Lääkevaaka Lääkeresistentin depression lääkehoidon suuntaviivoja Erkki Isometsä ja Erkka Syvälahti Depressiopotilaista noin 15 30 % ei saa selvää vastetta kahdessakaan peräkkäisessä lääkehoitoyrityksessä, eli he kärsivät lääkeresistentistä depressiosta. Lääkehoidon tehoa on todennäköisesti mahdollista parantaa vaihtamalla toisella tavoin vaikuttavaan masennuslääkkeeseen, käyttämällä kahta erilaista masennuslääkettä yhtäaikaisesti tai lisäämällä masennuslääkkeen tehoa muulla lääkevalmisteella. Lääkeyhdistelmien teho perustuu tavallisesti synergistiseen vaikutukseen, joka kohdistuu serotoninergiseen hermovälitykseen (esimerkiksi samanaikaiseen serotoniinin takaisinoton estoon ja 5-HT-2A-antagonismiin), tai laajakirjoisempaan vaikutusmekanismiin (esimerkiksi samanaikaiseen serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estoon). Näiden menetelmien käyttö edellyttää varovaisuutta sekä lääkkeiden farmakologisten vaikutusten ja yhteisvaikutusriskien tuntemusta. D epressio on monitekijäinen sairaus, jolle altistavia tekijöitä ovat geneettiset taipumukset, psyykkisen kehityksen häiriöt ja heikko sosiaalinen tuki. Laukaisevia tekijöitä ovat merkittävät kielteiset elämänmuutokset. Depression hoidon kansallisia linjauksia on kirjattu Suomen Psykiatriyhdistyksen ja Duodecimin laatimassa Depression Käypä hoito -suosituksessa (2004). Suosituksen mukaan lievää ja keskivaikeaa depressiota voidaan hoitaa niin psykoterapialla kuin masennuslääkkeilläkin, usein tehokkaimmin molemmilla yhtä aikaa. Vaikeimmissa ja psykoottisissa masennustiloissa lääkehoidolla on keskeisin rooli. Masennuslääkkeiden teho depression hoidossa on hyvin osoitettu (Williams ym. 2000). Samassa yhteydessä on saatu luja tieteellinen näyttö siitä, että teholla on myös rajansa. Noin kaksi kolmasosaa lääkettä 6 8 viikkoa käyttävistä saa selvän vasteen, noin kolmasosa ei hyödy hoitoyrityksestä, ja hyötyvienkin joukossa osa kärsii masennustilan jäännösoireista. Puutteellinen vaste depression lääkehoitoon on hyvin yleinen ongelma. Noin 15 30 % depressiopotilaista ei saa selvää lääkevastetta toisessakaan asianmukaisessa lääkehoitoyrityksessä. Tällöin on kyseessä niin sanottu lääkeresistentti depressio. Kyseisen tilan määritelmä ei ole täysin vakiintunut; joskus lääkeresistentistä depressiosta puhutaan jo yhden epäonnistuneen hoitoyrityksen jälkeen, joskus yrityksiä edellytetään useampia. Tilanteen arviointia on pyritty kehittämään luomalla resistenssin eri asteille määritelmiä (Thase ja Rush 1995) tai pisteittämällä aiempia hoitoyrityksiä (Fava 2003). Pitäydymme tässä katsauksessamme depression Käypä hoito -suosituksen määritelmään. Lähes kaikki aihepiiriä koskevat tutkimukset ovat keskittyneet lääkevasteen (yleensä yli 50 %:n vähenemä oirepistemäärässä) tehok- Duodecim 2004;120:821 30 821
kaampaan saavuttamiseen; vain hyvin harvoissa on päätetapahtumana ollut nykykäsityksen mukaan tärkeämpi täysi oireettomuus (remissio). Kohdistamme tässä katsauksessa huomiomme vain depression lääkehoidon tehostamisen vaihtoehtoihin sekä näitä koskevan tieteellisen näytön ja yleisen uskottavuuden kriittiseen arviointiin. Korostamme, että antidepressiivinen lääkehoito on vain osa hoitokokonaisuutta ja että on tärkeätä antaa samanaikaisesti myös psykososiaalisia hoitoja potilaan tarpeiden mukaisesti (Suomen Psykiatriyhdistys ry:n asettama työryhmä 2004). Syyt sille, miksi joku hyötyy masennuslääkkeestä mutta toinen ei, tunnetaan kovin heikosti.»lääkeresistentissä» potilasryhmässä on todennäköisesti monia piirteitä, jotka yleisestikin liittyvät depression huonompaan ennusteeseen. Tällaisia ovat masennuksen suurempi vaikeusaste, kroonisuus, aiempien masennusjaksojen suuri määrä ja psykiatrinen monihäiriöisyys. Lääkehoidon tuottama hyöty voi olla huonompi myös siksi, että erilaiset kasautuneet psykososiaaliset rasitetekijät, kuten läheisiin ihmissuhteisiin liittyvät menetykset ja ristiriidat, työttömyys ja sosiaaliseen syrjäytymiseen liittyvät ongelmat, ylläpitävät ja vahvistavat depressiota. Merkittävällä osalla potilaista esiintyy myös somaattisia sairauksia, jotka voivat altistaa depressiolle tai vahvistaa sitä. Ensimmäisten lääkehoitoyritysten ja diagnoosin kriittinen arviointi Merkittävällä osalla lääkeresistentteinä pidetyistä potilaista ei itse asiassa ole vielä kokeiltu kahta optimaalista masennuslääkitystä. Jotta lääkehoitoyritys olisi asianmukainen, se on tehtävä tehokkaaksi osoitetulla masennuslääkkeellä, annosten on oltava vaikuttavia (taulukko 1), ja hoitoyrityksen on kestettävä vähintään neljä viikkoa, yleensä 6 8 viikkoa. Akuuttihoidon varsinaisena tavoitteena on täydellinen tai lähes Taulukko 