63. Lääkkeiden haittavaikutukset Lääkkeiden haittavaikutukset Kun uusi lääke saa yyntiluvan, se on käynyt läpi huolellisen turvallisuusarvioinnin, joka perustuu koe-eläiillä tehtyjen tutkiusten lisäksi laajoihin kliinisiin tutkiuksiin. Näissä tutkiuksissa lääkettä on sen aiotun käyttötarkoituksen ukaan vaihdellen annettu 1 000-4 000 potilaalle. Vaikka tällaisesta aineistosta saadaan kohtalaisen hyvä käsitys lääkkeen turvallisuudesta, jää useita kysyyksiä avoiiksi: lääkkeen pitkäaikaiskäytöstä on niukasti kokeuksia, saoin käytöstä erityisryhien, kuten raskaana olevien, iettävien äitien, lasten, iäkkäiden sekä aksa- ja unuaissairaiden hoidossa. Uuden lääkkeen yhteiskäytöstä uiden lääkkeiden kanssa tiedetään tässä vaiheessa yleensä vähän. Todellinen käsitys lääkkeen turvallisuudesta uotoutuu sen tultua laajepaan käyttöön. Vasta 10 000 potilaan aineistosta voidaan havaita haittavaikutus, jonka todellinen esiintyistiheys on 1:3 000, ja tääkin olettaen, että kyse on niin erikoisesta haittavaikutuksesta, ettei sitä juuri esiinny uuten väestössä. Jos taas on kyse sellaisesta terveyshaitasta, jonka esiintyvyyttä lääke lisää vain rajallisesti, tarvitaan vielä eneän potilaita: jos esierkiksi lääke aiheuttaa tunnetun oireen tai sairauden esiintyvyyden kaksinkertaistuisen 1 :sta 2 :een, tarvitaan tään löytäiseen havainnot 16 000 potilaasta. WHO:n ääritelän ukaan lääkkeen haittavaikutuksella tarkoitetaan lääkkeen aiheuttaaa tahatonta ja haitallista vaikutusta, joka ilenee käytettäessä lääkettä sairauden ehkäisyyn, hoitoon tai diagnostiikkaan tavanoaisin annoksin. Käsitteen suurin ongela sisältyy ilaisuun lääkkeen aiheuttaa. Lähes kaikkia sellaisia terveydentilan uutoksia, joita esiintyy lääkkeen haittavaikutuksina, tavataan yös lääkkeitä käyttäättöässä väestössä. Mitä yleisepi jokin terveyshaitta on väestössä, sitä vaikeapaa on yksittäistapauksissa päätellä itään siitä, onko lääkkeellä osuutta haitan syntyyn juuri tässä tapauksessa (esi. tulehduskipulääkkeen käytön liittyinen ruoansulatuskanavan verenvuotoihin). Päätelä lääkkeen ja terveyshaitan välisestä syy-yhteydestä perustuu tällöin vain oletukseen siitä, että ajallinen yhteys erkitsee syy-seuraussuhdetta, ja syy-yhteydelle voidaan vain harvoin saada varennus esierkiksi spesifisten iunologisten tutkiusten tai uudelleenaltistuksen avulla. yyntilupa-arviointi turvallisuus käytössä syy-yhteyden ongelat 971
Käytännön lääketurvallisuuteen liittyviä näkökohtia vaikutuksen selitysosuus tutkiattoat valisteet Tään käsitteellisen vaikeuden takia lääkkeiden haittavaikutusten todellista äärää väestössä ei voida edes teoriassa tyhjentävästi selvittää illään enetelällä; lääkkeillä voi olla terveydentilan uutoksiin vaihtelevan suuruinen selitysosuus. Tätä havainnollistaa tulehduskipulääkkeiden ja ruoansulatuskanavan yläosan verenvuotojen välinen yhteys. Jos tulehduskipulääkkeitä käyttävien suhteellinen riski saada aha-suolikanavan vuoto havaitaan 1,5 4-kertaiseksi verrattuna näitä käyttäättöien riskiin, se tarkoittaa, että tulehduskipulääkkeitä saavien potilaiden aha-suolikanavan vuodoista lääke aiheuttaa 33 75 %. Kun hyvin tutkittujen lääkkeidenkin haittojen äärää on näin vaikea arvioida, voi vain arvailla, ikä on