurio. Tratsodonin käyttöön liittyvät maksavauriot ovat tulleet esiin vaihtelevasti neljästä päivästä 18 kuukauteen välisenä aikana. 10 Mianseriini Voican ym. (2014) mukaan mianseriinin käyttöön on liitetty tapausselostuksin neljä vakavaa maksavauriota joista potilaat ovat toipuneet. Mianseriinin käyttöön liittyvä maksavaurio on Voican ym. mukaan luonteeltaan immuno-allergeeninen. Maksavaurio on tullut esiin 12 28 vuorokauden viiveellä. 10 Mirtatsapiini Voican ym. (2014) mukaan mirtatsapiinin käyttöön liittyy ALAT-arvon nousua > 3 kertaa viitearvojen 2 %:lla potilaista ja sen on raportoitu tulleen esiin aikaisimmillaan kaksi viikkoa lääkkeen käytön aloituksesta ja toisaalta jopa kolmen vuoden käytön jälkeen. Mirtatsapiinin

käyttöön liittyen on todettu neljä vakavaa maksavauriota, joista potilaat ovat toipuneet. Ei todettuja kuolemantapauksia. 10 Sertraliini Voican ym. (2014) mukaan sertraliinin käyttöön liittyy ALAT-arvon nousua > 3 kertaa viitearvon 0,5 1,3 %:lla potilaista. Sertraliinin käyttöön liittyvän maksavaurion ilmaantuvuus on kirjallisuuden mukaan 1,28/100 000 lääkkeen käyttövuotta kohti ja se tulee esiin vaihtelevasti, kahdesta viikosta puoleen vuoteen lääkkeen aloituksen jälkeen. Sertraliinin käyttöön on raportoitu liittyneen11 vakavaa maksavauriota, joista 10 tapauksessa potilaat ovat toipuneet, mutta yksi tapaus johti kuolemaan. 10 Paroksetiini Voican ym. (2014) mukaan paroksetiinin käyttöön liittyy ALAT-arvon nousua > 3 kertaa viitearvojen 1 %:lla potilaista. Paroksetiinin käyttöön liittyvä maksavaurio on tullut esiin tutkimustiedon mukaan vaihtelevasti yhden päivän ja 10 kuukauden välisenä aikana. Käyttöön liittyen on todettu 12 vakavaa maksavauriota, joista potilaat ovat toipuneet; kuolemantapauksia maksavaurion vuoksi ei ole todettu. 10 Fluoksetiini Voican ym. (2014) mukaan fluoksetiinin käyttöön liittyy ALAT-arvon nousua > 3 kertaa viitearvojen 0,5 %:lla potilaista. Yksi krooninen maksatulehdus on todettu fluoksetiinin käyttöön liittyen, viisi vakavaa maksavauriota, joista potilaat ovat toipuneet, mutta kuolemantapauksia ei kirjallisuudesta löydy. 10 Essitalopraami ja sitalopraami Essitalopraami ja sitalopraami eivät kirjallisuuden mukaan eroa plasebosta maksa-arvojen nousun suhteen. Maksavaurio on kuitenkin mahdollinen ja sen on raportoitu tapahtuvan neljän päivän ja kahdeksan viikon välisenä aikana lääkkeen käytön aloittamisen jälkeen. Essitalopraamin tai sitalopraamin käyttöön liittyen on todettu neljä vakavaa maksavauriota, joista potilaat ovat toipuneet, mutta yhtään. kuolemantapausta maksavaurion vuoksi ei ole raportoitu. 10 Fluvoksamiini Fluvoksamiinin käyttöön liittyen on raportoitu yksi vakava maksavaurio, josta potilas on toipunut, ja yksi kuolemantapaus. 10 19

Verenvuotoriskin kohoaminen Yleisen verenvuotoriskin kohoaminen Laporten ym. (2017) havainnoivien tutkimusten meta-analyysi arvioi SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvää vakavien verenvuotojen riskiä, ruoansulatuskanavan verenvuotojen riskiä sekä kallonsisäisten vuotojen riskiä. Laporten ym. (2017) tutkimuksessa käytettiin lähdeaineistona tapaus-verrokkitutkimuksia sekä kohorttitutkimuksia. Aineistossa on mukana 31 tapausverrokkitutkimusta, joiden potilasmäärä on yhteensä 1255073; 106629 tapausta ja 1148444 verrokkia. Kohorttitutkimuksia aineistossa on 11 ja niissä on mukana yhteensä 187956 potilasta; 81258 SSRI-lääkkeiden käyttäjää ja 106698 kontrollia. Aineiston tapaus-verrokkitutkimukset on julkaistu vuosien 1999 2013 välillä ja ovat luonteeltaan sekä prospektiivisia että retrospektiivisiä. Kohorttitutkimukset on julkaistu vuosien 2006 2014 välillä. Absoluuttisia riskilukuja Laporten julkaisussa ei mainita. 