Urtti A, Ruponen M, Pajula K ym. Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen. Kirjassa: Biofarmasian perusteet. 1. painos, s. 55 94. Farmasian opiskelijayhdistys Fortis ry, Kuopio 2018 Marika Ruponen Arto Urtti Katja Pajula Paavo Honkakoski Veli-Pekka Ranta Marjo Yli-Perttula Timo Korjamo Kati-Sisko Vellonen Heidi Kidron Jukka Mönkkönen Eva Del Amo Kustantaja: Farmasian opiskelijayhdistys Fortis ry ISBN: 978-951-98725-9-9 nidottu
5 Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen Tavoitteena on oppia 1) Ruoansulatuskanavan anatomian ja fysiologian erityispiirteet lääkeaineen imeytymisen näkökulmasta 2) Suun kautta otettujen lääkkeiden biologiseen hyötyosuuteen vaikuttavat tekijät 3) Lääkemuodon vaikutus lääkeaineen imeytymiseen ja lääkemuotojen oikea käyttö 4) Keskeiset mekanismit, joilla ruoka ja juoma vaikuttavat lääkeaineen imeytymiseen ja vapautumiseen lääkevalmisteesta 5) Keskeiset käsitteet ja lyhenteet: Biologinen hyötyosuus Ensikierron metabolia Biofarmaseuttinen luokittelujärjestelmä (BCS) Maksimaalinen imeytyvä osuus (MAD) Sisällys 5.1 Johdanto 5.2 Ruoansulatuskanavan rakenne ja toiminta 5.2.1 Ruokatorvi 5.2.2 Mahalaukku 5.2.3 Ohutsuoli 5.2.4 Paksusuoli 5.3 Suun kautta otettujen lääkeaineiden biologinen hyötyosuus 5.4 Lääkeaineen imeytymiseen vaikuttavat tekijät 5.4.1 Liukoisuus ja liukenemisnopeus 5.4.2 Permeaatio suolen seinämässä 5.4.3 Biofarmaseuttinen luokittelujärjestelmä (BCS) 5.4.3 Aktiivinen lääkeaineiden kuljetus 5.5 Lääkeaineiden metabolia suolen seinämässä ja ensikierron metabolia maksassa 5.6 Lääkemuodon merkitys suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytymiselle 5.6.1 Nestemäiset oraaliset lääkevalmisteet - 55 -
Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen 5.6.2 Tabletit ja kapselit 5.6.3 Säätövalmisteet 5.6.3.1 Enterotabletit 5.6.3.2 Depottabletit 5.7 Ruoan ja juoman vaikutus peroraaliseen imeytymiseen 5.7.1 Ruoan vuorovaikutukset lääkeaineen kanssa 5.7.2 Ruoan vuorovaikutukset lääkevalmisteen kanssa 5.7.3 Juoman vuorovaikutukset lääkkeen kanssa 5.8 Tulevaisuuden suuntia lääkekehityksessä 5.9 Yhteenveto peroraalisesta lääkkeenannosta Kirjoittajat Arto Urtti Marika Ruponen Katja Pajula Marjo Yliperttula Paavo Honkakoski Veli-Pekka Ranta Heidi Kidron Kati-Sisko Vellonen - 56 -
5.1 Johdanto Lääkehoito suun kautta (peroraalisesti) on luonnollinen vaihtoehto ja noin 93 % lääkeaineista annetaan suun kautta tabletteina tai muina lääkemuotoina (luku 5.6). Pienimolekyylisten lääkeaineiden suunnittelussa peroraalinen anto on yleensä lähtökohta ja muita lääkkeen antotapoja käytetään, jos suun kautta anto ei jostain syystä sovellu. Suuret biologiset lääkeaineet, kuten vasta-aineet ja muut proteiinit eivät sen sijaan imeydy suun kautta otettuna, koska ne hajoavat ruoansulatuskanavan entsyymien toimesta ja ovat liian suuria läpäistäkseen suoliston seinämän. Suun kautta käytetään lääkkeitä erittäin moniin eri indikaatioihin, oireenmukaisesti tai jatkuvana lääkehoitona. Enimmäkseen suun kautta otetuilla lääkeaineilla hoidetaan muualla elimistössä olevia tauteja ja niiden oireita, harvemmin ruuansulatuskanavaa. Suun kautta otettu lääke otetaan suuonteloon ja nielaistaan. Lääkeaine imeytyy verenkiertoon ruoansulatuskanavan alemmissa osissa, ei suuontelossa (vrt. intraoraalinen lääkkeenanto, luku 6). Osittain lääkeaineiden imeytymiseen vaikuttavat samat prosessit kuin ravitsemuksessa (mm. aktiivinen kuljetus, entsymaattinen hajotus). Koska lääkkeiden käyttö suun kautta on hyvin yleistä, on erityisen tärkeää ymmärtää näiden lääkkeiden toimivuuteen vaikuttavat biofarmaseuttiset tekijät. Suun kautta otettavien lääkeaineiden biologiseen hyötyosuuteen vaikuttavat luvussa 2 mainitut perustekijät ovat: lääkeaineen liukeneminen viipymisaika imeytymiselle otollisella alueella suolistossa permeaatio suoliston seinämien läpi metabolia suolistossa ja maksassa ennen lääkeaineen pääsyä verenkiertoon Suun kautta otettujen lääkeaineiden biologinen hyötyosuus vaihtelee muutamasta prosentista sataan prosenttiin ja lääkeaineen kerta-annokset vaihtelevat milligramman murto-osista satoihin milligrammoihin. Tarvittava vuorokausiannos riippuu biologisen hyötyosuuden lisäksi mm. lääkeaineen puhdistumasta verenkierrossa, vaikutuspaikasta ja lääkeaineen vaikutukseen tarvittavasta pitoisuudesta kohteessa. Suun kautta otettavien lääkeaineiden vaikutuksen voimakkuutta ja annosväliä voidaan muokata lääkeannoksen suuruuden ja formulaation avulla. Kuvassa 5.1 on esitetty yleiskuva suun kautta otettavien lääkkeiden biofarmasian keskeisistä tekijöistä. Erityisesti lääkeaineen imeytymiseen vaikuttavia tekijöitä käsitellään tässä luvussa tarkemmin. Lääkkeen anto Maha ja suolisto Liukeneminen Permeaa7o Maksa Verenkierto ja kudokset Poistuminen ulosteisiin Metabolia Eliminaa7o Kuva 5.1. Suun kautta otettujen lääkkeiden vaiheet elimistössä. 5.2 Ruoansulatuskanavan rakenne ja toiminta Ruoansulatuskanavan eri osien anatomia ja fysiologia vaikuttavat lääkevalmisteen viipymisaikaan, lääkeaineen vapautumiseen, liukenemiseen ja permeaatioon sekä ensikierron metaboliaan. Kuvassa 5.2 on esitetty ruuansulatuskanavan osat ja tietolaatikossa 5.1 ruoansulatuskanavan seinämän rakenneosat. On myös huomattava, että lääkeaineilla voi olla vaikutuksia ruoansulatuskanavan toimintaan (tietolaatikko 5.2). - 57 -
Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen Suuontelo Maksa Sappirakko Ohutsuoli Pohjukaissuoli Tyhjäsuoli Sykkyräsuoli Peräsuoli Mahalaukku Haima Paksusuoli Poikittainen koolon Nouseva koolon Laskeva koolon Peräaukko Kuva 5.2. Ruuansulatuskanavan osat. Lääkevalmiste kulkeutuu ruuansulatuskanavassa vaiheittain. Eri vaiheissa imeytymiseen vaikuttavia anatomisia ja fysiologisia tekijöitä ovat mm. limakalvon rakenne, limakerroksen ominaisuudet, ph ja lääkkeen viipymisaika. Tietolaatikko 5.1. Ruoansulatuskanavan seinämän anatomia Ruoansulatuskanavan seinämä (mahalaukku ja suolisto) koostuu neljästä toiminnallisesti erilaisesta kerroksesta (kuva 5.3): Herakalvo (serosa) Lihaskerros (muscularis externa) Limakalvonalaiskerros (submucosa) Limakalvo (mucosa) Lihaskerros vastaa ruoansulatuskanavan liikkeistä. Limakalvonalaiskerros on sidekudosta, jonka tehtävänä on tukea limakalvoa. Tässä kerroksessa sijaitsevat myös verisuonet, imunestesuonet ja hermot. Limakalvo koostuu edelleen kolmesta erillisestä kerroksesta: ohut lihaskerros (muscularis mucosae) epiteeliä tukeva sidekudos (lamina propria) yhdenkertainen pylväsmäinen lieriöepiteeli Epiteeli Sidekudos Lihaskerros Limakalvo Limakalvonalaiskerros Lihaskerros Herakalvo Kuva 5.3. Ruoansulatuskanavan seinämän rakenne. - 58 -