ns. koululääketieteeseen kuuluattoien ilan turvallisuustutkiuksia yytyjen ja usein täysin haitattoina arkkinoitujen valisteiden riski. Haittavaikutusten luokitus A-tyyppi B-tyyppi Lääkkeiden haittavaikutuksiin liittyvien ongelien käsittelyä helpottaa Rawlinsin ja Thosonin 1977 esittää edelleen käyttökelpoinen luokitus, jossa haittavaikutukset luokitellaan karkeasti kahteen tyyppiin. Vaikka luokitus on teoreettisilta perusteiltaan horjuva, siitä on hyötyä erityisesti tarkasteltaessa lääkehaittojen ehkäisyn periaatteita. Tyypin A (augented) haittavaikutukset liittyvät suoraan lääkkeen farakologisiin ja toksikologisiin oinaisuuksiin. Tällaiset vaikutukset ovat selvästi annoksesta riippuvaisia ja ennustettavissa, kun aineen vaikutustapa tunnetaan. Esierkkejä tällaisista haittavaikutuksista ovat beetasalpaajahoitoon liittyvä bradykardia, antikoagulanttihoitoon liittyvä verenvuoto, insuliinin aiheuttaa hypoglykeia, solunsalpaajahoitoon liittyvä neutropenia tai aitriptyliinin aiheuttaa suun kuivuinen. Käytännön lääkehoidossa esiintyvistä vakavistakin haittavaikutuksista suurin osa kuuluu tähän tyyppiin. A- tyypin haittavaikutuksia saattaa esiintyä useilla prosenteilla lääkityistä potilaista. Ennustettavuutensa takia näitä haittavaikutuksia voidaan vähentää huolellisella lääkkeen valinnalla ja hoidon seurannalla sekä käyttäällä pienintä tarvittavaa annosta. Tyypin B (bizarre) haittavaikutukset ovat luonteeltaan poikkeavia idiosynkraattisia reaktiota, joita ei voi johtaa lääkkeen tunnetuista farakologisista vaikutuksista noraalissa väestössä. Anestesiaan liittyvä aligni hyperteria, akuutti porfyria ja useat iunologiset reaktiot kuuluvat tähän haittavaikutustyyppiin. B-tyypin haittavaikutukset ovat vaikeasti ennustettavissa, eikä niillä näytä olevan annosriippuvuutta. Niitä ei useiiten voida yöskään havaita lääkkeen kehittelyvaiheessa eläintoksikologisissa tutkiuksissa. Useat tään tyypin haitat ovat vakavia, ja koska niitä ei yleensä voi ennakoida, niitä voidaan sietää vain hyvin harvinaisina. Tavallisesti tällaisten haitta- 972
63. Lääkkeiden haittavaikutukset vaikutusten esiintyistiheys on pienepi kuin yksi tuhatta aloitettua lääkehoitoa kohti. B-tyypin haittavaikutusten ehkäisy yksilötasolla on vaikeaa. Edellä esitetty luokitus ei ota huoioon sitä, että ainakin osa väestötasolla B-tyyppisinä pidetyistä haittavaikutuksista on itse asiassa yksilötasolla A-tyyppiä; ts. pieni osa ihisistä etaboloi lääkettä tai reagoi siihen kvalitatiivisesti tai kvantitatiivisesti poikkeavalla tavalla. Farakogenetiikan erkitys haittavaikutusten ileneisessä Väestössä useipien lääkeaineiden farakokinetiikkaa ja vastetta kuvaavat uuttujat noudattavat noraalijakauaa: harvoille yksilöille tarvitaan poikkeuksellisen suuria tai pieniä annoksia. Näin jakautuvan oinaisuuden säätely on polygeenistä. Käytännön annossuositukset perustuvat leveään noraalijakauaan, utta saattavat silti toisinaan osoittautua liian ahtaiksi. Polygeenistä säätelyä harvinaisepaa on polyorfia (polyorfisi), jolla tarkoitetaan kahden tai useaan toisistaan tietyn oinaisuuden suhteen selvästi eroavan alaryhän esiintyistä. Alaryhien sisäinen jakaua voi olla noraalijakaua. Polyorfiaa tavataan, jos oinaisuus