1. Suomessa vuonna 2003 käytössä olleet depressiolääkkeet. Geneerinen nimi Aikuisten tavallinen Aikuisten hoito- Tavallisia aloitusannos (mg/vrk) annos (mg/vrk) haittavaikutuksia Trisykliset depressiolääkkeet Amitriptyliini 25 50 75 300 Antikolinergiset, alfa 1 -salpaus- ja seda- Doksepiini 25 50 75 300 tiiviset haittavaikutukset Klomipramiini 25 50 75 300 Nortriptyliini 25 50 50 200 Trimipramiini 25 50 75 300 Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) Essitalopraami 10 10 20 Pahoinvointi, suolisto-oireet, ejakulaatio- Fluoksetiini 20 20 80 häiriöt, anorgasmia Fluvoksamiini 50 100 100 300 Paroksetiini 20 20 50 Sertraliini 50 100 200 Sitalopraami 20 20 60 Muut depressiolääkkeet Mianseriini 30 30 90 Huimaus, väsymys Milnasipraani 50 100 Kuten SSRI-ryhmässä, huimaus Mirtatsapiini 15 30 30 60 Väsymys, painonnousu Moklobemidi 300 300 900 Unettomuus, huimaus, pahoinvointi Reboksetiini 8 8 12 Ahdistuneisuus, yliaktivoituminen Venlafaksiini 75 75 300 Kuten SSRI-ryhmässä, verenpaineen nousu Tratsodoni 50 100 150 500 Väsymys, huimaus 822 E. Isometsä ja E. Syvälahti
täydellinen oireettomuus. Seurannan aikana arvioidaan saavutettu vaste. Ellei selvää vastetta ole havaittavissa, on syytä lopettaa tehoton lääkehoito ja aloittaa uusi. Käytännössä on hyvin tavallista, että tällainen hoitomalli ei toteudu. Lääkepitoisuudet vaihtelevat samaakin annosta käytettäessä eri potilailla suuresti, ja annoksen säätäminen jää usein puolitiehen. Hoitovasteen seuranta saattaa olla puutteellista, tai lääkehoito voi keskeytyä liian aikaisin. Onkin tärkeätä selvittää ja kirjata, millaista potilaan hoito on ollut. Yksi kaikkein keskeisimmistä ongelmista on hoitomyöntyvyys, jota on yritetty parantaa mm. potilasopastuksen menetelmin (Pampallona ym. 2002). Lääkehoidon optimointi. Masennuslääkehoidon tuloksellisuus on mahdollista optimoida. Jos selvää vastetta ei ilmaannu, on yleensä järkevää suurentaa annosta asteittain, tarvittaessa maksimimäärään asti, elleivät haittavaikutukset estä tätä. Plasman lääkepitoisuuden määritys on ongelmatilanteissa joskus hyödyksi (Syvälahti 1994). Lääkkeen valinnassa on syytä ottaa huomioon aiemmat lääkevasteet ja haittavaikutukset. Potilaan depressiivisen oirekuvan luonne voi myös vaikuttaa lääkkeen valintaan. Melankolisen (endogeenisen) oirekuvan (mm. aikainen herääminen, psykomotorinen jähmeys tai agitaatio, ruokahaluttomuus ja laihtuminen) depressioissa saattavat trisykliset masennuslääkkeet, venlafaksiini tai mirtatsapiini olla ensisijaisia vaihtoehtoja. Epätyypillisessä depressiossa (mm. hypersomnia, lisääntynyt ruokahalu) voivat selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI) tai moklobemidi olla suositeltavampia. Psykiatrinen monihäiriöisyys ohjaa myös lääkkeen valintaa (Käypä hoito -suositus 2004). Diagnostiset näkökohdat. Kahden tuloksettoman hoitokokeilun jälkeen on yleensä tarpeellista arvioida diagnoosia uudelleen ja mm. harkita YDINASIAT mahdollisia somaattisia lisätutkimuksia (Fava 2003). Samalla on tärkeätä tarkastella laajasti todennäköistä psykiatrista monihäiriöisyyttä. Onko keskeisin ja kiireellisin ongelma aiemmin huomaamatta jäänyt päihdeongelma? Ylläpitääkö masennusta paniikkikohtausten jatkuminen tai muu ahdistuneisuushäiriö? Onko todennäköistä, että depression ohella persoonallisuushäiriön psykososiaalinen hoito vaatii enemmän huomiota? Depressio on usein vain yksi joskin keskeinen osa monimuotoista oirekuvaa. Jatkostrategiat Erityisesti silloin, kun potilas on depression vuoksi työ- ja toimintakyvytön, on paikallaan ohjata hänet perusterveydenhuollosta psykiatriseen erikoissairaanhoitoon tai ainakin konsultoida psykiatrian erikoislääkäriä. Lääkehoidossa on useita mahdollisia jatkostrategioita. Osasta niistä on suhteellisen hyvä tieteellinen näyttö, mutta useimpien osalta tieteellinen dokumentaatio tehosta on vähäinen. Jotkin ovat turvallisia mutta eivät kovin tehokkaita, toiset taas tehokkaita mutta riskejä sisältäviä. Valintaan vaikuttavat myös hoitavan lääkärin tietotaso ja kokeneisuus. Lääkeyhdistelmien käyttö edellyttää Lääkeresistentillä depressiolla tarkoitetaan tilannetta, jossa kaksi asianmukaista hoitoyritystä masennuslääkkeellä ei ole tuottanut vastetta. Lääkehoidon tehoa on tällöin todennäköisesti mahdollista parantaa vaihtamalla lääke toiseen, eri tavoin vaikuttavaan masennuslääkkeeseen, käyttämällä kahta erilaista masennuslääkettä yhtäaikaisesti tai lisäämällä masennuslääkkeen tehoa muulla lääkkeellä. Lääkeyhdistelmien teho perustuu tavallisesti joko synergistiseen vaikutukseen, joka kohdistuu serotoninergiseen hermovälitykseen, tai laajakirjoisempaan mekanismiin. Lääkeyhdistelmien käyttö edellyttää varovaisuutta sekä lääkkeiden farmakologisten vaikutusten ja yhteisvaikutusriskien tuntemusta. Lääkeresistentin depression lääkehoidon suuntaviivoja 823