Tietolaatikko 5.2. Lääkeaineiden vaikutus ruoansulatuskanavan toimintaan Mahalaukun ph nousee: antasidit, histamiini H 2 -reseptorin antagonistit ja protonipumpun estäjät vasta-aihe: esim. ketokonatsoli, itrakonatsoli, kalsium, B 12 -vitamiini, joiden imeytyminen edellyttää mahan happamia olosuhteita Mahalaukun tyhjentyminen hidastuu: antikolinergiset lääkkeet, opioidit Suolen liikkuvuus lisääntyy: prokineettiset lääkeaineet kuten metoklopramidi Suolen liikkuvuus vähentyy: kodeiini, loperamidi Muutokset suolistonfloorassa: antibiootit, sienilääkkeet vasta-aihe: suolistoflooran toiminnan vaikutuksesta vapautuvat aiholääkkeet kuten sulfasalatsiini 5.2.1 Ruokatorvi Ruokatorvi yhdistää suuontelon mahalaukkuun ja sen tehtävänä on kuljettaa ruoka ja juoma suuontelosta mahalaukkuun. Aikuisella keskimääräinen ruokatorven pituus on noin 25 cm, halkaisija 2 cm ja pinta-ala 150 200 cm 2. Ruokatorven sisäpintaa peittää limakalvo, jota peittää kerrostunut keratinisoitumaton levyepiteeli (luku 2.3.2). Limakalvon rauhaset tuottavat limakalvon pinnalle limaa, jonka ph on 6 7 ja kerroksen paksuus on noin 30 µm. Ruoka, juoma ja lääkevalmisteet kulkevat ruokatorvesta mahalaukkuun noin 10 15 sekunnissa. Lyhyestä viipymisajasta ja tiiviistä epiteelistä johtuen ruokatorvella ei ole merkitystä lääkeaineiden imeytymisessä. Joskus suun kautta otettu kiinteä lääkevalmiste voi tarttua ruokatorven limakalvoon. Lääkevalmisteen takertuminen ruokatorveen näkyy plasmapitoisuuskuvaajassa imeytymisen viiveaikana. Varsinkin suurikokoiset hajoamattomat säätövalmisteet ja kostuessaan geeliytyvät kovat liivatekapselit (luku 5.6) saattavat takertua ruokatorven seinämään. Kiinnittymisen seurauksena paikalliset lääkeainepitoisuudet voivat nousta hyvin suuriksi limakalvolla. Tämä on erityisen ongelmallista, jos valmiste sisältää ruokatorven limakalvoa ärsyttäviä tai jopa vaurioittavia lääkeaineita kuten doksisykliini, kaliumkloridi, asetyylisalisyylihappo ja bisfosfonaatit. Muita riskitekijöitä lääkevalmisteen ruokatorveen tarttumiselle ovat: riittämätön nesteen nauttiminen lääkkeen oton yhteydessä makuuasento potilaan korkea ikä sekä aortan laajentuma ja olemassa oleva ruokatorven laajentuma. - 59 -
Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen 5.2.2 Mahalaukku Mahalaukku jaetaan neljään anatomiseen osaan, joita ovat mahansuu, mahanpohjukka, runko-osa ja mahanporttiosa. Mahalaukun fysiologisena tehtävänä on: toimia ruoan väliaikaisena säilytyspaikkana muokata ruoasta ja mahanesteistä ruokasulaa kuljettaa ruokasulaa ohutsuoleen mahanportin kautta erittää mahahappoa, joka tappaa ruoan bakteerit ja säätää ruokasulan ph:n pepsiinin toiminnalle optimaaliseksi. Limakalvon rakenne Mahalaukun limakalvo on runsaasti poimuttunut ja sen kokonaispinta-ala on noin 0,5 1 m2. Mahalaukun limakalvoa peittää yksinkertainen lieriöepiteeli, joka on 20 40 µm paksu (luku 2.3.2). Limakalvo muodostaa kuopakkeita, joiden pohjalle maharauhaset avautuvat. Maharauhasissa on useita solutyyppejä, jotka erittävät kloorivetyhappoa, pepsiiniä ja ruoansulatusta sääteleviä hormoneja. Limakerros Limakalvon päällä oleva limakerros kostuttaa ruokamassaa ja suojaa limakalvoa mahalaukun happamalta nesteeltä. Epiteelin päällä oleva tiivis limakerros puskuroi mahan suolahappoa. Tämän kerroksen paksuus on 150 µm ja ph on noin 6,4. Verrattuna mahalaukun sisältöön (ph 1 3) limakerros on huomattavasti lähempänä neutraalia. Tiiviin limakerroksen päällä on löyhempi limakerros. Asetyylisalisyylihappo ja ei-steroidaaliset tulehduskipulääkkeet (NSAID) häiritsevät prostaglandiinisynteesiä ja sitä kautta limakerroksen rakennetta, jolloin mahahappo pääsee ärsyttämään limakalvoa. ph Mahalaukun sisältö on erittäin hapan ja sen ph on tavallisesti 1 3. Ruoka voi koostumuksesta riippuen puskuroida ja neutraloida mahan ph:ta (tietolaatikko 5.11). Ravinnon lisäksi useat muut tekijät kuten vuorokauden aika, sukupuoli, ikä, sairaudet, rotu ja lääkitys (tietolaatikko 5.2) voivat vaikuttaa mahalaukun ph-arvoon. Protonipumpun estäjät voivat nostaa mahan ph-lukemaan merkittävästi (ph 4 jopa 12 tunnin ajan). Jotkut lääkeaineet kuten erytromysiini, ampisilliini ja amoksisilliini ovat happolabiileja, eivätkä kestä mahalaukun happamia olosuhteita. Tämä ongelma on ratkaistavissa tekemällä lääkeaineista enterotabletteja, jotka suojaavat ja vapauttavat lääkeaineen vasta ohusuolessa (luku 5.6.3.1). Viipymisaika Lääkevalmisteen viipymisaika mahalaukussa voi vaihdella suuresti muutamasta minuutista useaan tuntiin. Tyhjään mahaan otettaessa viipymisaika on yleensä alle tunnin, mutta yksilöllinen vaihtelu on huomattavan suurta. Ruuan kanssa otettuna lääkkeen viipymisaika mahalaukussa pitenee tunteihin. Mahan toimintaa ruoansulatus- ja paastovaiheessa on kuvattu yksityiskohtaisemmin tietolaatikossa 5.12. 5.2.3 Ohutsuoli Aikuisen ihmisen ohutsuoli on noin 7 metriä pitkä putki, joka ulottuu mahalaukun mahaportista paksusuoleen. Se koostuu kolmesta osasta (kuva 5.2): pohjukaissuoli (duodenum); pituus noin 25 cm tyhjäsuoli (jejunum); pituus noin 2,5 m sykkyräsuoli (ileum); pituus noin 3,5 m - 60 -
Ohutsuoli tuottaa entsyymejä, jotka pilkkovat mahalaukusta tulevia ruokasulan ravintoaineita. Se vastaa pilkkoutuneiden ravintoaineiden imeytymisestä verenkiertoon ja kuljettaa imeytymättömän materiaalin eteenpäin paksusuoleen. Ohutsuolen osien anatomia ei merkittävästi eroa toisistaan, mutta niissä on eroja imeytymiskapasiteetissa ja ruoansulatusentsyymien erityksessä. Ravintoaineet pilkkoutuvat pääosin pohjukaissuolessa, johon maksa ja haima erittävät ruoansulatuksessa tarvittavia entsyymejä (esim. proteaasit, lipaasit, amylaasit) ja sappihappoja. Tyhjäsuoli on pilkkoutuneiden ravintoaineiden pääasiallinen imeytymispaikka, mutta imeytymistä tapahtuu vielä sykkyräsuolen puolella. Ohutsuolessa on optimaaliset olosuhteet ravintoaineiden imeytymiselle ja ohutsuoli on myös lääkeaineiden tärkein imeytymispaikka. Limakalvon rakenne Ohutsuolen limakalvo ja limakalvonalainen kerros ovat runsaasti poimuttuneita (ns. Kerckringin poimut). Lisäksi limakalvo muodostaa ohutsuolen pinnalle noin 1 mm pituisia sormimaisia nukkalisäkkeitä eli villuksia (kuva 5.4) ja enterosyyttien pinnalla on ulokkeita eli mikrovilluksia. Voimakkaan poimuttumisen, villusten ja mikrovillusten ansiosta ohutsuolen kokonaispinta-ala on hyvin suuri. Pinta-alan arviot vaihtelevat välillä 30 200 m 2. Limakalvon uloimpana kerroksena on yhdenkertainen pylväsmäinen lieriöepiteeli (luku 2.3.2), jonka tärkein solutyyppi on ravintoaineiden