12 Laporten ym. (2017) mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyy tilastollisesti merkittävä vuotokohdasta riippumaton vakavan verenvuodon riskin kohoaminen (OR 1,41; 95 % luottamusväli 1,27 1,57, p<0,0001). 12 Nan ym. (2018) systemaattinen katsaus ja meta-analyysi arvioi mirtatsapiinin ja bupropionin käyttöön liittyvää verenvuotoriskiä kirjallisuuteen perustuen. Nan ym. (2018) katsauksessa mirtatsapiinin käyttöön liittyvästä verenvuotoriskistä on aineistona kuusi retrospektiivista tapausverrokkitutkimusta ja yksi retrospektiivinen kohorttitutkimus. Mirtatsapiinin käyttöön liittyvää verenvuotoriskiä käsittelevissä tapaus-verrokkitutkimuksissa on potilaita yhteensä 2970 joista mirtatsapiinia käyttäviä potilaita yhteensä 304. Bupropionin käyttöön liittyvää verenvuotoriskiä käsittelevissä tapaus-verrokkitutkimuksissa on potilaita yhteensä 1284 joista bupropionin käyttäjiä yhteensä 71. Mirtatsapiinin käyttöön liittyvää verenvuotoriskiä arvioidaan yhdessä retrospektiivisessa rekisteritietoihin perustuvassa kohorttitutkimuksessa, jossa on mukana masennuslääkereseptitapahtumia yhteensä 1398359 kappaletta. Näistä 81756 tapahtumaa koskee mirtatsapiinia. 11 vuoden seuranta-aikana tutkimuksessa on mukana 60746 potilasta joista 59495 potilasta on mukana verenvuotoriskin arviossa. Na ym. (2018) ovat aineiston pohjalta tehneet viisi meta-analyysia: Minkä tahansa verenvuodon riski mirtatsapiinin käyttöön liittyen vertailtaessa SSRI-lääkkeen käyttöön, ruoansulatuskanavan verenvuodon riski mirtatsapiinin käyttöön liittyen vertailtaessa SSRI-lääkkeen käyttöön, minkä tahansa verenvuodon riski mirtatsapiinin käyttöön liittyen vertailtaessa masennuslääkkeitä käyttämättömiin potilaisiin, minkä tahansa verenvuodon riski mirtatsapiinin käyttöön liittyen vertailtaessa masennuslääkkeitä käyttämättömiin potilaisiin

sekä minkä tahansa verenvuodon riski bupropionin käyttöön liittyen vertailtaessa SSRI-lääkkeiden käyttöön. 13 Nan ym. (2018) mukaan mirtatsapiinin käyttöön ei liity tilastollisesti merkittävää yleistä verenvuotoriskin kohoamista verrattuna masennuslääkkeitä käyttämättömiin (OR 1,12; 95 % luottamusväli 0,97 1,29). Myöskään SSRI-lääkkeiden käyttäjiin verrattuna, mirtatsapiinin käyttöön ei liity verenvuotoriskin kohoamista (OR 1,00; 95 % luottamusväli 0,87 1,14). 13 Bupropionin käyttöön ei Nan ym. (2018) mukaan liity tilastollisesti merkittävää yleistä verenvuotoriskin kohoamista, kun verrokkina ovat SSRI-lääkkeiden käyttäjät (OR 0,90; 95 % luottamusväli 0,68 1,18). 13 Yleinen ruoansulatuskanavan verenvuotovaara Laporten ym. (2017) mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyy tilastollisesti merkittävä ruoansulatuskanavan yleinen verenvuotoriskin kohoaminen (OR 1,55; luottamusväli 1,32 1,81). Laporten ym. (2017) meta-analyysi on tarkemmin esitelty yleisen verenvuotoriskin kohoamisen käsittelyn yhteydessä. 12 Nan ym. (2018) mukaan mirtatsapiinin käyttöön liittyy suurentunut ruoansulatuskanavan verenvuotojen riski (OR 1,18; 95 % luottamusväli 1,01 1,38) verrattuna masennuslääkkeitä käyttämättömään verrokkiryhmään. Kun mirtatsapiinin käyttöä verrataan SSRI-lääkkeiden käyttöön, Nan ym. mukaan tilastollisesti merkittävää verenvuotoriskin kohoamista ei ole nähtävissä (OR 1,03; 95 % luottamusväli 0,89 1,19). Nan ym. (2018) meta-analyysi on tarkemmin esitelty yleisen verenvuotoriskin kohoamisen käsittelyn yhteydessä. 