hoitavalta lääkäriltä perehtyneisyyttä kyseisiin valmisteisiin ja hoitovasteen hyvää seurantaa. Masennuslääkkeiden tärkein välitön vaikutusmekanismi on serotonergisen tai noradrenergisen hermovälityksen tai molempien aktivoituminen (Nutt 2002). Masennuslääkkeiden myöhemmin ilmaantuva vaste liittyy hermovälityksen herkkyyden muutoksiin, kohdeneuronien signaalitransduktiojärjestelmien ja geeniekspression aktivoitumiseen sekä hermokasvutekijöiden ja neuroprotektiivisten tekijöiden aktiivisuuden kasvuun. Masennuslääkkeillä lienee sekä neurokemiallisia että neurotrofisia vaikutuksia (Manji ym. 2003). Selektiivisetkin lääkkeet vaikuttavat aivoissa laaja-alaisesti; serotoniiniselektiivisiä lääkkeitä käytettäessä myös noradrenaliinivaikutus voimistuu. Päästrategioita lääkeresistentin depression hoidossa ovat 1) välittömän vaikutusmekanismin vaihtaminen toiseen, esimerkiksi siirtyminen serotoniinin takaisinotosta muuhun vaikutusmekanismiin, 2) siirtyminen yhteen välittäjäaineeseen kohdistuvasta lääkkeestä laajemmin vaikuttavaan, 3) masennuslääkkeiden synergistinen yhtäaikaiskäyttö, esimerkiksi serotoniinin takaisinoton estäjän yhdistäminen 5-HT 2A -salpaukseen, ja 4) lääkevaikutuksen tehostaminen (augmentointi) synergistisesti vaikuttavalla muulla lääkkeellä (taulukot 2 ja 3). Masennuslääkkeen vaihtaminen Ensimmäiseen masennuslääkkeeseen huonosti reagoineille tai sitä huonosti sietäneille potilaille vaihdetun toisen masennuslääkkeen tehoa on tarkasteltu muutamassa tutkimuksessa (Nelson 2003). Neljässä avoimessa ja kontrolloimattomassa tutkimuksessa (yhteensä 283 potilasta) SSRI-ryhmän lääkkeen jälkeen toiseen saman ryhmän lääkkeeseen siirryttäessä noin 50% toipui masennustilasta. Kahdessa tutkimuksessa (yhteensä 128 potilasta) siirryttiin SSRI:stä trisykliseen masennuslääkkeeseen samankaltaisin tuloksin. Yleiskuva on samansuuntainen muidenkin lääkevaihtojen osalta. Kaikkiaan tutkimukset osoittavat, että noin 50 % potilaista hyötyy uudesta masennuslääkkeestä ensimmäisen kokeilun jälkeen. Masennuslääkkeen vaihtaminen toiseen epäonnistuneen kokeilun jälkeen on todennäköisesti hyödyllistä, mutta todennäköisyys, että vaihdosta on hyötyä, pienenee. Siirtyminen venlafaksiiniin tai mirtatsapiiniin SSRI-hoidon jälkeen saattaa olla hieman tuloksellisempaa kuin samassa SSRI-ryhmässä pysyminen. Lumekontrolloidussa, satunnaistetussa kliinisessä kokeessa (Poirer ja Boyer 1999) verrattiin kaksoisvaikutuksista venlafaksiinia 200 300 mg/vrk paroksetiiniin (30 40 mg/vrk) lääkeresistentissä potilasryhmässä. Vasteiden osuus oli suurempi venlafaksiiniryhmässä (52% vs 33 %). Samansuuntaisia havaintoja on tehty kolmessa avoimessa, kontrolloimattomassa tutkimuksessa, joissa potilailla oli takanaan vaihteleva määrä aiempia hoitoyrityksiä (Nelson 2003). Vaihtoa mirtatsapiiniin on tutkittu vähemmän. Havainnot ovat olleet sen osalta samansuuntaisia mutta tilastollisesti epävarmempia. Serotoniini-noradrenaliinilääkkeet saattavat siis olla jonkin verran tehokkaampia silloin, kun SSRI-ryhmän lääke ei ole tehonnut. Masennuslääkkeiden synergistinen yhtäaikaiskäyttö Kahden masennuslääkkeen yhtäaikainen käyttö on nykyisin varsin yleistä, mutta sitä koskeva tieteellinen näyttö on yhä puutteellista. Tuoreessa systemoidussa katsauksessa (Lam ym. 2002) koottiin tutkimukset, joissa on käytetty kahta eri masennuslääkettä yhtäaikaisesti lääkeresistentin depression hoitoon. Katsaukseen löydettiin viisi satunnaistettua, lumekontrolloitua kliinistä koetta (Davidson ym. 1978, Fava ym. 1994, Medhus ym. 1994, Maes ym. 1999, Ferreri ym. 2001) sekä 22 avointa, yleensä kontrolloimatonta tutkimusta. Kaikkiaan 24 tutkimuksessa, yhteensä 601 potilaalla lääkevasteen saaneiden osuus oli keskimäärin 62 %. Lumekontrolloiduista tutkimuksista kolmessa on selvitetty mianseriinin yhdistämistä muuhun masennuslääkkeeseen, kahdessa fluoksetiiniin (Maes ym. 1999, Ferreri ym. 2001) ja yhdessä trisyklisiin lääkkeisiin (Medhus ym. 824 E. Isometsä ja E. Syvälahti