imeytymisestä vastaavat enterosyytit. Lisäksi epiteelissä ilmentyy liman erityksestä vastaavia pikarisoluja. Epiteelin solut ovat kiinni toisissaan tiiviiden liitosten välityksellä (luku 2.3.2). Epiteelin pinnalla oleva limakerros on yksikerroksinen ja löyhä. A Nukkalisäke eli villus B Mikrovillukset Epiteeli Limakalvo Imunestekapillaari Kapillaarit Lihaskerros Limakalvon alaiskerros Sidekudos Lihaskerros Herakalvo Kuva 5.4 Ohutsuolen seinämän (A) ja villuksen (B) rakenne. ph Ohutsuolen ph on lähes neutraali (6,0 7,5). Pohjukaisuolessa ruokasula neutraloidaan Brunnerin rauhasten erittämän bikarbonaatin avulla ja sen ph on lähes neutraali (6,0 6,5). Ohutsuolen ph nousee paksusuolta kohti edettäessä siten, että sykkyräsuolen loppupäässä ph on noin 7,5. Ruoka ei merkittävästi muuta ohutsuolen ph:ta. Nestetilavuus Ohutsuolen nestetilavuus on tavallisesti noin 50 100 ml. Neste ei ole tasaisesti jakautunut ohutsuolessa vaan muodostaa nestetaskuja eri puolille ohutsuolta. Tällä on merkitystä lääkeaineen liukenemiselle ja vapautumiselle lääkevalmisteesta. Viipymisaika Ruokasulan ja lääkevalmisteiden viipymisaika ohutsuolessa on 3 4 tuntia. Ruoka ei merkittävästi vaikuta viipymisaikaan ohutsuolessa. - 61 -
Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen 5.2.4 Paksusuoli Paksusuoli (colon) jaetaan nousevaan, poikittaiseen ja laskevaan kooloniin sekä sigmasuoleen (kuva 5.2). Paksusuoli on reilun metrin mittainen ja halkaisijaltaan 5 8 cm. Paksusuoli poistaa ohutsuolesta tulevasta nestemäisestä massasta vettä ja elektrolyyttejä (mm. natrium, kloridi) takaisin elimistön käyttöön. Jopa 90 % paksusuoleen tulleen massan vedestä imeytyy takaisin elimistöön. Paksusuolessa kulkiessaan massa siis muuttuu veden imeytymisen seurauksena vähitellen kiinteäksi. Paksusuoli kuljettaa ulosteen muodossa pois elimistöstä sen osan ruuasta, jota elimistö ei voi käyttää hyväksi. Mikrobifloora Paksusuolessa on runsaasti aerobisia ja anaerobisia bakteereita, jopa 400 eri lajia. Tärkeimpiä paksusuolessa esiintyviä bakteerilajeja ovat mm. Escherichia coli ja Lactobacillus. Bakteerien tuottamat hydrolysoivat ja katalysoivat entsyymit metaboloivat ohutsuolessa hajoamattomia ravintoaineita kuten tärkkelystä ja kuituja. Ohutsuolessa hajoamattomia yhdisteitä (mm. kitosaani ja pektiini) voidaan hyödyntää paksusuolessa lääkeainetta vapauttavien säätövalmisteiden apuaineina (luku 5.6.3). Nämä apuaineet ovat resistenttejä mahalaukun ja ohutsuolen entsyymeille ja hajoavat vasta paksusuolen mikrobiflooran tuottamien entsyymien vaikutuksesta. Bakteerien entsyymejä voidaan hyödyntää aihiolääkkeiden suunnittelussa. Esimerkiksi suoliston tulehduksellisissa sairauksissa käytettävä aihiolääke sulfasalatsiini vapautuu suolistobakteerien vaikutuksesta aktiiviseksi sulfapyridiiniksi ja 5-aminosalisyylihapoksi. Limakalvo Paksusuolen limakalvon epiteeli muistuttaa ohutsuolen epiteeliä, mutta sisältää enemmän pikarisoluja. Koska paksusuolessa ei ole villuksia, on paksusuolen pinta-ala paljon pienempi (noin 1,5 m 2 ) kuin ohutsuolessa. Paksusuolen seinämä on kuitenkin poimuttunut ja epiteelisolujen pinnalla on mikrovilluksia. Limakerros Liman eritys paksusuolessa on runsasta. Paksuolen paksu limakerros (jopa 800 µm) muodostuu kahdesta kerroksesta kuten mahalaukussakin. Epiteelin päällä oleva tiivis limakerros estää mikrobien pääsyn epiteelille. Tiiviin limakerroksen päällä on löyhempi limakerros, jonka läpi mikrobit voivat penetroitua. Nestetilavuus Paksusuolen nestetilavuus on yleensä alle 20 ml, eikä se muutu ruoan vaikutuksesta. Pieni nestetilavuus voi vaikeuttaa lääkeaineiden liukenemista paksusuolessa. ph Paksusuolen ph on välillä 6,5 7,0, mutta paksusuolen sairaus, lääkevalmiste ja lääkeaine voivat muuttaa paksuolen ph:ta. Esimerkiksi ulostuslääkkeenä käytetty laktuloosi hajoaa suolistobakteerien vaikutuksesta maitohapoksi, joka laskee paksusuolen ph:n arvoon 5,0 5,5. Viipymisaika Keskimääräinen viipymisaika paksusuolessa on 24 48 tuntia. Yksilöiden väliset vaihtelut ovat kuitenkin suuria. Iän myötä suolen toiminta heikkenee ja viipymisaika paksusuolessa voi olla jopa 120 tuntia. Ruoan koostumuksella on vaikutusta viipymisaikaan paksusuolessa. Esimerkiksi runsaasti kuituja sisältävä ruoka lyhentää paksusuolen viipymisaikaa. - 62 -
5.3 Suun kautta otettujen lääkeaineiden biologinen hyötyosuus Biologinen hyötyosuus (F) kuvaa sitä osuutta lääkeaineesta, joka pääsee muuttumattomana ja aktiivisena verenkiertoon. Suun kautta otetulle lääkeaineelle se määritetään vertaamalla peroraalisen lääkeaineen plasmapitoisuuksien AUC arvoa laskimoon injektiona annetun lääkeaineen AUC-arvoon ja suhteuttamalla tämä annoksiin. F = AUC ev D iv AUC iv D ev (5.1) F = Absoluuttinen biologinen hyötyosuus (0 1) AUC ev = ekstravaskulaarisen lääkeannoksen AUC (h x µg/l) AUC iv = laskimoon annetun lääkeannoksen AUC (h x µg/l) D iv = laskimoon annettu lääkeannos (µg) D ev = ekstravaskulaarinen lääkeannos (µg) Biologisen hyötyosuuden määritys on kuvattu tarkemmin Farmakokinetiikan perusteetkirjassa (luku 13.3). Aihiolääkkeen tapauksessa biologinen hyötyosuus määritetään verenkiertoon pääsevän isäntämolekyylin osuuden perusteella, koska aihiolääke ei ole aktiivinen sellaisenaan vaan vapauttaa isäntälääkeaineen. Usein biologinen hyötyosuus ilmoitetaan prosentteina lääkeannoksesta. Suun kautta otettujen lääkkeiden biologinen hyötyosuus vaikuttaa voimakkaasti plasmassa saavutettaviin lääkeaineen pitoisuuksiin. Kuvassa 5.5 on esitetty suun kautta otetun lääkeaineen vaiheet tabletista systeemiseen verenkiertoon. Suolisto Por laskimo Kiinteä lääkeaine Suolen seinämä Liuennut lääkeaine F A F G Maksa Effluksi F H Systeeminen verenkierto Päätyminen ulosteeseen Kemiallinen tai entsymaa nen hajoaminen Metabolia Metabolia Eri yminen sapen mukana takaisin suolistoon Enterohepaa nen kierto Kuva 5.5 Suun kautta otetun lääkkeen vaiheet suolistosta verenkiertoon. Enterohepaattista kiertoa on joillakin lääkeaineilla, mutta useimmilla sitä ei ole. Päästäkseen systeemiseen verenkiertoon lääkeaineen on liuettava ja permeoiduttava ruoansulatuskanavassa sen seinämien soluihin (esim. enterosyytteihin ohutsuolessa). F A kuvaa sitä osuutta lääkeannoksesta, joka imeytyy ruoansulatuskanavan seinämään. Tämän jälkeen osa lääkeaineesta voi metaboloitua suoliston seinämän soluissa ja osa suolen seinämän läpäisseestä lääkeaineesta (F G ) pääsee porttilaskimoon, joka kuljettaa lääkeaineen maksaan. Osa lääkeaineesta pääsee maksan läpi muuttumattomana (F H ) systeemiseen verenkiertoon ja osa metaboloituu ensikierron metaboliassa. Jokainen vaihe vaikuttaa biologiseen hyötyosuuteen (F). Biologinen hyötyosuus voidaan kuvata yhtälön 5.3.2 avulla: F = F A F G F H (5.2) F = Absoluuttinen biologinen hyötyosuus (0 1) FA = Suolen seinämään imeytyvä osuus (0 1) FG = Suolen seinämästä muuttumattomana porttilaskimoon pääsevä osuus (0 1) FH = Maksassa muuttumattomana säilyvä osuus (yhdellä läpiviennillä) (0 1) - 63 -
Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen Lääkeaineiden biologinen hyötyosuus vaihtelee hyvin laajalla skaalalla muutamasta prosentista täydelliseen (100 %) biologiseen hyötyosuuteen (taulukko 5.1). Epätäydellinen biologinen hyötyosuus voi johtua ongelmista imeytymisessä (F A ), jos lääkeaineen liukenemisessa tai permeaatiossa on rajoitettua. Taulukossa 5.2 on esimerkkejä lääkeaineiden imeytyvistä osuuksista (F A ). Useimmat kliiniseen käyttöön päässeet lääkeaineet imeytyvät täydellisesti tai lähes täydellisesti, mutta käytössä on kuitenkin lukuisia lääkeaineita, joiden imeytyminen on epätäydellistä (taulukko 5.1). Yleensä pyritään kehittämään lääkeaineita, jotka imeytyvät peroraalisesti käytettynä hyvin. Tämä johtuu siitä, että biologisen hyötyosuuden vaihtelu kasvaa peroraalisen biologinen hyötyosuuden pienentyessä. Suuri vaihtelu on hankalaa lääkehoidossa. Taulukko 5.1. Suun kautta otettujen lääkeaineiden biologisia hyötyosuuksia. Taulukon lääkeaineet ovat CYP3A4 subtraatteja, joten metabolia laskee näiden lääkeaineiden biologista hyötyosuutta. Lääkeaine F F A F G F H Takrolimus 0,14 1 0,14 0,96 Felodipiini 0,14 1 0,45 0,34 Midatsolaami 0,25 0,41 1 0,40 0,79 0,49 0,74 Nifedipiini 0,41 1 0,78 0,53 Kinidiini 0,78 0,95 0,90 0,86 Alpratsolaami 0,84 0,92 0,94 0,97 Taulukko 5.2. Suun kautta otettujen lääkkeiden imeytyviä osuuksia. Lääkeaine F A Alendronaatti < 0,02 Enalapri 0,08 Fexofenadiini 0,30 Simetidiini 0,81 Propranololi 1,00 Lääkeaineen keskimääräinen pitoisuus plasmassa moniannoshoidossa (C ss,av ) riippuu biologisesta hyötyosuudesta, annoksesta (D), annosvälistä (τ) ja puhdistumasta (CL) yhtälön 2.14 mukaan: C ss, av = D ev F τ CL C ss,av = Tavoiteltava keskimääräinen vakaan tilan pitoisuus plasmassa (µg/ml) D = Lääkeannos (µg) F = Absoluuttinen biologinen hyötyosuus (luku välillä 0 1) CL = Puhdistuma (l/h) τ = Annosväli (h) Annosvälillä lääkeainetta pääsee verenkiertoon DF/ τ (mg/h) ja puhdistuma (CL) kuvaa lääkeaineen eliminaatiota plasmasta pääosin maksan ja munuaisten kautta. Yhtälön 2.14 parametreista annosta ja annosväliä muutetaan kliinisessä lääkehoidossa, kun halutaan vaikuttaa lääkkeen tehoon ja turvallisuuteen. Puhdistuma on lääkeaineen ominaisuus, johon voidaan vaikuttaa lääkeainetta kehitettäessä, mutta ei enää kliinisessä käytössä. Biologiseen hyötyosuuteen vaikuttavat monet lääkeaineen ominaisuudet (esimerkiksi liukoisuus, permeabiliteetti, ensikierron metabolia), joita otetaan huomioon lääkettä kehitettäessä. Biologiseen hyötyosuuteen voidaan vaikuttaa lääkemuodon ja formulaation ominaisuuksilla (luku 5.6). Lisäksi siihen voivat vaikuttaa ruoka (luku 5.7), muiden lääkeaineiden samanaikainen käyttö ja erilaiset sairaudet. - 64 -
5.4 Lääkeaineen imeytymiseen vaikuttavat tekijät Lääkeaineen biologiseen hyötyosuuteen vaikuttavista vaiheista imeytyminen ruoansulatuskanavan seinämään (F A ) on ensimmäinen lääkkeen nauttimisen jälkeen. Tässä luvussa käsitellään imeytymiseen (F A ) vaikuttavia tekjöitä: liukenemista ja permeaatiota kuten luvussa 2 kuvattiin. Pienimolekyylisellä lääkeaineella on oltava riittävä liukoisuus, liukenemisnopeus ja permeaatio imeytyäkseen. Lääkeaineen fysikaaliskemiallisten ominaisuuksien lisäksi olosuhteet lääkeaineen imeytymiselle vaihtelevat merkittävästi ruoansulatuskanavan eri osissa (taulukko 5.3). Taulukko 5.3 Yhteenveto ruoansulatuskanavan osien erityispiirteistä. Ominaisuudet Mahalaukku Ohutsuoli Paksusuoli Pituus (m) 0,2 7 1,5 Pinta-ala (m 2 ) 0,5-1,5 30 200 3 ph 1 3 5 7 5 7 Verenvirtaus (ml/min) 15 1000 8 75 Viipymisaika (h) 1 (tyhjä maha) 3 4 24 36 Ohutsuoli on suun kautta otettujen lääkeaineiden tärkein imeytymispaikka. Myös ravintoaineet imeytyvät pääosin ohutsuolessa. Imeytymistä edistäviä tekijöitä on ohutsuolessa useita: erittäin suuri seinämän pinta-ala seinämän suuri verenvirtaus pitkä viipymisaika ohutsuolessa aktiivinen kuljetus Mahalaukku ei ole tärkeä imeytymispaikka suun kautta otetuille lääkkeille, koska sen pintaala on varsin pieni ja lääkkeiden viipymisaika mahalaukussa on melko lyhyt (taulukko 5.3). Paksusuolesta lääkeaineen imeytyminen on hitaampaa ja epätäydellisempää kuin ohutsuolesta (kuva 5.6), koska paksusuolen imeytymispinta-ala on paljon pienempi ja sen seinämän läpäisevyys huonompi kuin ohutsuolessa. Paksusuolesta lääkeainetta voi kuitenkin imeytyä ja sen merkitys imeytymispaikkana korostuu hitaasti lääkeainetta vapauttavilla lääkemuodoilla (luku 5.6.3.2). Kuva 5.6. Ranitidiinin imeytyminen, kun se on annettu liuoksena (150 mg ranitiidiinia 6 ml liuoksessa), letkun avulla suoraan mahalaukkuun, ohutsuoleen (tyhjäsuoli) tai paksusuoleen. Mahalaukkuun annettu ranitidiini imeytyy käytännössä ohutsuolesta ja tämän takia imeytyminen on mahaan ja ohutsuoleen asetettuna varsin samanlaista. Paksusuoleen annettuna ranitidiinin pitoisuudet plasmassa jäävät paljon pienemmiksi, koska permeabiliteetti sen seinämissä on pienempi kuin ohutsuolessa. Ranitidiini on polaarinen yhdiste, joka imeytyy hitaasti ohutsuolesta (biologinen hyötyosuus on noin 60 %). Muokattu lähteestä Williams ym. 1992. - 65 -
Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen 5.4.1 Liukoisuus ja liukenemisnopeus Lääkeaineen on liuettava ruuansulatuskanavan nesteisiin, jotta se voisi imeytyä. Lääkeaineen liukenemisen muutoksilla on merkitystä imeytymisen kannalta silloin, kun sen liukoisuus ruuansulatuskanavassa on riittämätöntä ja kontrolloi imeytymistä. Tällöin muutokset suoliston ph:ssa, ruoansulatuskanavassa oleva ruoka ja lääkevalmisteen ominaisuudet voivat vaikuttaa lääkeaineen pitoisuuksiin plasmassa. Peroraalisesti otettavien lääkeaineiden kokonaisliukoisuus vaihtelee paljon niiden kemiallisen rakenteen mukaan (luku 2, kuva 5.7). Lisäksi lääkeaineiden liukoisuus ja liukenemisnopeus riippuvat ympäristön olosuhteista (luku 2.2). Ympäristön ph vaikuttaa lääkeaineen kokonaisliukoisuuteen (luku 2) varsin voimakkaasti ja näin ollen ruoansulatuskanavan ph-vyöhykkeet (taulukko 5.3) vaikuttavat lääkeaineiden liukenemiseen, jos kyseessä on heikko emäs, heikko happo tai niiden suolamuoto. Mahalaukun hapan ph (1 3) on edullinen heikkojen emästen ja niiden suolojen liukenemiselle, mutta epäedullinen heikkojen happojen ja