ääräytyy yhden tai harvan geeniparin ohjaaana. Jos poikkeava geeni on harvinainen, polyorfiaa on vaikea havaita, koska iliö peittyy noraalijakauan laita-alueisiin. B-tyypin haittavaikutusten ekanisiksi paljastuu geenitutkiuksen kehittyessä yhä useain polyorfia. Vierasaineetabolian tunnettuja polyorfiseja ovat. seuraavat: Asetylaatio on vanhiin tunnettuja polyorfisesti säätyviä etaboliateitä. Maksan itokondriaalisen asetyylitransferaasin äärää säätelee yksi autosoaalinen geenipari. Asetyloituvia lääkkeitä ovat. isoniatsidi, hydralatsiini, dapsoni, eräät sulfonaidit, klonatsepaai, prokaiiniaidi ja kofeiini. Hitaat asetyloijat ovat alttiipia prokaiiniaidin ja isoniatsidin aiheuttaalle lupukselle ja isoniatsidiin liittyvälle neuropatialle, kun taas isoniatsidin aksatoksisuus korostuu nopeilla asetyloijilla. Myös N-, O- ja S-etyylitransferaasien joukossa esiintyy polyorfiaa. Nää entsyyit etyloivat esi. noradrenaliinia (COMT), histaiinia (N-etylaatio) sekä kaptopriilia (alifaattinen S-etylaatio) ja 6-erkaptopuriinia (tiopuriini-s-etylaatio). 6-erkaptopuriini on atsatiopriinin vaikuttava johdos, jonka hitaat etaboloijat ovat alttiipia saaaan luuydinhaittavaikutuksia. Sytokroi P450 -perheen isoentsyyeistä CYP2C19 ja CYP2D6:ssa on havaittu polyorfiaa. Tällä on käytännön erkitystä polygeeninen, oraalijakaua etabolian polyorfiseja asetylaatio N-, O- ja S- etyylitransferaasit CYP-entsyyit 973
Käytännön lääketurvallisuuteen liittyviä näkökohtia koliiniesteraasi lääkevasteen polyorfiseja G-6PD glukokortikoidit ja silänpaine aligni hyperteria varfariiniresistenssi käytettäessä sellaisia lääkkeitä, joilla ei ole erkittäviä vaihtoehtoisia etaboliateitä, kuten trisyklisiä asennuslääkkeitä ja useita neurolepteja. Plasan pseudokoliiniesteraasissa esiintyy yös polyorfiaa. Poikkeava esteraasi hydrolysoi suksaetonia hyvin hitaasti ja pidentää täten suksaetonin aiheuttaan lihasrelaksaation kestoa. Iliö on harvinainen (1:2 500), utta kliinisesti tärkeä. Esierkkejä lääkevasteen polyorfiseista pääte-eliessä ovat seuraavat: Punasolun glutationi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G-6PD) puutos heikentää punasolujen resistenssiä lukuisten lääkeaineiden (useat sulfonaidit, eräät alarialääkkeet y.) ja keikaalien aiheuttaaa heolyysiä kohtaan. Osa puutoksen aiheuttavista geenivirheistä periytyy sukupuoleen sitoutuneesti. Entsyyipuutoksen yleisyys vaihtelee suuresti eri väestöissä; Suoessa iliön erkitys on ollut entuudestaan vähäinen, utta lisääntyy väestön geneettisen taustan tullessa kirjavaaksi. Glukokortikoidit kohottavat kolasosalla väestöstä silänpainetta, luultavasti vaikeuttaalla kaionesteen ulosvirtausta. Maligni hyperteria anestesian aikana on hengenvaarallinen tila, jossa kohonnut lihastonus lisää läöntuotantoa. Oireyhtyän perustana on lihaksen sarkoplastisen verkoston kalsiuin vapautuisen häiriö. Periytyinen on doinoivaa. Tavallisin tätä tilaa provosoiva lääkeyhdistelä on suksaetoni ja halotaani. Varfariiniresistenssi on erittäin harvinainen poikkeavuus, jossa K-vitaiinin sitoutuinen reseptoriin on voiistunut ja varfariinin sitoutuinen heikentynyt. Käytännössä tilan erkitys on vähäinen, paljon tärkeäpi on varfariinin eri syistä vaihteleva