Taulukko 2. Lääkeresistentin depression hoidossa usein käytettyjä lääkeyhdistelmiä. Lääkeyhdistelmä Mekanismin perusta Näytön aste 1 Interaktioriski 2 Kaksoisvaikutuksen luominen SSRI + trisyklinen masennuslääke SRI+NRI C suuri (trisyklisen pitoisuus mitattava) SSRI + reboksetiini SRI+NRI D pieni Serotonerginen synergismi SSRI + mirtatsapiini SRI+5-HT-2 A +alfa 2 -antagonismi B pieni SSRI + mianseriini SRI+5-HT-2 A +alfa 2 -antagonismi A pieni SSRI + tratsodoni SRI+5-HT-2 A D kohtalainen SSRI + risperidoni SRI+5-HT-2 A D pieni SSRI + olantsapiini SRI+5-HT-2 A C pieni venlafaksiini + mirtatsapiini SRI+5-HT-2 A +NRI+ alfa 2 -antagonismi C kohtalainen SSRI + buspironi SRI+ 5-HT-1 A osittainen agonismi C pieni Muut augmentaatiot litiumaugmentaatio 5-HT, neurotrofiset vaikutukset A kohtalainen trisyklinen + tyroksiini (T 4 ) NA, 5-HT C pieni SSRI + foolihappo 5-HT synteesi C pieni SSRI + lamotrigiini glutamaatin vapautuminen C pieni SSRI = selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä, SRI = serotoniinin takaisinoton esto, NRI = noradrenaliinin takaisinoton esto, 5-HT-2 A = 5-HT-2 A -salpaus 1 Näytön aste Duodecimin Käypä hoito -suositusten mukaisesti 2 SSRI-ryhmän lääkkeiden välillä on suuria eroja interaktiopotentiaalissa (ks. taulukko 3) NA = noradrenaliini 5HT = serotoniini Taulukko 3. Sytokromi P450 -entsyymien keskeisiä vaikutuksia depressiolääkkeiden yhteiskäytön kannalta. CYP1A2 CYP2D6 CYP2C19 CYP3A4 Estäjiä fluvoksamiini fluoksetiini fluvoksamiini (fluoksetiini) paroksetiini (fluoksetiini) (fluvoksamiini) (sertraliini) greippimehu (moklobemidi) ketokonatsoli useat neuroleptit itrakonatsoli Induktoreita tupakointi mäkikuisma karbamatsepiini karbamatsepiini Substraatteja trisykliset depressio-, trisykliset depressio- diatsepaami venlafaksiini lääkkeet lääkkeet (essitalopraami) buspironi karbamatsepiini venlafaksiini (sitalopraami) alpratsolaami klotsapiini perfenatsiini (moklobemidi) triatsolaami olantsapiini tioridatsiini midatsolaami haloperidoli ketiapiini tsuklopentitsoli karbamatsepiini beetasalpaajat (reboksetiini) opiaatit (bupropioni) Estäjä suurentaa substraatin pitoisuutta plasmassa ja induktori pienentää sitä. Sulkeissa mainittujen lääkeaineiden osalta yhteisvaikutus on vähäisempi. Lääkeresistentin depression lääkehoidon suuntaviivoja 825
1994). Kaikissa yhdistelmä oli merkitsevästi tehokkaampi. Myös mirtatsapiinin lisääminen aiempaan lääkehoitoon (yleensä SSRI:hin) (Carpenter ym. 2002) on osoitettu lumetta tehokkaammaksi (vasteen saaneita 64% vs 20 %). Bupropionia (noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinoton estäjä) käytetään Suomessa tupakasta vieroittamiseen, muualla myös masennuslääkkeenä. Bupropionista augmentaatiohoidossa on julkaistu lähinnä tapausselostuksia ja pieniä avoimia tutkimuksia (DeBattista ym. 2003), joissa sen teho on ollut samantasoinen kuin muiden lääkeyhdistelmien. Haittavaikutuksena on ilmennyt mm. vapinaa ja paniikkikohtauksia; lisäksi lääke laskee kouristuskynnystä. Vakavia haittavaikutuksia ei lääkeyhdistelmiä koskevissa tutkimuksissa ole raportoitu, ja parhaassa tapauksessa lääkkeet voivat jopa lievittää toistensa haittavaikutuksia. Esimerkiksi mirtatsapiinin postsynaptiset salpausvaikutukset 5-HT 2 - ja 5HT 3 -reseptoreihin saattavat lievittää SSRI-lääkkeiden haittavaikutuksia. Serotoniinisyndroomaan viittaavia oireita on kuitenkin raportoitu esiintyneen etenkin yhdistettäessä MAO:n estäjiä (myös moklobemidia) SSRI-ryhmän lääkkeisiin tai klomipramiiniin (Lam ym. 2002), ja kahta lääkettä käytettäessä haittavaikutuksia esiintyy yleensä enemmän kuin monoterapiassa. Kahden masennuslääkkeen yhdistäminen on mielekästä silloin, kun lääkkeet vaikuttavat synergistisesti, esimerkkinä serotoniinin takaisinoton eston ja 5-HT 2A -salpauksen yhdistäminen (Marek ym. 2003). Toinen mielekäs pyrkimys lääkeyhdistelmissä on saada aikaan primaaristi laajempi vaikutus hermovälitykseen yhdistämällä esimerkiksi SSRI-lääke noradrenaliinin takaisinottoa estävään reboksetiiniin tai trisykliseen depressiolääkkeeseen. Toisaalta sama vaikutus on usein saavutettavissa jo yhdellä molempiin vaikuttavalla lääkeaineella, esimerkiksi venlafaksiinilla tai milnasipraanilla suurempina annoksina. Yleisesti käytettyjä yhdistelmiä on esitelty taulukossa 2. Suositeltavimpia ovat ne, joissa interaktioriski on pieni ja joissa vaikutusmekanismit yhdistyvät tavalla, jota ei saavuteta yhdellä aineella. Onnistuuko lääkevaikutuksen tehostaminen muilla kuin masennuslääkkeillä? Litium. Masennuslääkkeen yhdistäminen litiumiin on kaikista lääkeresistentin depression hoitokeinoista parhaiten dokumentoitu. Kriittisessä Cochrane-katsauksessa (Stimpson ym. 2002) todettiin, että ainoa tutkituista interventioista, jonka tehoa meta-analyysi tuki, oli litiumaugmentaatio. Litium voidaan yhdistää mihin tahansa masennuslääkkeeseen. Hoito edellyttää seerumin litiumpitoisuuden seurantaa. Tavoitepitoisuus on pienempi (0,40 0,70 mmol/l) kuin kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa. Vaikutusmekanismit liittyvät sekä serotoniinivälityksen vahvistumiseen että litiumin neurotrofisiin vaikutuksiin. Bauerin ja Döpfmerin (1999) meta-analyysin