niiden suolojen liukenemiselle. Suurin osa emäksestä on ionisoituneessa muodossa mahalaukun happamissa olosuhteissa, kun taas happo on ionisoitumattomassa muodossa. Ohutsuolen ph:ssa (6 7) myös happamien lääkeaineiden liukoisuus paranee niiden ionisoituessa entistä enemmän. Näin ollen myös ne liukenevat ohutsuolessa ja voivat imeytyä. A log liukoisuus Shake-flask (µg/ml) 7 6 5 4 3 2 1 0-1 -2 y = 1.159x - 0.563 R 2 = 0.931 10 1 0 1 2 3 4 5 6 10 1 log liukoisuus HTS (µg/ml) BCS I BCS II BCS III BCS IV B Liukoisuus HIF (µg/ml) 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 y = 0.868x + 0.624 R 2 = 0.630 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 Liukoisuus ph 6.8 (µg/ml) Kuva 5.7. A) Lääkeaineiden kokonaisliukoisuus fosfaattipuskuriin (ph 6,8). Liukoisuus on määritetty kuoppalevymenetelmällä (HTS) ja ravistetussa pullossa ( shake flask). Lääkeaineiden liukoisuus vaihtelee noin 100 000 kertaisesti ääripäiden välillä (noin 1µg/ml 100 mg/ml). Kuvaan on merkitty lääkeaineiden BCS-luokittelu (tietolaatikko 5.4) B) Lääkeaineiden kokonaisliukoisuus fosfaattipuskuriin (ph 6,8) ja ohutsuolen nesteeseen (HIF). Muokattu lähteestä Heikkilä ym. 2011. Erittäin huonosti veteen liukenevien lääkeaineiden liukoisuus on joskus parempi suoliston nesteissä kuin puskuriliuoksessa, koska suolistossa on sappihappojen ja kylomikronien muodostamia misellejä. Rasvaliukoiset lääkeaineet liukenevat misellien ansiosta ja tämä tekijä pienentää saturoitumisen riskiä liukenemisprosessissa. Myös ruoalla voi olla vaikutusta huonosti veteen liukenevien lääkeaineiden liukoisuuteen (luku 5.7). Näitä tekijöitä pyritään mallittamaan in vitro liukenemistesteissä suolen sisältöä jäljittelevillä komponenteilla (luku 13.2). Jos lääkeaineen annos ei liukene suolistossa, tämä voi johtaa annoksesta riippuvaan biologiseen hyötysuuteen, jolloin pienistä annoksista imeytyy suurempi osuus kuin isoista annoksista. Suuresta annoksesta ei silloin saada välttämättä odotettua tehon lisäystä. Esimerkki tästä nähdään kuvassa 5.8. - 66 -
Kuva 5.8. Griseofulviinin imeytyminen 2 ja 4 tabletin peroraalisista annoksista. Pienemmästä annoksesta griseofulviini imeytyy paremmin kuin suuresta annoksesta. Kuvan y-akseli edustaa pitoisuutta annokseen suhteutettuna. Tabletissa oleva lääkeannos on 125 mg. Muokattu lähteestä Barrett ym. 1975. Nykyisin lääkekehityksessä on usein tuloksena huonosti veteen liukenevia yhdisteitä. Huono liukoisuus voi rajoittaa uuden lääkeainekandidaatin käyttökelpoisuutta, koska liukoisuus vaikuttaa siihen kuinka suuri annos lääkeainetta voi imeytyä. Usein ongelmat saadaan ratkaistua erilaisin keinoin kuten suolamuoto ja formulointi (luku 2, tietolaatikko 2.2). Yhdisteiden kokonaisliukoisuutta voidaan käyttää arvioitaessa lääkeannosta, joka voidaan suun kautta antaa ilman liukenemisen aiheuttamia rajoitteita. Tähän käytetään ns. MAD-menetelmää (tietolaatikko 5.3). 5.4.2 Permeaatio suolen seinämässä Passiivinen diffuusio on yleisin lääkeaineen kulkeutumismekanismi suoliston seinämän läpi. Lääkeaineen rasvaliukoisuus ja molekyylipaino ovat tällöin keskeisiä lääkeaineen ominaisuuksia, jotka määrittävät lääkeaineen permeaatiota suoliston seinämässä samaan tapaan kuin muissakin biologisissa kalvoissa (luku 2.3). Rasvaliukoisuus vaikuttaa permeaatioon suolen seinämissä ja siten lääkeaineen imeytymiseen (FA) erityisesti niillä lääkeaineilla, joiden imeytymistä liukeneminen ei kontrolloi. Tällöin lääkeaine liukenee nopeasti ja täydellisesti. Tämä vastaa tilannetta, jossa lääkeaine annettaisiin suun kautta liuoksena (luku 5.6.1). Hyvin permeoituvat lääkeaineet (permeabiliteettikerroin on suurempi kuin 1 x 10-4 cm/s) imeytyvät nopeasti ja täydellisesti ohutsuolen alkuosassa (kuva 5.9). Lääkeaineen permeabiliteettikertoimen pienentyessä ( 0,1 x 10-4 cm/s) imeytyminen vähenee merkittävästi (kuva 5.9). Jos imeytyminen on liian hidasta lääkeaine ei ehdi imeytyä ohutsuolessa viipymisajan puitteissa ja biologinen hyötyosuus jää epätäydelliseksi. Suoliston seinämän tiiviit liitokset rajoittavat läpäisyä soluvälien kautta, joten polaaristen lääkeaineiden imeytyminen on epätäydellistä ja hidasta. Useiden tuntien viipymisaika suolistossa kuitenkin mahdollistaa se, että suhteellisen suuri osuus lääkeaineesta imeytyy muutaman tunnin kuluessa (esimerkiksi ranitidiini, kuva 5.6). - 67 -
Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen Kuten monissa muissakin biologisissa kalvoissa yksittäinen rasvaliukoisuuden parametri ei myöskään riitä ennustamaan lääkeaineen imeytymistä. Tämän takia lääkeaineiden imeytymistä kuvaamaan käytetään useita tunnuslukuja (luku 13). Esimerkiksi Lipinskin viiden sääntö (rule of 5) esittää, että toimivassa lääkeainemolekyylissä korkeintaan yhtä seuraavista säännöistä saa rikkoa: ei enempää kuin 5 vetysidosten luovuttajaa molekyylissä (ts. N-H tai O-H sidoksia) ei enempää kuin 10 vetysidosten vastaanottajaa molekyylissä (ts. N tai O atomeja) molekyylipaino alle 500 logp alle 5 Lääkeaineen imeytymisen nopeutta tai permeabiliteettia voidaan korreloida moniin fysikaaliskemiallisiin parametreihin samanaikaisesti siten, että lääkeaineen rakenteen perusteella voidaan ennustaa imeytymisen nopeusvakion tai permeabiliteetin lukuarvo. Tavallisesti keskeiset parametrit näissä malleissa ovat esimerkiksi polaarinen pinta-ala, vetysitoutuminen ja oktanoli-vesi -jakautumiskerroin (logp tai logd). Näitä strategioita on kuvattu takemmin luvussa 13. Lääkeaineen permeaatiota voidaan säätää tekemällä lääkeaineesta aihiolääkkeitä tai konjugaatteja. Esimerkkejä suun kautta annettavista aihiolääkkeistä ovat mm. bakampisilliini, pivampisilliini ja enalapriili. Tavallisesti nämä aihiolääkkeet vapauttavat aktiivisen lääkeaineen entsyymitoiminnan seurauksena suolen seinämässä ja plasmassa. Kuva 5.9. Lääkeaineen imeytyminen riippuu permeabiliteetista ohutsuolen seinämässä. Muokattu lähteestä Petri ym. 2003. 5.4.3 Biofarmaseuttinen luokittelujärjestelmä (BCS) Lääkeaineet on virallisesti luokiteltu ns. biofarmaseuttisessa luokittelujärjestelmässä (Biopharmaceutical Classification System, BCS) niiden vesiliukoisuuden ja suolen seinämän permeaation mukaan (tietolaatikko 5.4). BCS kehitettiin lääkekehityksen työkaluksi (luku 13.2). Lääkeviranomaiset ovat hyödyntäneet tätä luokittelua asettaessaan vaatimuksia apteekissa vaihtokelpoisten lääkevalmisteiden biologiselle samanarvoisuudelle eli bioekvivalenssille (luku 12). EMA:n ja FDA:n ohjeistukset poikkeavat jonkin verran toisistaan (tietolaatikko 5.4). - 68 -