13 Ruoansulatuskanavan yläosan verenvuotovaara Jiangin ym. (2015) systemaattinen katsaus ja meta-analyysi arvioi SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvää ruoansulatuskanavan yläosan verenvuodon riskiä. Jiangin ym. (2015) aineistoon kuuluu 22 tutkimusta, joista tapaus-verrokkitutkimuksia 16 ja kohorttitutkimuksia 6 kappaletta. Metaanalyysissa mukana olevien tutkimusten yhteenlaskettu potilasmäärä on yli 1073000. Kaikista tutkimuksista ei Jiangin ym. (2015) julkaisussa potilasmääriä kerrottu. Tutkimukset on julkaistu vuosien 1999 2014 aikana. Tutkimuksista 17 on väestötutkimuksia ja loput on toteutettu sairaaloissa. 14 Jiangin ym. (2015) mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyy suurentunut ruoansulatuskanavan yläosan verenvuotovaara (OR 1,55; 95 % luottamusväli 1,35 1,78; p<0,001). Kun Jiang ym. rajoittaa analyysinsa tutkimuksiin, joissa potilailla ei ole muita lääkkeitä käytössä, SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvä suurentunut ruoansulatuskanavan yläosan verenvuotovaara säilyy (OR 1,95; 95 % 21

luottamusväli 1,44 2,63; p<0,001). Jiangin ym. mukaan SSRI-lääkkeiden ja tulehduskipulääkkeiden yhtäaikaiseen käyttöön liittyy tilastollisesti merkittävä suurentunut ruoansulatuskanavan yläosan verenvuodon vaara (OR 3,72; 95 % luottamusväli 3,01 4,67), samoin yhtäaikaiseen verihiutale-estäjien käyttöön (OR 2,48; 95 % luottamusväli 1,70 3,61). Lääkekohtaisissa alaryhmäanalyyseissa Jiang ym. saa tulokseksi, että paroksetiinin käyttöön liittyy tilastollisesti merkittävä ruoansulatuskanavan yläosan verenvuodon vaara (OR 1,68; 95 % luottamusväli 1,08 2,26). Samoin sertraliinin (OR 1,67; 95 % luottamusväli 1,37 2,04), fluoksetiinin (OR 1,77; 95 % luottamusväli 1,32 2,38), sitalopraamin (OR 2,07; 95 % luottamusväli 1,47 2,92) ja essitalopraamin (OR 2,45; 95 % luottamusväli 1,35 4,42) käyttöön. Tilastollisesti merkittävää yhteyttä ruoansulatuskanavan yläosan verenvuodon ilmaantuvuuden lisääntymisen ja fluvoksamiinin (OR 1,74; 95 % luottamusväli 0,37 8,29) tai venlafaksiinin käytön välillä ei havaittu (OR 1,39; 95 % luottamusväli 0,96 2,01). 14 Absoluuttista riskiä Jiang ym. (2015) kuvaa NNH-luvulla, number needed to harm. Jiangin ym. mukaan käyttäen OR-lukua 1,55 ja ruoansulatuskanavan yläosan verenvuotojen yleistä ilmaantuvuutta 23 vuotoa 10000 ihmistä kohti vuodessa, 791 SSRI-lääkkeiden käytettyä vuotta kohden ilmaantuu yksi ruoansulatuskanavan verenvuoto lisää. 14 Anglinin ym. (2014) systemaattinen katsaus ja meta-analyysi arvioi SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvää ruoansulatuskanavan yläosan verenvuotovaaraa ja kuinka paljon tulehduskipulääkkeiden yhtäaikainen käyttö lisää vaaraa. Anglinin ym. (2014) tutkimuksessa on mukana 15 tapausverrokkitutkimusta sekä neljä kohorttitutkimusta. Tapaus-verrokkitutkimukset ovat vuosien 1990 ja 2010 väliltä, niissä on mukana yhteensä 393268 potilasta ja mukana on sekä prospektiivisia että retrospektiivisiä tutkimuksia. Kohorttitutkimukset ovat vuosien 1991 ja 2008 väliltä. Yksi kohorttitutkimuksista on prospektiivinen ja muut retrospektiivisiä rekisteritutkimuksia. Tarkkaa potilasmäärää ei kaikista kohorttitutkimuksista ole ilmoitettu, mutta potilaita on mukana yli 200000. 