etabolia. Haittavaikutusten ileneinen eri elinjärjestelissä Lääkkeiden haittavaikutuksista johtuvia sairauksia kutsutaan yös iatrogeenisiksi (lääkärin aiheuttaiksi) sairauksiksi. Lääkkeiden aiheuttaat sairaudet eivät useinkaan poikkea uusta syystä johtuvista sairauksista. Seuraavassa on tyyppiesierkkejä lääkkeiden haittavaikutuksista eri elinjärjestelissä. Vatsan alueen sairaudet aksavauriot Lääkkeen annoksesta riippuvaisia aksaan kohdistuvia haittoja (esi. etotreksaatti, isoniatsidi) on suhteellisen helppo ennakoida aksavauriota ilaisevin laboratoriotutkiuksin. Sen sijaan esi. nitrofurantoiinin, karbaatsepiinin, aoksisilliini-klavulaanihappo- 974
63. Lääkkeiden haittavaikutukset yhdistelän tai erytroysiinin aiheuttaia harvinaisia aksavaurioita on vaikeapi ehkäistä laboratorioseurannalla. Tulehduskipulääkkeet lisäävät aha-suolikanavan vuotojen riskiä, kaliukloridi voi aiheuttaa ohutsuolivaurioita, tiatsididiureetit haiatulehdusta, opioidit sappi- ja haiahäiriöitä sekä antikolinergit, opioidit, useat psyykenlääkkeet ja krooninen ulostuslääkkeiden käyttö uetusta. vuodot, vauriot Aineenvaihduntasairaudet Glukoositasapaino voi huonontua glukokortikoidien, tiatsididiureettien, ehkäisyvalisteiden, fentiatsiinien tai nikotiinihapon vaikutuksesta. Pitkällinen tiatsidihoito tai antietaboliittien käyttö voi aiheuttaa tai pahentaa kihtiä. Diureetit aiheuttavat sekundaarista aldosteronisia ja horonihoito (estrogeenit, androgeenit, glukokortikoidit, ACTH) järkyttää onin tavoin horonitasapainoa. Suuret D-vitaiiniannokset ja D-vitaiinin etaboliaa indusoiva antiepileptinen hoito häiritsevät kalsiuaineenvaihduntaa. Diureetit aiheuttavat kaliuin ja natriuin tasapainon häiriöitä. Hyponatreia voi syntyä nopeasti yös karbaatsepiinin tai asennuslääkkeiden käytön aikana. Aistineliet Ainoglykosidiryhän antibiootit, vankoysiini, erytroysiini, eräät solunsalpaajat sekä furoseidi, salisylaatit ja kiniini saattavat aiheuttaa kuulohäiriöitä. Sisäkorvaperäisiä tasapainohäiriöitä esiintyy ainoglykosidien käytön seurauksena. Silävaurioista ainittakoon klorokiinin, tioridatsiinin ja taoksifeenin aiheuttaa eriasteinen retinopatia, kortisonin aiheuttaa glaukooa ja kaihi, aiodaronin, fentiatsiinien ja klorokiinin aiheuttaat sarveiskalvosaentuat sekä etabutolin aiheuttaat näköherovauriot. Epilepsialääke vigabatriini saa aikaan näkökenttien kaventuista jopa kolasosalla potilaista. kuulo tasapaino silävauriot Hengityseliet Monet verenpainelääkkeet saoin kuin verisuonia supistavien nuhalääkkeiden pitkäaikainen käyttö voivat aiheuttaa nenän tukkoisuutta. Kolinoieetit, histaiinin vapauttajat, beetasalpaajat ja tulehduskipulääkkeet voivat vaikeuttaa astaa vaihtelevassa äärin. Astaoireet voivat vaikeutua yös allergisen reaktion yhteydessä. Harvinaisepia ovat erilaiset keuhkotulehdukset tai fibroosit solunsalpaajien (bleoysiini, busulfaani, etotreksaatti, erkaptopuriini y.) tai uiden lääkkeiden (nitrofurantoiini, aiodaroni, torajyväal- nenän tukkoisuus asta tulehdukset 975