Tietolaatikko 5.3. Suurin mahdollinen imeytyvä annos (MAD) Lääkeaineen suurin mahdollinen imeytyvä annos (MAD = maximum absorbable dose, yksikkö mg) suun kautta otettuna voidaan määritellä alla olevan yhtälön avulla: MAD = C s x k a x V x t a (5.3) C s = Kokonaisliukoisuus (ph 6.5) (mg/ml) k a = Lääkeaineen todellinen imeytymisen nopeusvakio (h -1 ) V = Imeytymispaikalla oleva vesitilavuus (ml) t a = Lääkeaineen viipymisaika imeytymispaikalla (min) Lääkeaineen todellinen imeytymisen nopeusvakio (k a ) kuvaa sitä suhteellista ensimmäisen kertaluvun nopeutta, jolla lääkeainetta imeytyy plasmaan. Esimerkiksi 0,5 h -1 tarkoittaa sitä, että lääkeaineen jäljellä olevasta vielä imeytymättömästä määrästä imeytyy 50 % tunnin aikana. Suuri permeabiliteettikerroin suolen seinämässä nostaa todellisen imeytymisen nopeusvakion arvoa, kun taas lääkeaineen hajoaminen tai metabolia laskee sen arvoa. Jos lääkeaineen permeaatio on heikko, imeytymisen nopeusvakion arvo on pieni eikä lääkeaineen annos ehdi imeytyä ohutsuolessa viipymisen aikana. Tämä voi pienentää maksimaalisesti imeytyvää annosta. Lääkeaineen näennäinen imeytymisen nopeusvakio (k a,app ) tarkoittaa eri asiaa: se kuvaa sitä suhteellista nopeutta, jolla vielä imeytymätön lääkeaine poistuu imeytymispaikalta (ml. imeytyminen, metabolia). Suurin mahdollinen imeytyvä annos riippuu lääkeaineen kokonaisliukoisuudesta (C s ). Yhtälössä käytetään liukoisuutta ph:ssa 6,5. Tämän ph-lukeman ajatellaan edustavan keskimääräistä ph:ta ohutsuolessa, vaikka ph vaihteleekin ohutsuolen eri osissa. MAD-yhtälöä sovellettaessa oletetaan, että liuenneen lääkeaineen pitoisuus imeytymispaikalla on maksimaalinen eli yhtä suuri kuin lääkeaineen kokonaisliukoisuus ph:ssa 6,5. Jos liuenneen lääkeaineen pitoisuus imeytymispaikalla on pienempi kuin kokonaisliukoisuus (C s ), imeytyvän lääkeaineen määrä jää pienemmäksi kuin MAD. Liukoisuutta lisäämällä MAD-arvo siis kasvaa. Nestetilavuus ohutsuolessa (V) voidaan arvioida olevan noin 200 300 ml. Lääkkeen viipymisaika ohutsuolessa (t a ) vaihtelee, mutta tavallisesti se on noin 3 tuntia. Esimerkki Jos lääkeaineen imeytymisen nopeusvakio on 0,5 h -1, kokonaisliukoisuus 0,5 mg/ml (= 0,5 mg/ cm 3 ), nestetilavuus on 200 ml (= 200 cm 3 ) ja viipymisaika on 3 h, MAD-yhtälön avulla voidaan laskea maksimaalinen imeytyvä lääkeaineen määrä: MAD = 0,5 mg/ml x 0,5 h -1 x 200 ml x 3 h = 150 mg Yhtälön 2.14 avulla voidaan arvioida se lääkeainemäärä, jonka pitäisi annosvälin aikana päästä plasmaan (DF/τ). Jos tämä määrä on 400 mg, lääkeaineen liukoisuus rajoittaa lääkeaineen käytettävyyttä, koska korkeintaan 150 mg voi imeytyä verenkiertoon. Jos tarvittava annos on esimerkiksi 5 mg, liukoisuus ei ole ongelma. Jos käytetään MAD-laskuun huonoimmin liukenevia aineita (C s = 10 µg/ml) ja muuten samoja arvoja kuin edellisessä laskussa, MAD arvo on vain 3 mg. Tällaisia yhdisteitä voidaan käyttää vain hyvin pieninä annoksina, koska muussa tapauksessa heikko liukoisuus vähentää lääkeaineen imeytymistä ja biologista hyötyosuutta. - 69 -
Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen Tietolaatikko 5.4. Biofarmaseuttinen luokittelujärjestelmä (BCS) Yksittäisten ominaisuuksien luokittelu A. Suuri vesiliukoisuus (high solubility) EMA: Suurin terapeuttinen kerta-annos liukenee 250 ml:aan koko ph-välillä 1 6,8 (37 C) FDA: Vahvin valmiste liukenee 250 ml:aan koko ph-välillä 1 6,8 (37 C) B. Täydellinen imeytyminen (complete absorption; EMA) tai suuri permeabiliteetti (high permeability; FDA) EMA: Suolenseinämään imeytyvä osuus lääkeannoksesta (fraction absorbed; F A ) on kliinisessä farmakokinettisessä tutkimuksessa vähintään 85 % jos joko absoluuttinen biologinen hyötyosuus (F) on vähintään 85 % tai massabalanssitutkimuksessa (usein käytössä radioleimattu lääkeaine) virtsasta ja ulosteesta löytyvän lääkeaineen ja sen metaboliittien yhteen laskettu osuus annoksesta on vähintään 85 % ja metabolia tapahtuu imeytymisen jälkeen suolenseinämässä tai maksassa (lääkeaine ei saa hajota maha- eikä suolinesteessä). FDA: Useita vaihtoehtoisia menetelmiä sama kuin EMA:n kriteeri suuri permeabiliteetti in vivo suolistoperfuusiotutkimuksessa ihmisissä suuri permeabiliteetti in vivo tai in situ suolistoperfuusiotutkimuksessa eläimissä* suuri permeabiliteetti in vitro soluviljelmätutkimuksessa (esim. Caco-2)* * sallittu vain passiivisella diffuusiolla imeytyville lääkeaineille Varsinainen BCS-luokittelu Luokka Liukoisuus Imeytyminen (EMA)/ Esimerkkejä I Suuri Täydellinen/ Bisoprololi, kodeiini, memantiini, metoprololi, parasetamoli, sitagliptiini II Pieni Täydellinen/ Ibuprofeeni, ketoprofeeni, nifedipiini, rifampisiini III Suuri Epätäydellinen/ Atenololi, lamivudiini, metoklopramidi, ranitidiini IV Pieni Epätäydellinen/ Asikloviiri, furosemidi - 70 -
5.4.3 Aktiivinen lääkeaineiden kuljetus Passiivinen diffuusio on tärkein rasvaliukoisten lääkeaineiden imeytymisen mekanismi ruoansulatuskanavassa. Monet hyvin vesiliukoiset yhdisteet voivat imeytyä aktiivisen kuljetuksen avulla. Toisaalta myös hyvin niukkaliukoisilla yhdisteillä aktiivinen kuljetus transportterien avulla voi nousta merkittäväksi. Ohutsuolen seinämässä on lukuisia kuljetusproteiineja eli transporttereita, joiden tehtävät ovat kahtalaisia. Influksitransportteriperheen jäsenet (SLC-transportterit) kuljettavat solun sisään ruoan sulatuksessa syntyneitä vesiliukoisia ravintoaineita, jotka eivät pääsisi elimistöön riittävän tehokkaasti passiivisen diffuusion avulla. Influksikuljetusproteiinit edesauttavat aminohappojen, sappihappojen, vesiliukoisten vitamiinien ja hormonien imeytymistä suolistossa. Effluksitransportteriperheen (ABC-transportterit) tehtävä on suojata elimistöä haitallisilta, usein rasvaliukoisilta aineilta. Monet lääkeaineet ovat näiden transportteriryhmien substraatteja (tietolaatikko 5.5). Esimerkiksi vesiliukoiset metformiini, furosemidi, feksofenadiini sekä eräät laktaamiantibiootit ja nukleotidirakenteiset viruslääkkeet kulkevat ohutsuolen seinämän läpi SLC-transporttereiden avulla, jolloin niiden FA ja siten biologinen hyötyosuus (F) on suurempi kuin lääkkeiden molekyylirakenteesta voisi päätellä. ABC-perheen transportterit saattavat puolestaan rajoittaa monen rasvaliukoisemman lääkeaineen pääsyä verenkiertoon kuten digoksiinilla, loperamidilla ja irinotekaanilla, jolloin FA ja F laskevat. Eri transportterien kyky kuljettaa samankaltaisia substraatteja sekä niiden esiintyminen enterosyytin molemmilla puolella mahdollistaa vesiliukoisten yhdisteiden kuljetuksen ohutsuolen läpi siten, että apikaalisella eli suolen ontelon puolella ilmentyvä influksitransportteri kuljettaa lääkeaineen enterosyytin