15 Anglinin ym. (2014) on analysoinut verenvuotovaaran erikseen tapaus-verrokkitutkimusten ja kohorttitutkimusten pohjalta. Tapaus-verrokkitutkimuksiin perustuen Anglinin ym. (2014) mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyi suurentunut ruoansulatuskanavan yläosan verenvuotovaara (OR 1,66; 95 % luottamusväli 1,44 1,92), vastaava luku kohorttitutkimusten analyysin mukaan oli OR 1,68 (95 % luottamusväli 1,13 2,50). SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvää ruoansulatuskanavan yläosan absoluuttista verenvuotoriskiä julkaisussa kuvataan NNH-luvulla ja ilmaantuvuudella 1000 ihmistä kohti: Matalan riskin väestössä NNH-luvun arvioidaan olevan 3177 (95 % luottamusväli 2279 4765) ja SSRI-lääkkeistä johtuvien ruoansulatuskanavien verenvuotojen ilmaantuvuuden 11

tuhatta henkilöä kohti; Suuremman riskin yhdysvaltalaisessa kohortissa NNH-luku arvioidaan olevan 881 (95 % luottamusväli 632 1321) ja ilmaantuvuus 44 tuhatta ihmistä kohti. Samanaikaiseen SSRI-lääkkeiden ja tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyi edellä mainittua suurempi ruoansulatuskanavan yläosan verenvuotovaara: tapausverrokkitutkimuksien mukaan OR oli 4,25 (95 % luottamusväli 2,82 6.42) ja kohorttitutkimusten analyysin mukaan OR oli 6,08 (95 % luottamusväli 1,59 23.39). 16 Aivoverenvuotovaara Hackamin & Mrkobradan (2012) meta-analyysin tavoitteena on arvioida meta-analyysin keinoin SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvää keskushermoston verenvuodon riskin lisääntymistä. Hackamin & Mrkobradan aineisto koostuu 16 havainnoivasta tutkimuksesta, joista 12 on tapausverrokkitutkimuksia ja neljä kohorttitutkimusta. Tutkimuksien yhteenlaskettu potilasmäärä on 506411 potilasta. Meta-analyysin tilastollisessa analyysissa on arvioitu sekoittavien tekijöiden vaikutusta. Painotetussa analyysissa sekoittavina tekijöinä on otettu huomioon potilaiden ikä, sukupuoli, painoindeksi, tupakointi, alkoholin käyttö, naispotilaiden menopaussitilanne, hormonikorvaushoito, muiden lääkkeiden yhtäaikaiskäyttö, verenpaine, masennus ja muut sairaudet ja aiemmat verenvuodot. Hackamin & Mrkobradan meta-analyysin mukaan SSRI-lääkkeiden käyttö lisäsi aivojen sisäisten verenvuotojen vaaraa painotetussa analyysissa (RR 1,42; 95 % luottamusväli 1,23 1,65) että painottamattomassa analyysissa (RR 1,68; 95 % luottamusväli 1,46 1,91). SSRI-lääkkeiden käyttö ei kuitenkaan lisännyt verenvuodoista (aivojen sisäiset verenvuodot ja subaraknoidaalivuodot) johtuvien aivohalvausten vaaraa painottamattomassa analyysissa (RR 1,17; 95 % luottamusväli 0,97 1,41) eikä painotetussa analyysissa (RR 1,05; 95 % luottamusväli 0,84 1,30). SSRIlääkkeiden käytöllä ja kallonsisäisillä verenvuodoilla on suurentunut vaara Hackamin mukaan sekä painottamattoman analyysin (RR 1,48; 95 % luottamusväli 1,22 1,78) että painotetun analyysin (RR 1,51; 95 % luottamusväli 1,26 1,81) mukaan. SSRI-lääkkeiden käytöllä ja subaraknoidaalivuodoilla ei todettu tilastollisesti merkittävää suurentunutta vaaraa. Hackamin & Mrkobradan mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvä absoluuttinen riskin lisäys on noin yksi aivoverenvuoto lisää 10000 SSRI-lääkkeen käytön henkilövuotta kohti, mikäli tukeudutaan aivoverenvuodon ilmaantuvuuteen väestössä joka Hackamin & Mrkobradan mukaan on 24,6/100000 henkilövuotta. 17 Shinin ym. (2014) systemaattinen katsaus ja meta-analyysi arvioi SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvää aivohalvauksen riskiä. Shinin ym. tutkimuksessa on mukana 13 tutkimusta, joista kohorttitutkimuksia on 4, tapaus-verrokkitutkimuksia 3 ja sisäisiä tapaus-verrokkitutkimuksia 6 23