Käytännön lääketurvallisuuteen liittyviä näkökohtia TIETORUUTU L63 LÄÄKKEET, VALO JA IHO Valolle herkistävät lääkkeet Sisäisesti käytettävien lääkkeiden aiheuttaaa valoherkistyää on kahta tyyppiä fototoksista ja fotoallergista. Moleissa herkistyinen tapahtuu pääasiassa pitkäaaltoisille ultraviolettisäteille (UVA, 320 400 n), jotka noraalisti eivät aiheuta auringonpolttaaa ja jotka läpäisevät ikkunalasin. Myös solariuissa altistutaan UVA-säteille. Valotoksinen reaktio uistuttaa tavallista auringonpolttaaa ja on annoksesta riippuvainen; se tulee lähes jokaiselle, jos lääkeannos ja UV-altistus ovat riittävän suuret. Kaikki valotoksiset lääkkeet, etenkin tetrasykliinit, voivat aiheuttaa kynsien irtoaista alustastaan. Tätä kutsutaan foto-onykolyysiksi. Valotoksisesta herkistyästä poiketen valoallerginen reaktio vaatii uiden allergioiden tavoin aikaa kehittyäkseen: ihottuaa tulee, kun lääkettä on jo käytetty aikansa. Fotoallergiassa UV-säteily uuttaa lääkkeen allergeeniksi, ja kun herkistyinen on tapahtunut, pienikin lääkeäärä tai valoannos riittää aiheuttaaan ihoreaktion, joka voi kliinisesti olla oniuotoinen, ja jossa histopatologisesti näkyy iunologinen tulehdusreaktio. Taulukossa 1 esitetään yleisiät lääkeaineet, jotka aiheuttavat fototoksisia tai fotoallergisia oireita. Näiden lisäksi retinoidit, isotretinoiini ja asitretiini, ohentavat sarveiskerrosta ja siksi näiden lääkitysten aikana iho palaa auringossa aiepaa herkein. PUVA-hoito (psoraleeni + UVA) Puva-hoidossa käytetään hyödyksi psoraleenien aiheuttaaa fototoksista UVA-herkistyää. Hoitouoto on historiallinen: kasveista saatavia psoraleeneja on vuosisatoja käytetty edistäään pigentaatiota vitiligopotilailla auringonpaisteessa. PUVA-hoito on soluvaikutuksiltaan sytostaattihoitoa. Psoraleeniolekyyli sitoutuu UVA-säteilyn aktivoiana tuan DNA:han ja estää solun jakautuisen. PUVA on ensisijaisesti psoriaasin hoitokeino. Lisäksi PUVA:lla on antiinflaatorista tehoa ja pigentaatiota elvyttävä vaikutus. Kliinisessä käytössä on kole psoraleenia: etoksaleeni (8-etoksipsoraleeni), trioksaleeni (4,5,8- trietyylipsoraleeni) ja bergapteeni (5-etoksipsoraleeni). Herkistäinen voidaan toteuttaa systeeisesti tai paikallisesti ieyttäällä lääke ihoon kylvyssä. Valotukseen käytetään UVA-loisteputkia. PUVAhoitoa annetaan 15 20 valotuksen hoitokuureina. Kylpyhoidossa verenkiertoon ieytyy vain iniaalinen äärä psoraleenia ja siten vältetään systeeihoidon haitat: pahoinvointi, lääkkeen aksatoksisuus ja silien herkistyinen UVA-säteille. Taulukossa 2 on kuvattu PUVA-hoidon aiheita. Leena Koulu Taulukko 1: Tavallisia valoherkistäjälääkkeitä T = valotoksinen, A = valoallerginen reaktiotyyppi Riski = suhteellinen yleisyys/annos Lääke/lääkeryhä Tyyppi Riski Tetrasykliinit doksisykliini T +++ tetrasykliini T + Kinolonit nalidiksiinihappo T +++ uut kinolonit T + Sulfonaidit ja uut keiallisesti saankaltaiset lääkkeet sulfa-trietopriii A / T + sulfonyyliureat A + tiatsididiureetit A ++ Anti-inflaatoriset aineet piroksikaai A? ++ ketoprofeeni T + naprokseeni T + Fentiatsiinit (klooriproatsiini) A / T +++ Iipraiini T + Aitriptylliini T + Klooridiatsepoksidi T + Aiodaroni T +++ Kinidiini A + Taulukko 2: PUVA-hoidon aiheita. S = systeeinen, P = paikallinen herkistys Psoraleeni Hoitoaiheita Metoksaleeni S Psoriaasi, punajäkälä, iholyfooat P Psoriaasi, punajäkälä Trioksaleeni S Vitiligo P Psoriaasi, punajäkälä Bergapteeni S Vitiligo 976