sisälle ja basolateraalisella eli verenkierron puolella oleva effluksitransportteri pumppaa lääkeainetta porttilaskimoon. Esimerkiksi kefadroksiilin ja muiden beetalaktaamiantibioottien korkea biologinen hyötyosuus (~70 90%) johtuu todennäköisesti edellä kuvatusta SLC15A1- ja ABCC3-transportterien yhteistyöstä (kuva 5.10). Lääkeaineiden aktiivinen kuljetus noudattaa Michaelis-Mentenin kinetiikkaa ja voi johtaa transportterin kyllästymiseen ja siten epälineaariseen, annoksesta riippuvaiseen farmakokinetiikkaan. Transportterin kuljetuskapasiteetti voi ylittyä: effluksitransportterin kyllästyminen johtaa F A x F G -osuuden ja biologisen hyötyosuuden F kasvuun (eräät proteaasi-inhibiittorit), kun taas influksitransportterin saturaatio laskee F ja F A x F G -osuutta (esim. gabapentiini). Yksilöiden väliset geneettiset erot transporttereiden rakenteessa voivat muuttaa niiden toimintaa. Transporttereiden inhibitio voi niin ikään muuttaa lääkeaineiden imeytymistä. Suoliston transporttereiden kliininen merkitys on vielä osittain epäselvä johtuen transportterien päällekkäisyyksistä sekä yhteispelistä muiden transporttereiden tai metabolisten entsyymien kanssa suolessa ja maksassa. - 71 -
Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen Tietolaatikko 5.5. Tärkeimmät lääkeaineita kuljettavat transportterit suolistossa Peptiditransportteri 1, (PEPT1/SLC15A1) on runsaimmin esiintyvä ohutsuolen apikaalipuolen influksitransportteri edistää ruoansulatuskanavassa muodostuneiden di- ja tripeptidien imeytymistä ja se pystyy kuljettamaan lääkeaineita, jotka muistuttavat rakenteeltaan peptidejä. Näitä ovat monet beetalaktaamiantibiootit (kefaleksiini, kefiksiimi), verenpainelääkkeet (kaptopriili, enalapriili) sekä virusaihiolääkkeet (valasikloviiri, valgansikloviiri). Nukleosidejä kuljettavat transportterit, (CNT/SLC28 ja ENT/SLC29) osallistuvat nukleotidirakenteisten viruslääkkeiden kuljetukseen (gemsitabiini, tsidovudiini). Orgaanisten anionien transportterit, OATP 1A2 ja 2B1 (SLCO1A2 ja 2B1) sekä orgaanisten kationien transportterit, OCT (SLC22A1, 3 5) ilmentyvät sekä ohutsuolessa että paksusuolessa, joskin niiden sijainnista apikaali- ja basolateraalikalvoilla ei ole vielä konsensusta. SLC22- perheen transportterit pystyvät kuljettamaan monia kationisia lääkkeitä (metformiini, kinidiini, kodeiini, oksaaliplatina) ja SLCO-perheen jäsenet anionisia lääkkeitä kuten statiineja, sienilääkkeitä ja syöpälääkkeitä P-glykoproteiinia, MDR1/P-gp (ABCB1) ja rintasyöpäresistenssiproteiinia, BCRP (ABCG2) esiintyy runsaammin ohutsuolessa kuin paksusuolessa. Molemmat proteiinit ilmentyvät enterosyyttien apikaalipuolella, ja yhdessä ne pystyvät tunnistamaan ja kuljettamaan soluista suoleen monia rakenteeltaan hyvin erilaisia yhdisteitä, kuten esimerkiksi statiineja, syöpälääkkeitä (mm. metotreksaatti, gefitinibi, vinkristiini) ja verenpainelääkkeitä (kaptopriili, enalapriili). Effluksitransportterit, MRP2/ABCC2 ja MRP3/ABCC3 kuljettavat anionisia ja konjugoituneita yhdisteitä, lähinnä glukuronidi- ja glutationikonjugaatteja sekä lääkeaineista esim. metotreksaattia. Molemmat esiintyvät runsaammin paksusuolessa kuin ohutsuolessa, mutta ne toimivat eri puolella enterosyyttejä. ABCC2 kuljettaa apikaalipuolella substraattejaan solun sisältä takaisin suoleen, mutta ABCC3 kuljettaa ne basolateraalikalvon läpi yli verenkiertoon. Solun lumen SLC15A1 SLC28,29 SLCO:t SLC22A:t ABCB1 ABCC2 ABCG2 Apikaalinen solukalvo Enterosyytti Basolateraalinen solukalvo SLC29 SLC22A? ABCC1 ABCC3 Verenkierto Kuva 5.10. Tärkeimmät ohutsuolen seinämässä ilmentyvät lääkeaineita kuljettavat kuljetinproteiinit. Muokattu lähteestä König ym. 2013. - 72 -
5.5 Lääkeaineiden metabolia suolen seinämässä ja ensikierron metabolia maksassa Ohutsuolen metaboliaentsyymien merkitys Ohutsuolen enterosyyteissä on lääkeainemetabolian entsyymejä, joiden toiminta voi rajoittaa porttilaskimoon pääsevän lääkeaineen osuutta (F G laskee). Entsyymien pitoisuudet ja valikoima ovat kuitenkin paljon rajallisemmat kuin maksassa: tärkeimmät muodot ovat CYP3A- (noin 80 %) ja CYP2C-perheen (noin 15 %) jäsenet sekä UGT- ja SULT-perheen konjugaatioentsyymit. Siksi lähinnä joillakin CYP3A-entsyymien substraateilla havaitaan pieni hyötyosuus (F) ohutsuolessa tapahtuvan metabolian vuoksi (pieni F G ), kun niitä otetaan suun kautta esimerkkeinä midatsolaami, nifedipiini ja syklosporiini. Transportterien ja metaboliaentsyymien ilmeneminen suoliston eri osissa vaihtelee. Yleensä influksitransporttereiden ja CYP-entsyymien määrät ovat suurempia ohutsuolen yläosassa ja effluksitransporttereiden määrät suurempia alempana, mutta tässä on huomattavaa vaihtelua eri proteiinien kohdalla ja eri lajien välillä. Tämä vaikeuttaa prekliinisten tutkimusten kykyä ennustaa biologista hyötyosuutta tai sen komponentteja ihmisessä. Maksan kuljetusproteiinien ja metaboliaentsyymien merkitys Imeytyneet lääkeaineet kulkeutuvat porttilaskimosta edelleen maksaan (kuva 5.5), joka on tärkein lääkeainemetabolian elin. Nopeasti imeytyneet ja sopivan rasvaliukoiset lääkeaineet pääsevät maksasolun sisälle passiivisella diffuusiolla, koska maksasolun ulkopuolella on melko suuria pitoisuuksia (luokkaa 0,1 10 µm) vapaata lääkeainetta verrattuna sisäisiin pitoisuuksiin. Maksassa ilmeneviä SLC-influksitransporttereita käyttävät lähinnä vesiliukoiset kationiset lääkeaineet kuten metformiini ja fenoteroli tai suurehkot anioniset yhdisteet (mm. simvastatiini, pravastatiini, sartaanit, repaglinidi). Näiden transporttereiden geneettiset variantit tai inhibitio ovat kliinisestikin merkittäviä tekijöitä kohonneiden plasman lääkeainepitoisuuksien ja lääkeyhteisvaikutusten taustalla (F H kasvaa). Maksassa on suuri joukko erilaisia lääkeainemetabolian entsyymeitä, jotka huolehtivat tehokkaasti useimpien lääkeaineiden (noin 75 %) ensikierron metaboliasta ja myöhemmästä eliminaatiosta (tästä tarkemmin Farmakokinetiikan perusteet kirjassa, luvut 4 ja 9). Lääkeaineen metabolianopeus riippuu sen kemiallisesta rakenteesta, kuinka nopeasti entsyymireaktio etenee ja mitkä entsyymit kykenevät sitä muokkaamaan. Jos lääkeaineella on runsas hepaattinen puhdistuma, merkittävä osuus lääkeaineesta metaboloidaan maksassa ennen kuin se pääsee systeemiseen verenkiertoon. Maksa kykenee poistamaan nopeasti metaboloituvia lääkeaineita kuten morfiini ja propranololi varsin tehokkaasti jo yhden läpiviennin aikana. Tällöin F H ja biologinen hyötyosuus F ovat pieniä ja uuttumissuhde maksassa E H (=1-F H ). Tässä tapauksessa biologinen hyötyosuus on vääjäämättä varsin pieni, vaikka lääkeaine