kappaletta (nested case-control study). Tutkimuksissa on mukana yhteensä 964252 potilasta ja tutkimukset ovat vuosien 1990 ja 2009 väliseltä ajalta. 15 Shinin ym. (2014) mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyy tilastollisesti merkittävä verenvuodosta johtuvan aivohalvauksen suurentunut vaara (aor 1,32; 95 % luottamusväli 1,02 1,71). Shin ym. ei esitä millä tavoin painotettu OR on laskettu. Alaryhmäanalyysissaan Shin ym. arvioi, että SSRIlääkkeiden käyttöön liittyy suurentunut vaara aivojen sisäiseen verenvuotoon (ICH) (aor 1,30; 95 % luottamusväli 1,02 1,67). Shin ym. ei esitä SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvän subaraknoidaalivuodon (SAV/SAH) riskin vaaralukua mutta toteaa ettei tilastollisesti merkittävää suurentunutta vaaraa ole. Shinin arvion mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvä absoluuttinen riskin lisä aivoverenvuotojen osalta on yksi aivoverenvuoto 33333 SSRI-lääkkeiden käyttäjää kohti. 15 Laporten ym. (2017) mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyy tilastollisesti merkittävä suurentunut vaara kallonsisäisiin verenvuotoihin (OR 1,16; 95 % luottamusväli 1,01 1,33). 12 Muu verenvuotovaara SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvää verenvuotoriskin kohoamista on tutkittu myös joissakin erityistilanteissa. Eckersley ym. (2018) mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön sepelvaltimoiden ohitusleikkauksen yhteydessä ei liity kuolleisuuden lisääntymistä (OR 1,03; 95 % luottamusväli 0,90 1,17), mutta se lisää riskiä punasolusiirron tarpeeseen (OR 1,15; 95 % luottamusväli 1,06 1,26). 18 Teo & Song (2015) mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvä verenvuotoriskin lisääntyminen plastiikkakirurgisten leikkausten yhteydessä ei ollut kliinisesti merkittävä, mikä tarkoittaa, että lääkitystä ei suositella keskeyttämään leikkauksien ajaksi. 19 Roose & Rutheford (2016) arvioivat SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvää vuotoriskiä yleisemmin leikkaustoiminnan yhteydessä. Heidän johtopäätöksensä on, että pääsääntöisesti masennuslääkityksen keskeyttäminen on suurempi riski potilaalle kuin leikkauksen aiheuttama vuotoriski. 20

Osteoporoosi ja luunmurtumat Wun ym. (2011) kohorttitutkimusten ja tapaus-verrokkitutkimusten meta-analyysi arvioi tutkimusnäyttöä SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvästä murtumariskin kohoamisesta tai luuntiheyden alenemisesta. Wun ym. (2011) meta-analyysiin on systemaattisen kirjallisuushaun avulla haettu yhteensä 13 tutkimusta, joiden kokonaispotilasmäärä on 319148. Mukaan on hyväksytty kohortti- ja tapausverrokkitutkimuksia, joissa on vertailuryhmänä SSRI-lääkkeitä käyttämättömät potilaat, ja jotka raportoivat luun tiheyden tai luunmurtuman. Wu ym. (2011) hyväksyy mukaan tutkimuksia, joissa raportoidaan SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvän murtumariskin kohoamisen tai luuntiheyden alenemisen vaarasuhde (HR), suhteellinen riski (RR) tai vedonlyöntisuhde (OR). Wun ym. (2011) mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyy suurentunut luunmurtumien riski (RR 1,72; 95 % luottamusväli 1,51 1,95; p<0,001). Wun ym. (2011) mukaan SSRI-lääkkeiden käyttöön ei liity luuntiheyden alenemista. Kahden naispotilaita koskevan kohorttitutkimuksen (n=96398) tietoihin perustuen Wu ym. (2011) arvioi että SSRI-lääkkeiden käyttöön ei liittynyt luuntiheyden alenemaa (0,19 % (95 % luottamusväli -0,15 % 0,53 %)). SSRI-lääkkeiden käyttöön liittyvä suurentunut riski luunmurtumiin säilyy Wun ym. (2011) mukaan, vaikka luuntiheys otetaan sekoittavana tekijänä huomioon (RR 1,70; 95 % luottamusväli 1,28 2,25; p<0,001). 21 25