63. Lääkkeiden haittavaikutukset kaloidit johdoksineen, reualääkkeet y.) aiheuttaina. ACE:n estäjät aiheuttavat usein yskää. Iho Yleisipiä sisäisesti käytettyjen lääkkeiden aiheuttaia iho-oireita ovat eksanteeat sulfonaidien, trietopriiin, uiden ikrobilääkkeiden, asetyylisalisyylihapon ja eräiden keskusheroston lääkkeiden aiheuttaana. Tulehduskipulääkkeet, penisilliini ja sulfonaidit aiheuttavat tyypillisesti nokkosihottuaa, ja ns. erythea fixuin aiheuttajia ovat. barbituraatit, karbaatsepiini, fenatsoni ja tetrasykliinit. Vaarallisia rakkulaisia iho-liakalvoreaktioita ovat Stevens Johnsonin ja Lyellin oireyhtyät, joiden yleisipiä aiheuttajia ovat sulfonaidit yksin tai yhdessä trietopriiin kanssa, karbaatsepiini sekä satunnaisesti onet antibiootit ja tulehduskipulääkkeet. Tetrasykliinit, fentiatsiinineuroleptit, fluorokinolonit, sulfonaidit ja tulehduskipulääkkeistä ainakin piroksikaai aiheuttavat ihon herkistyistä valolle (ks. Tietoruutu L63). eksanteeat nokkosihottua erythea fixuin vaikeat yleisreaktiot herkistyinen valolle Keskusherosto Lääkityksen aiheuttaat neurologiset ja psykiatriset oireet ovat suuri ja tärkeä haittavaikutusten ryhä. Iatrogeenisiä psyykkisiä oireita on usein vaikea erottaa uista psyykkisistä häiriöistä. Neuroleptit aiheuttavat erilaisia ekstrapyraidaalioireita. Ne pahentavat Parkinsonin taudin oireita ja kuoavat hoidon vaikutuksen. Antikolinergit sekä erilaiset uni- ja psyykenlääkkeet aiheuttavat sekavuustiloja erityisesti iäkkäille potilaille. Fluorokinolonit ja eflokiini voivat aiheuttaa erilaisia psyykkisiä oireita ärtyyksestä ja asennuksesta aina psykooseihin asti. Lääkkeiden aiheuttaat ääreisheroston toiintahäiriöt ovat elko yleisiä. Vaurio voi olla joko toksinen (etronidatsoli, alkoholi, isoniatsidi, nitrofurantoiini) tai iunologinen (rokotteet). neurologiset ja psyykkiset perifeeriset Veri ja verenkierto Iatrogeenisiä heatologisia sairauksia ovat. hyytyishäiriöt, aneiat, neutropeniat, trobosytopeniat, pansytopenia ja aplastinen aneia. Nää sairaudet ovat usein vaarallisia ja siksi harvinaisinakin tärkeitä. Antikoagulanttihoidossa joudutaan aina etsiään edullisin tasapaino tehottoasta lääkehoidosta seuraavien troboottisten tapahtuien ja toisaalta liiallisen vuototaipuuksen välillä. Ehkäisytabletit lisäävät syvien laskiotroboosien ja jopa keuhkoebolian riskiä, saoin estrogeenien käyttö vaihdevuosien horonihoidossa. Neutropeniaa aiheuttavat solunsalpaajien lisäksi yleisiin klot- hyytyishäiriöt 977
Käytännön lääketurvallisuuteen liittyviä näkökohtia rytihäiriöt sapiini, sulfonaidit ja trietopriii sekä tyreostaatit. Aplastisen aneian aiheuttajista klorafenikoli lienee tunnetuin. Iatrogeenisistä sydänsairauksista tärkeitä ovat rytihäiriöt, joita voivat aiheuttaa kaikki rytihäiriölääkkeet (proarytia). Erityisen vaarallisena pidetään kääntyvien kärkien kaiotakykardiaa, jota provosoivat onien rytihäiriölääkkeiden lisäksi. neuroleptit, trisykliset asennuslääkkeet ja sisapridi. Digitaliksen toksisuus voi iletä onenlaisina rytihäiriöinä. Munuaiset ja virtsatiet tubulusvauriot nefriitti virtsakivet virtsaaishäiriöt Munuaiset ovat. suuren verenvirtauksensa ja aktiivisten kuljetusjärjesteliensä takia erityisen alttiit vierasaineiden