mukaan yli puolet lääkeresistentistä depressiosta kärsivistä hyötyy litiumaugmentaatiosta. Litiumilla on paljon haittavaikutuksia, mutta koska seerumin litiumpitoisuus on augmentaatiohoidossa pienehkö, ovat haittavaikutuksetkin yleensä lieviä. Serotoniinisyndrooman riski on silti pidettävä mielessä. Litiumaugmentaatio soveltuu parhaiten vaikeiden depressioiden hoitoon. Tyroksiini. Kilpirauhashormoneja on käytetty masennuslääkityksen tehon lisääjänä myös eutyreoottisilla potilailla. Aronsonin ym. (1996) systemoidun katsauksen ja meta-analyysin mukaan trijodotyroniini (T 3, ei kaupan Suomessa) on ollut tehokas trisykliseen masennuslääkkeeseen yhdistettynä. Tyroksiinia (T 4 ) koskevia lumekontrolloituja satunnaistettuja kokeita ei sen sijaan ole tehty, ja tehosta on vain niukalti näyttöä (Spoov ja Lahdelma 1998). Ainoassa julkaistussa T 3 :n ja T 4 :n vertailussa (Joffe ja Singer 1990) tyroksiinin teho oli selvästi heikompi. Tyroksiinin annos augmentaatiohoidossa on ollut 0,15 0,2 mg/vrk. Epätyypilliset psykoosilääkkeet. Masennuslääkkeen ja epätyypillisen neuroleptin yhdistelmä on hyödyllinen psykoottisen depression hoidossa. Lääkeresistentissä depressiossa epätyypillisten psykoosilääkkeiden mahdollisen synergistisen vaikutuksen SSRI-masennuslääkkeiden kanssa ajatellaan perustuvan postsynaptisten 5-HT 2A -reseptorien voimakkaaseen salpaukseen 826 E. Isometsä ja E. Syvälahti
(Marek ym. 2003). Risperidonia on tässä käyttötarkoituksessa tutkittu vähän, olantsapiinia laajemmin, muita ei tietääksemme lainkaan. Sheltonin ym. (2001) pieni satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus tuki voimakkaasti käsitystä olantsapiinin tehosta fluoksetiinin augmentoinnissa, mutta kaksi laajaa, toistaiseksi julkaisematonta uutta tutkimusta eivät kyenneet osoittamaan olantsapiinia lumetta paremmaksi (Shelton 2003). SSRI:n ja epätyypillisen psykoosilääkkeen yhtäaikaiskäyttö on melko turvallista, mutta yhdistelmien todellista kliinistä tehoa lääkeresistentissä depressiossa on vaikea arvioida. Epilepsialääkkeet. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa käytettyjen epilepsialääkkeiden valproaatin ja karbamatsepiinin tehosta lääkeresistentissä yksisuuntaisessa depressiossa ei ole vakuuttavaa näyttöä. Lamotrigiini on viime vuosina osoittautunut tehokkaaksi kaksisuuntaisen mielialahäiriön depressiovaiheiden akuuttija estohoidossa. Sitä on tutkittu augmentaatiokeinona pienessä satunnaistetussa, lumekontrolloidussa depressiotutkimuksessa (Barbosa ym. 2003) ja yhdessä kontrolloimattomassa kokeessa (Rocha ja Hara 2003). Lamotrigiini saattaa olla hyödyllinen tavanomaiselle hoidolle resistentissä depressiossa. Buspironia (5HT 1A -reseptorien osittainen agonisti) käytetään usein SSRI:n augmentaatioon mm. hyvän siedettävyytensä takia. Lääkeresistenssissä depressiossa sen tehosta on ristiriitaista tietoa; avoimissa tutkimuksissa teho on vaikuttanut hyvältä. Yhdessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa buspironi ei SSRI:hin lisättynä kuitenkaan eronnut lumelääkkeestä (Landen ym. 1998). Toisessa tutkimuksessa buspironi (20 60 mg/vrk) tuotti paremman vasteen vaikeata depressiota potevilla kuin lumeaugmentaatio (Appelberg ym. 2001). Pindololi on beetareseptorien salpaaja ja 5HT 1A -antagonisti. Sitä on tutkittu ristiriitaisin tuloksin etenkin SSRI-lääkkeiden vasteen nopeuttajana. Pindololin tehosta lääkeresistentissä depressiossa ei ole pitävää näyttöä (Perez ym. 1999). On mahdollista, että tähänastisissa tutkimuksissa käytetty annos (2,5 mg x 3) on ollut liian pieni (Rabiner ym. 2001). Kokeellisia ja ongelmallisia augmentaatioita Dopaminergiset lääkkeet. Dopaminergisen transmission lisääminen on teoreettisesti mielenkiintoinen hoitomahdollisuus. Pieniä, avoimia tutkimuksia on tehty mm. pergolidista (0,25 2 mg/vrk), amantadiinista (100 200 mg x 2/vrk) ja pramipeksolista (0,125 0,25 mg x 3/vrk). Viitteitä ainakin viimeksi mainitun tehosta augmentaatiolääkkeenä on saatu, mutta lisää tutkimuksia tarvitaan. Psykostimulantit ja opiaatit. Monet psykostimulantit lisäävät dopamiinin ja muiden välittäjäaineiden aineenvaihduntaa aivoissa. Niiden yhteiskäytöstä mm. trisyklisten depressiolääkkeiden, SSRI-lääkkeiden ja venlafaksiinin kanssa on vain avoimia tutkimuksia ja tapausselostuksia. Kun välittömät haittavaikutukset, hoitovaikutuksen lyhytaikainen kesto ja huumekäytön riski otetaan huomioon, ei käyttöä augmentaatioon voida yleensä pitää perusteltuna. Modafiniili (alfa1-reseptorien agonisti) on uusi psykostimulantti, joka saattaa olla turvallisempi augmentaatiossa ja hyödyksi lähinnä väsymysoireiden lievittäjänä. Opiaateista augmentaatiolääkkeinä