liukenisi ja permeoituisi suolen seinämään täydellisesti. Muutokset metaboliaentsyymien määrissä ja aktiivisuuksissa vaikuttavat kaikkien sellaisten lääkeaineiden biologiseen hyötyosuuteen, joilla on suuri uuttumissuhde: inaktiiviset geenivariantit ja entsyymi-inhibitio nostavat F H :n ja F:n arvoja, kun taas entsyymi-induktio laskee niitä (esim. verapamiili, vorikonatsoli). Pienen uuttumissuhteen lääkeaineilla (esim. teofylliini) valtaosa lääkeaineesta pääsee joka tapauksessa systeemiseen verenkiertoon muuttumattomana. Imeytymisen aikana lääkeaineen pitoisuudet suolen seinämässä ja maksassa ovat suuria. Silloin saattaa entsyymien kyky kuljettaa tai metaboloida lääkeainetta kyllästyä eli saturoitua Michaelis-Mentenin kinetiikan mukaisesti. Monella lääkeaineella (esim. atorvastatiini, omepratsoli, ketokonatsoli ja propranololi) havaitaan annoksesta riippuvaa lääkeaineen ensikierron metabolian saturaatiota, joskin ohutsuolen ja maksan osuutta on vaikea erottaa toisistaan. Kuvassa 5.11 on esimerkki tästä. - 73 -
Suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytyminen Kuva 5.11. Metyylifenidaatin AUC plasmassa ja biologinen hyötyosuus nousevat annoksen myötä. AUC nousee enemmän kuin annoksen noston perusteella voisi odottaa. Tämä johtuu ensikierron metabolian saturoitumisesta, jolloin isoilla annoksilla myös suurempi osuus metyylifenidaatista välttää ensikierron metabolian. Näin ollen F G ja F H ovat isoilla annoksilla suurempia kuin pienillä annoksilla. Muokattu lähteestä Aoyama ym. 1993. Maksan effluksitransportterit (mm. ABCB1, ABCC2) siirtävät lääkeaineita ja niiden metaboliatuotteita maksan soluista enimmäkseen sappeen ja joissakin tilanteissa takaisin verenkiertoon (ABCC3, ABCC4). Muutokset näiden transportterien aktiivisuudessa eivät heijastu yleensä lääkeaineiden plasmapitoisuuksissa (F ei muutu), vaikka solunsisäiset pitoisuudet saattavat nousta moninkertaiseksi normaaliin verrattuna. Ehkä ainoa poikkeus ovat nopeasti konjugaateiksi metaboloituvat lääkeaineet kuten morfiini, joilla esiintyy ns. enterohepaattista kiertoa. Siinä morfiinin glukuronidikonjugaatit siirtyvät nopeasti sappeen ja hajoavat suolistossa vapaaksi morfiiniksi, joka imeytyy uudelleen ja F kasvaa (kuva 5.5). 5.6 Lääkemuodon merkitys suun kautta otettujen lääkeaineiden imeytymiselle Lääkeaine voi lääkevalmisteessa olla liuenneessa tai kiinteässä muodossa. Imeytyminen nestemäisestä lääkemuodosta on yleensä nopeampaa kuin kiinteistä lääkemuodoista, koska liukenemisvaihetta ei tarvita (kuva 5.12). Kiinteissä lääkemuodoissa lääkeaine on kiinteässä muodossa, jolloin lääkeaineen on liuettava ennen kuin se voi imeytyä. Valmisteesta vapautuminen voi hidastaa imeytymistä merkittävästi ja usein tämä on tarkoituskin (depottabletit). Lääkeaineen vapautumiseen ja imeytymiseen voidaan vaikuttaa mm. valmisteen päällystemateriaalin ja apuaineiden avulla. Lääkeaineen vapautuminen valmisteesta viittaa usein säätövalmisteisiin, joissa vapautumisnopeutta tai -paikkaa on säädelty valmistusteknologian avulla. Vapautuminen on terminä syytä erottaa liukenemisesta, jossa kiinteä lääkeaine liukenee elimistön nesteisiin. Vapautumisella tarkoitetaan lääkeaineen (kiinteä tai liuennut) vapautumista valmisteesta (esim. tablettimatriksi). Vasta vapautunut lääkeaine voi sen olomuodosta riippuen joko liueta tai imeytyä. Lääkeaineen imeytymiseen vaikuttaa lääkeaineen fysikaalisen olomuodon lisäksi lääkeaineen viipymisaika mahassa, mihin vaikuttavat lääkemuoto ja ruoka. Yleensä nestemäiset oraaliset lääkevalmisteet, (liuokset, suspensiot ja emulsiot) ohittavat mahan hyvin nopeasti, vaikka lääke olisi otettu ruokailun päätteeksi. Kiinteät lääkemuodot (tabletit ja kapselit) voivat hajota tyhjässä mahassa nopeasti ja siirtyä ohutsuoleen imeytyäkseen tai pysyä mahassa useita tunteja mahan sisällöstä riippuen (säätövalmisteet). Myös lääkemuodon ominaisuudet (tarttuminen ruokatorven tai mahan limakalvoon) voivat viivästyttää valmisteen pääsyä ohutsuoleen. Imeytymisnopeuden mukaan lääkemuodot voidaan pääsääntöisesti järjestää kuvan 5.12 mukaiseen järjestykseen. - 74 -
Hitaampi vapautuminen/liukeneminen Liuos Suspensio Jauhe Päällystämätön tabletti Kapseli Päällystetty tabletti Debottabletti Kuva 5.12. Tyypillisimmät peroraaliset lääkemuodot järjestettynä imeytymisnopeuden mukaan. 5.6.1 Nestemäiset oraaliset lääkevalmisteet Euroopan farmakopean (9.4) mukaan tyypillisimpiä nestemäisiä oraalisia lääkevalmisteita ovat (tietolaatikko 5.6): oraaliliuokset oraaliemulsiot oraalisuspensiot Liuoksessa lääkeaine on kokonaisuudessaan liuenneessa muodossa ja imeytyy nopeasti, koska liukenemisvaihetta ei ole. Suspensioissa osa lääkeaineesta on liuenneessa ja osa kiinteässä muodossa. Liuenneen lääkeaineen imeytyessä kiinteää lääkeainetta liukenee tasapainoreaktion mukaisesti ja imeytyminen voi kestää kauemmin kuin liuoksena annettuna (kuva 5.12). Oraaliemulsioista lääkeaineen imeytymistä rajoittaa valmisteesta vapautuminen, koska lääkeaine on yleensä jo liuenneessa muodossa joko vesi- tai rasvafaasissa. Lääkeaineiden nopeaa imeytymistä nestemäisistä lääkemuodoista edesauttaa myös niiden nopea jakaantuminen laajalle ohutsuolen alueelle. Nestemäiset oraaliset lääkevalmisteet ovat erityisen hyödyllisiä mm. lasten ja vanhusten lääkinnässä. Heillä isokokoisten tablettien tai kapselien ottaminen suun kautta ei ole mahdollista tai ei onnistu. Nestemäiset lääkemuodot soveltuvat kiinteää lääkemuotoa paremmin mahaa ärsyttäville lääkeaineille, koska nopean imeytymisen johdosta paikallinen ärsytys mahassa jää lyhytaikaiseksi. Lääkeaineen säilyvyys nestemäisessä valmisteessa on pääsääntöisesti kiinteää lääkemuotoa heikompi. Huonosti vesipohjaisissa liuoksissa säilyvistä lääkeaineista onkin mahdollista formuloida paremmin säilyvä jauhe tai rakeet, joista ennen lääkkeen antoa valmistetaan liuos tai suspensio (Jauheet ja rakeet oraaliliuosta tai suspensiota varten, tietolaatikko 5.6). Nestemäiset oraaliset lääkevalmisteet sisältävät tavallisesti liuottimena vettä ja yleensä lääkeaineen lisäksi myös apuaineita, joista tavallisia ovat viskositeettia kohottavat aineet. Muita käytettyjä apuaineita ovat keraliuottimet ja solubilisaattorit (tietolaatikko 2.2). Keraliuottimilla (esimerkiksi etanoli ja propyleeniglykoli) voidaan parantaa lääkeaineiden liukoisuutta, mikä johtaa parempaan imeytymiseen. Liukoisuutta voidaan parantaa myös pinta-aktiivisilla aineilla, jotka kriittistä misellikonsentraatiotaan suurempina pitoisuuksina muodostavat misellejä ja solubilisoivat niukasti liukenevia lääkeaineita. Nopeampi imeytyminen - 75 -