toksisille vaikutuksille. Akuutti tubulusvaurio voi seurata joko unuaisten verenvirtauksen väheneisestä (tulehduskipulääkkeet, ACE:n estäjät) tai suorasta tubulussoluihin kohdistuvasta toksisesta vaikutuksesta (ainoglykosidit, sisplatiini). Akuutti interstitiaalinen nefriitti syntyy iunologisella ekanisilla, ja sitä voivat aiheuttaa. beetalaktaaiantibiootit, tulehduskipulääkkeet, allopurinoli ja diureetit. Lääkkeisiin liittyvän kroonisen unuaisten vajaatoiinnan syy voi olla krooninen tubulointerstitiaalinen nefriitti, jota aiheuttavat. tulehduskipulääkkeet ja siklosporiini sekä raskasetallit. Alepien virtsateiden sairauksia ovat kivien uodostus ja rakon tyhjeneishäiriöt, jotka. infektioita suosialla voivat epäsuorasti vaurioittaa yös unuaisia. Kiviä uodostuu aidon ja alkalin, asetatsoliaidin ja sulfonaidien sekä diureettien (hyperurikeia) vaikutuksesta. Rakon tyhjeneishäiriöitä aiheuttavat antikolinergit, trisykliset asennuslääkkeet ja suurina annoksina käytettävät fentiatsiiniryhän neuroleptit. Riskipotilas ja riskilääke sukupuoli ikä Potilaan sukupuoli vaikuttaa haittavaikutusriskiin: klorafenikoliin liittyvä agranulosytoosin ja aplastisen aneian riski on naisilla 2 3-kertainen iesten riskiin verrattuna, saoin. digoksiinin, hepariinin ja kaptopriilin haittavaikutukset ovat naisilla yleisepiä. Naisilla esiintyy yös lääkeihottuia ja lääkkeiden aiheuttaaa lupusta eneän kuin iehillä. Iällä on yös selvä vaikutus haittavaikutusriskiin. Iäkkäiden potilaiden suurepi riski saada lääkkeen haittavaikutuksia voi tosin osittain selittyä onilla ikääntyiseen liittyvillä uilla seikoilla, kuten unuaisten ja aksan toiinnan uutoksilla, liitännäissairastavuudella ja useiden lääkkeiden käytön yleisyydellä. Osa lisääntyneestä haittavaikutusherkkyydestä saattaa selittyä hoeostaattisten ja kor- 978
63. Lääkkeiden haittavaikutukset jaavien ekanisien heikentyisellä, kuten esi. lisääntynyt herkkyys diureettien aiheuttaalle kaliukadolle tai verenpainelääkitykseen liittyvälle posturaaliselle hypotensiolle. Riskipotilaalla on usein useita sairauksia, joiden lääkehoidossa ongelana ovat ehkä vasta-aiheet ja lääkkeiden haitalliset yhteisvaikutukset. Sairaus (aksa, unuainen) hidastaa ehkä lääkeaineen eliinaatiota yli ikääntyisen aiheuttaien uutosten, ja poikkeavia lääkevaikutuksia voi odottaa ilenevän henkilöillä, joilla on atopia tai tunnistettava idiosynkrasia. Tääntyyppisten potilaiden lääkehoitoon on paneuduttava erityisellä huolella. Riskilääkkeitä ovat esierkiksi varfariini, litiu, solunsalpaajat, rytihäiriölääkkeet ja digoksiini. Niiden terapeuttinen leveys on kapea ja annos-vastekuvaaja jyrkkä, joten käyttöannos on etsittävä huolellisesti. Jos lääkkeen kinetiikka on selvästi epälineaarinen, eivät tavanoaiset laskelat päde siihen. Monilla lääkeaineilla on annoksesta riippuvainen kinetiikka, ja tällöin suuri aloitusannos voi tuottaa yllätyksiä. Lääkkeiden hyötyosuus suun kautta annettaessa voi olla vaihteleva jopa saan lääkeaineryhän lääkkeillä alkureitin etabolian tai etabolian induktion vuoksi. Esi. beetasalpaajien ryhässä hyötyosuudet vaihtelevat suuresti, utta tasoittavana tekijänä on niiden loiva annos-vastekuvaaja ja suhteellinen vähäinen toksisuus. Riskilääkkeitä