on julkaistu vain tapausselostuksia, ja väärinkäytön riski on ilmeinen. Foolihappoa ja sen kaltaisia aineita on tutkittu yleensä avoimissa kokeissa, ja niissä on saatu viitteitä mahdollisista hyödyistä. Coppenin ja Baileyn (2000) lumekontrolloiduissa tutkimuksessa foolihapon lisäys fluoksetiiniin oli lumeaugmentaatiota parempi naispotilailla; miehillä ero ei ollut merkitsevä. On mahdollista että foolihappo on hyödyksi lähinnä niille potilaille, joilla sen pitoisuudet ovat ravitsemukseen liittyvistä syistä pienet. Rasvahapot. Viime vuosina on tunnettu suurta kiinnostusta oomega-3 ja -6-rasvahappojen merkitykseen hermovälityksessä, erityisesti serotoniinin aineenvaihdunnassa. Etyylieikosapentaenoaatti (EPA) osoittautui annoksella 1 g/vrk mutta ei suuremmalla tehokkaaksi augmentaatiolääkkeeksi yhdessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa (Peet ja Horobin 2002). Hormonit. Estrogeenien hyödyllisyydestä menopaussin ohittaneiden naisten augmentaatio- Lääkeresistentin depression lääkehoidon suuntaviivoja 827
hoitona on julkaistu pääosin tapausselostuksia, eikä yhteneviä suosituksia esimerkiksi annoksista ole käytettävissä (Stahl 1998). Testosteronin ja estrogeenin prekursoria dehydroepiandrosteronia (DHEA) on annettu menestyksellisesti augmentaatiohoitona ad 90 mg/vrk Wolkowitzin ym. (1999) pienessä kontrolloidussa tutkimuksessa. HPA-akseliin vaikuttavat lääkkeet. Lääkeresistenttiä depressiota on menestyksellisesti hoidettu myös hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaiseli HPA-akseliin vaikuttavilla lääkkeillä (Mc- Quade ja Young 2000), kortikosteroidisynteesin estäjillä (esim. ketokonatsoli) tai glukokortikoidireseptorien antagonisteilla (esim. mifepristoni) pienissä avoimissa tutkimuksissa. Näillä lääkkeillä on paljon haittavaikutuksia, ja niiden todellinen teho tässä käyttötarkoituksessa on yhä avoin. Lääkkeiden yhtäaikaisen käytön ongelmia Lääkkeiden kliinisesti tärkeiden yhteisvaikutusten esiintymisessä on suuria yksilöllisiä eroja. Siksi annoksia on suurennettava hitaasti ja vasteita seurattava huolellisesti. Etenkin serotoniiniaktiivisuuden liialliseen lisääntymiseen voi liittyä vakavia seurauksia. MAO:n estäjän (myös moklobemidin) ja jonkin muun serotonergisen lääkkeen yhdistäminen on erityinen riski. Lievässä serotoniinisyndroomassa esiintyy neuropsykiatrisia oireita, kuten päänsärkyä, myoklonusta, lihasjäykkyyttä, vapinaa, koordinaatiohäiriöitä ja sekavuutta. Autonomisen hermoston oireita ovat hikoilu (lievä lämmön nousu) ja ripuli, mutta verenpaineessa ja sykkeessä ei välttämättä havaita merkittäviä muutoksia. Vaikean serotoniinisyndrooman oireita ovat mm. pahanlaatuinen hypertermia ja disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio. Autonomisen hermoston haittojen riski kasvaa iän mukana, ja etenkin vanhuksia hoidettaessa on varottava yhdistelemästä valmisteita, joilla molemmilla on antikolinergisia vaikutuksia (suun kuivuminen, ummetus, virtsaamisvaikeudet, näkö- ja muistihäiriöt, sekavuus), antihistamiinivaikutuksia (väsymys, painon nousu) tai antiadrenergisia vaikutuksia (asentohypotensio, huimaus). Käytettäessä yhdistelmissä trisyklisiä lääkkeitä on syytä seurata seerumin lääkepitoisuutta. Tietämys farmakokineettisistä interaktioista lisääntyy koko ajan, ja niistä on tehty muistin tueksi erilaisia taulukoita. Lisäksi kehitetään tietokantoja, joista voi tarkistaa lääkkeiden keskeisiä vuorovaikutuksia. Depressiolääkkeiden pitoisuusvaihtelut ja interaktiot perustuvat pääosin eroihin ja muutoksiin yksilöiden kyvyssä metaboloida erilaisia lääkeaineita. Depression hoidossa on eniten merkitystä sytokromi P450 -entsyymijärjestelmän isoentsyymeillä CYP1A2, CYP2C19 ja CYP2D6. Näistä kahden viimeksi mainitun aktiivisuus on polymorfisesti jakautunut, ja 2 3%:lta suomalaisista puuttuu CYP2C19-isoentsyymi ja noin 7%:lta CYP2D6-entsyymi. Poikkeavia yksilöitä kutsutaan hitaiksi metaboloijoiksi. Heillä lääkepitoisuudet kasvavat helposti suuriksi tavanomaisiakin annoksia käytettäessä, jos depressiolääke metaboloituu puutteellisesti geneettisistä tai lääkeinteraktioista johtuvista syistä (taulukko 3). Sähköhoito Sähköhoito on suositeltava hoitomuoto erityisesti vaikeassa tai psykoottisessa lääkeresistentissä depressiossa, ja sitä voidaan harkitusti käyttää myös keskivaikeassa, usealle kokeillulle lääkkeelle resistentissä depressiossa (Suomen Psykiatriyhdistys ry:n asettama työryhmä 2004). Näyttöpohja sähköhoidon hyödyllisyydestä tässä käyttötarkoituksessa on kuitenkin puutteellinen, ja odotettavissa oleva vasteen saajien osuus lienee vain hieman yli 50% (Nobler ja Sackeim 1994). Sähköhoito on tarkoituksenmukaisinta sairaalapotilaiden vaikeissa tai psykoottisissa depressioissa. Vaste on todennäköisesti parempi, jos potilaalla ei ole samaan aikaan muita merkittäviä psyykkisiä oireyhtymiä tai somaattisia sairauksia. 828 E. Isometsä ja E. Syvälahti