ei saa äärätä riskipotilaalle, ellei ole pakko. sairaudet riskilääkkeet Lääkkeiden haittavaikutusten ehkäisy Useiden saanaikaisten sairauksien ja niiden vaikean hoidettavuuden, lääkeaineiden yhteisvaikutusten, puutteellisten hoito-ohjeiden, väärinkäsitysten y. takia lääkehoidolla on haittavaikutuksensa. Erään aerikkalaisen aineiston ukaan yli 5 % potilaista tuli sairaalaan lääkkeiden haittavaikutusten vuoksi. Näin suuri haittavaikutusten äärä erkitsee vaaraa potilaille ja kuorittaa terveydenhuoltojärjestelää. Yksilötasolla lääkkeiden haittavaikutusten ehkäisy kohdistuu pääasiassa A-tyypin haittavaikutusten ehkäiseiseen. Avaintekijöitä ovat oikea lääkkeen valinta niin, että kaikki ahdolliset vasta-aiheet on otettu huoioon, sekä lääkkeen oikea annostelu ja potilaan opastus. Avohoidossa vain poikkeustapauksissa, kuten antikoagulanttihoidossa, on sekä hoidon tehon että haittavaikutusten ehkäisyn takia välttäätöntä seurata lääkevastetta tihein laboratoriotutkiuksin. Myös erityisen aksa-, unuais- ja luuydintoksisten lääkkeiden haittavaikutusten ehkäisyssä laboratoriokontrolleilla saattaa olla erkitystä silloin, kun haitta on asteittain kehittyvä ja ohienevä. Monien lääkkeiden yhtäaikaisen käytön välttäinen ja turhien pitkäaikaislääkitysten välttäinen ovat tärkeitä yleisperiaatteita haittavaikutusten ehkäisyssä. haitat tavallisia oikea lääke, oikea annos, laboratorioseuranta polyfarasian välttäinen 979
Käytännön lääketurvallisuuteen liittyviä näkökohtia inforaatio haittavaikutusrekisteri Lääkkeiden haittavaikutusten uusiutuista voidaan parhaiten ehkäistä selvittäällä huolellisesti potilaan aikaiseat lääkehaitat ennen uuden lääkehoidon aloittaista. Nykyaikainen tietotekniikka tarjoaa tähän yhä parepia apuvälineitä. Huolellisella lääkeananeesin selvittäisellä voidaan välttää A-tyypin haittojen lisäksi yös onien B-tyypin haittavaikutusten uusiutuinen. Reseptilääkkeiden lisäksi on uistettava potilaan ahdollisesti käyttäät itsehoitolääkkeet rohdosvalisteita unohtaatta. B-tyypin haittavaikutusten ehkäisyahdollisuudet yksilötasolla ovat näiden haittojen vaikean ennustettavuuden ja harvinaisuuden takia vähäiset. Esierkiksi kuukausittaisilla tai puolivuosittaisilla laboratoriotutkiuksilla ei voida erkittävästi ehkäistä ilan ennakkovaroitusta alkavia agranulosytooseja tai aksanekrooseja. Tällöin onkin tyydyttävä inforoiaan potilasta todennäköisipien haittavaikutusten oireista ja tarvittavista toienpiteistä. Esierkiksi tyreostaattia saavaa potilasta on syytä varoittaa kiinnittäään erityistä huoiota kurkkukipuihin, kuueiluihin ja ärkiviin ihoinfektioihin ahdollisina agranulosytoosin oireina. Väestötasolla B-tyypin vakavien haittavaikutusten ehkäisyn kulakivi on Lääkelaitoksen ylläpitää lääkkeiden haittavaikutusrekisteri. Lääkärien valpas kiinnostus lääkkeiden haittavaikutuksiin ja niistä raportointi keskitettyyn kansalliseen rekisteriin on ensiarvoisen tärkeää. Vain näin voidaan saada kokonaiskuva harvinaisten, vakavien haittavaikutusten esiintyisestä. Tään tiedon perusteella voidaan tarvittaessa rajoittaa haitallisen lääkkeen käyttöä tai ääritapauksessa poistaa liikaa haittavaikutuksia aiheuttava lääke kokonaan käytöstä. Erkki Palva ja Pirkko Paakkari 980