Lopuksi Depressiolääkkeiden tehoa on yritetty parantaa monin keinoin, mutta vain harvojen tehosta on edes jotenkin pitävää tieteellistä näyttöä, ja esimerkiksi löydösten yleistettävyydestä potilasryhmästä toiseen on niukasti tietoa. Alue ei ole kaikkein helpoimpia tutkia. Hoidon kehittämisen kannalta olisi tärkeätä, että myös psykososiaalisten hoitojen vaikuttavuutta tutkittaisiin laajemmin myös tässä vaativassa potilasryhmässä. Tästä aiheesta on hyvin vähän tutkimustietoa. Uskottavimpia olisivat interventiot, joissa yhdistettäisiin vaikuttavaksi osoitettuja psykososiaalisia ja lääkehoitoja. Ensimmäisille lääkehoitoyrityksille resistenteistä potilaista suurin osa hyötynee kuitenkin lopulta jostakin hoidosta, vaikka yrityksiä jouduttaisiin tekemään monta. Thase ja Rush (1997) totesivat lääkehoitoon painottuvan nykytiedon tukevan näkemystä, jonka mukaan uusien lääkkeiden ja -yhdistelmien myötä hoidosta hyötyvien osuus kyllä kasvaa kumulatiivisesti yli 90%:iin, vaikka jokaisesta yksittäisestä uudesta hoitoyrityksestä hyötyvien osuus pieneneekin kerta kerralta. Aktiivisia hoitoyrityksiä on siis mielekästä jatkaa, kunnes saavutetaan tyydyttävä vaste. Kirjallisuutta Appelberg BG, Syvälahti EK, Koskinen T, ym. Patients with severe depression may benefit from buspirone augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors: results from a placebo-controlled, randomized, double-blind, placebo wash-in study. J Clin Psychiatry 2001;62:448 52. Aronson R, Offman HJ, Joffe RT, Naylor CD. Triiodothyronine augmentation in the treatment of refractory depression. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1996;53:842 8. Barbosa L, Berk M, Vorster M. A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of augmentation with lamotrigine or placebo in patients concomitantly treated with fluoxetine for resistant major depressive episodes. J Clin Psychiatry 2003;64:403 7. Bauer M, Döpfmer S. Lithium augmentation in treatment-resistant depression: meta-analysis of placebo-controlled studies. J Clin Psychopharmacol 1999;19:427 34. Carpenter LL, Yasmin S, Price LH. A double-blind, placebo-controlled study of antidepressant augmentation with mirtazapine. Biol Psychiatry 2002;51:183 8. Coppen A, Bailey J. Enhancement of the antidepressant action of fluoxetine by folic. acid:a randomised, placebo.controlled study. JAffect Disord 2000;60:121 30. DeBattista C, Solvason HB, Poirier J, Kendrick E, Schatzberg AF. A prospective trial of bupropion SR augmentation of partial and nonresponders to serotonergic antidepressants. J Clin Psychopharmacol 2003;23:27 30. Fava M. Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2003;53:649 59. Ferreri M, Lavergne F, Berlin I, Payan C, Puech AJ. Benefits from mianserin augmentation of fluoxetine in patients with major depression non-responders to fluoxetine alone. Acta Psychiatr Scand 2001;103:66 72. Joffe RT, Singer W. A comparison of triiodothyronine and thyroxine in the potentiation of tricyclic antidepressants. Psychiatry Res 1990; 32:241 51 Lam RW, Wan DCC, Cohen NL, Kennedy SH. Combining antidepressants for treatment-resistant depression: a review. J Clin Psychiatry 2002;63:685 93. Landen M, Bjorling G, Agren H, Fahlen T. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of buspirone in combination with an SSRI in patients with treatment-refractory depression. J Clin Psychiatry 1998;59:664 8. Maes M, Libbrecht I, van Hunsel F, Campens D, Meltzer HY. Pindolol and mianserin augment the antidepressant activity of fluoxetine in hospitalized major depressed patients, including those with treatment resistance. J Clin Psychopharmacol 1999;19:177 82. Manji HK, Quiroz JA, Sporn J, ym. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry 2003;53:707 42. Marek GJ, Carpenter LL, McDougle CJ, Price LH. Synergistic action of 5- HT-2A antagonists and selective serotonin reuptake inhibitors in neuropsychiatric disorders. Neuropsychopharmacology 2003;28: 402 12. McQuade R, Young AH. Furure therapeutic targets in mood disorders: the glucocorticoid receptor. Br J Psychiatry 2000;177:390 5. Nelson JC. Managing treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2003;64 Suppl 1:5 12. Nobler MS, Sackeim HA. Refractory depression and electroconvulsive therapy. Kirjassa: Nolen W, Zohar J, Roose S, Amsterdam J, toim. Refractory depression. Current strategies and future directions. Chichester: John Wiley & Sons, 1994, s. 69 81. Nutt DJ. The neuropharmacology of serotonin and noradrenaline in depression. Int Clin Psychopharmacol 2002;17(Suppl 1):S1 S12. Pampallona S, Bollini P, Tibaldi G, ym. Patient adherence in the treatment of depression. Br J Psychiatry 2002;180:104 9. Peet M, Horrobin DF. A dose-ranging study of the effects of ethyleicosapentaenoate in patients with ongoing depression despite apparently adequate treatment with standard drugs. Arch Gen Psychiatry 2002;59:913 9. Perez V, Soler J, Puigdemont D, ym. A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of pindolol augmentation in depressive patients resistant to serotonin reuptake inhibitors. Arch Gen Psychiatry 1999;56:375 9. Poirer MF, Boyer P. Venlafaxine and paroxetine in treatment-resistant depression: double-blind randomized comparison. Br J Psychiatry 1999;175:12 6. Rabiner EA, Bhagwagar Z, Gunn RN, ym. Pindolol augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors: PET evidence that the dose used in clinical trials is too low. Am J Psychiatry 2001;158: 2080 2. Rocha FL, Hara C. Lamotrigine augmentation in unipolar depression. Int Clin Psychopharmacol 2003;18:97 9. Shelton RC, Tollefson GD, Tohen M, ym. A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. Am J Psychiatry 2001;158: 131 4. Shelton RC. The combination of olanzapine and fluoxetine in mood disorders. Exp Opin Pharmacother 2003;4:1175 83. Stahl SM. Augmentation of antidepressants by estrogen. Psychopharmacol Bull 1998;34:319 21. Spoov J, Lahdelma L. Should thyroid augmentation precede lithium augmentation a pilot study. J Affect Dis 1998;49:23 9. Stimpson N, Agrawal N, Lewis G. Randomised controlled trials investigating pharmacological and psychological interventions for treatment-refractory depression. Systematic review. Br J Psychiatry 2002;181:284 94. Suomen Psykiatriyhdistys ry:n asettama työryhmä. Depressio. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2004:119;742 62. Lääkeresistentin depression lääkehoidon suuntaviivoja 829
Syvälahti E. Lääkepitoisuudet ja psykiatrinen lääkehoito. Duodecim 1994;111:675 6. Thase M, Rush AJ. Treatment-resistant depression. Kirjassa: Bloom FE, Kupfer DJ, toim. Psychopharmacology: the fourth generation of progress. New York: Raven Press, 1995. Thase M, Rush AJ. When at first you don t succeed: sequential strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry 1997;58 Suppl 13:23 9. Williams JW Jr, Mulrow CD, Chiquette E, Noel PH, Aguilar C, Cornell J. Clinical guideline. Part 2. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Ann Intern Med 2000;132:743 56. Wolkowitz OM, Reus VI, Keebler A, ym. Double-blind treatment of major depression with dehydroepiandrosterone. Am J Psychiatry 1999; 156:646 9. ERKKI ISOMETSÄ, dosentti, ylilääkäri erkki.isometsa@ktl.fi Kansanterveyslaitos, mielenterveyden ja alkoholitutkimuksen osasto Mannerheimintie 166 00300 Helsinki ERKKA SYVÄLAHTI, professori Turun yliopisto, farmakologia ja kliininen farmakologia Pharmacity Itäinen Pitkäkatu 4 20520 Turku OIKAISU Aikakauskirja Duodecimin numerossa 6/2004 ilmestyneen Markku Korpelan Lääkevaaka-artikkelin Vaikean nivelreuman lääkehoito (Duodecim 2004;120:707 14) taulukkoon oli lipsahtanut erittäin valitettava virhe: metotreksaatin oikea annos on vähintään 15 mg viikossa ei 15 mg/vrk. Ohessa taulukko korjattuna. Vastaava virhe oli sivulla 709 vasemman palstan toisessa kappaleessa: metotreksaattia 7,5 15 mg/vk on oikein. Taulukko. Nivelreuman biologisten hoitojen aiheet ja vasteen arviointi (Suomen Reumatologisen Yhdistyksen asettama työryhmä, 2000). Aiheet Selvästi oirehtiva moniniveltulehdus huolimatta hoidosta lääkeyhdistelmällä, johon ovat kuuluneet metotreksaatti (vähintään 15 mg/vk) ja pieniannoksinen prednisoni tai prednisoloni. Selvästi oirehtivan taudin kriteereiksi on määritelty a) vähintään kuusi turvonnutta niveltä, b) vähintään kuusi arkaa niveltä ja c) aamujäykkyyden kesto vähintään 45 minuuttia ja/tai lasko vähintään 30 mm/h ja/tai seerumin CRPpitoisuus vähintään 28 mg/l. Hoitovasteen mittaaminen Vaste arvioidaan kolmen kuukauden kuluttua American College of Rheumatologyn paranemiskriteerien (Felson ym. 1995) perusteella. 50 %:n paranemiseen tarvitaan: vähintään 50 %:n pieneneminen turvonneiden nivelten lukumäärässä ja vähintään 50 %:n pieneneminen arkojen nivelten lukumäärässä sekä lisäksi vähintään 50%:n paraneminen kolmessa seuraavista: potilaan arvio kivusta (10 cm:n kipujana) potilaan arvio taudin aktiivisuudesta (10 cm:n jana) lääkärin arvio taudin aktiivisuudesta (10 cm:n jana) potilaan arvio toimintakyvystä (Health Assessment Questionnaire, HAQ) lasko tai CRP 830