Reseptillä määrättyjen tulehduskipulääkkeiden

Kipu Tulehduskipulääkkeiden käyttö koksibit kolkuttavat ovelle Juhana E. Idänpään-Heikkilä, Juhana J. Idänpään-Heikkilä ja Timo Klaukka Tulehduskipulääkkeitä tarvitaan nivelrikon ja nivelreuman, posttraumaattisten tulehdusja kiputilojen sekä kuukautiskipujen hoidossa. Saatavilla olevat lääkkeet ovat teholtaan toistensa veroisia, mutta haittojen suhteen erityyppisillä kipulääkkeillä voi olla eroja. Vuonna 2000 tuli käyttöön uusia nk. COX-2:n estäjiä eli koksibeja. Kehittelytutkimuksissa niillä todettiin olevan vähäisempiä maha-suolikanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia kuin vanhemmilla lääkkeillä. Lisätutkimukset ja käyttökokemukset ovat kuitenkin osin muuttaneet kuvaa COX-2:n estäjien eduista. Kilpailu tulehduskipulääkkeiden markkinaosuuksista on ollut Suomessa poikkeuksellisen kiihkeätä viime vuosina. Reseptillä määrättyjen tulehduskipulääkkeiden käyttäjiä on vuosittain Suomessa lähes miljoona. Vaihtoehtoisia, vaikutuksiltaan samankaltaisia lääkeaineita on parikymmentä, ja eri lääkemuodot ja vahvuudet mukaan luettuina lääkärillä on valittavanaan yli sata vaihtoehtoa. Käyttäjämäärän suuruuden vuoksi lääkeyritykset ovat panostaneet vahvasti näiden lääkkeiden markkinointiin. Kilpailu kiihtyi, kun Lääkelaitos kielsi raportoitujen maksahaittojen vuoksi väliaikaisesti nimesulidin myynnin Suomessa helmikuussa 2002. Tällöin yli 260 000 vuotuisen potilaan lääkitystä jouduttiin muuttamaan (Klaukka ym. 2002). Tavanomaisiksi katsottavien tulehduskipulääkkeiden kuten ibuprofeenin, ketoprofeenin, naprokseenin ja diklofenaakin rinnalle saatiin vuonna 2000 uusia COX-2:n estäjiä eli nk. koksibeja ensimmäisinä selekoksibi ja rofekoksibi ja myöhemmin parekoksibi ja etorikoksibi (Idänpään-Heikkilä ja Klaukka 2002). Kehittelytutkimuksien perusteella koksibien teho oli annoksen mukaan sama kuin tavanomaisten tulehduskipulääkkeiden, mutta niiden etuna näyttivät olevan vähäisemmät maha-suolikanavaan kohdistuvat haittavaikutukset (Alhava 2000, Paakkari 2002a, Stichtenoth ja Frölich 2003). Kun koksibien käyttö on laajentunut suureen potilasjoukkoon, on saatu käytännön hoitotilanteista kokemuksia, jotka osin ovat hämärtäneet näiden lääkkeiden markkinoinnissa korostettuja etuja. Muutamat pitkäaikaistutkimukset ovat synnyttäneet keskustelua siitä, ovatko koksibien kokonaisedut sittenkään merkittävästi suuremmat kuin tavanomaisten tulehduskipulääkkeiden (Bombardier ym. 2000, Silverstein ym. 2000, Jüni ym. 2002). Vaikutusmekanismeissa on eroja Tulehduskipulääkkeiden kipua, kuumetta ja tulehdusta lievittävän vaikutuksen katsotaan perustuvan siihen, että ne estävät prostaglandiineja tuottavan syklo-oksigenaasin (COX-entsyymin) toimintaa (Paakkari 1999, Vane ja Warner 2000). Tämä katsotaan myös syyksi niiden keskeisiin haittavaikutuksiin, kuten maha-suolikanavan haavaumiin ja verenvuotoihin, munuais- Duodecim 2004;120:229 34 229

ten toiminnan häiriöihin ja mahdollisesti myös tiettyihin sydän- ja verenkiertohaittoihin (Paakkari 2002b). Kokeellisesti on tunnistettu ainakin kaksi isoentsyymiä, COX-1 ja COX-2. Äskettäin on kuvattu myös COX-3-entsyymi, jota esiintyy eniten mm. keskushermostossa ja sydämessä ja jota parasetamoli näyttäisi estävän (Chandrasekharan ym. 2002). Perustutkimukset ovat johtaneet olettamukseen, että fysiologisesti tärkeät prostanoidit syntyvät COX-1-entsyymin katalysoimana. Tällaiset aineet mm. suojaavat mahan limakalvoa, pitävät auki verisuonia ja tukevat munuaisten normaalia toimintaa. Infektioiden, traumojen ja tulehduksellisten sairauksien vuorostaan arvellaan lisäävän COX-2-entsyymin ilmentymistä, jolloin prostanoidit aiheuttaisivat mm. turvotusta ja herkistymistä kipureseptoreissa. Estämällä COX-1-entsyymiä vähennettäisiin siten mahan limakalvoa suojaavien prostaglandiinien tuotantoa ja tulehduskipulääkitys lisäisi maha-suolikanavan verenvuodon vaaraa. COX-2:ta estävä tulehduskipulääke olisi edullisin ajatellen mm. kivun ja tulehduksen lievittymistä (McAdam ym. 1999, Patrignani ym. 1999). Nämä olettamukset ja kokeelliset havainnot johtivat COX- 2:ta estävien koksibien kehittelytutkimuksiin. Vaikka ensimmäisinä lääkekäyttöön tulleet selekoksibi ja rofekoksibi estävät tavanomaisina hoitoannoksina voimakkaammin COX-2:ta kuin COX-1:tä, ne eivät kuitenkaan ole täysin selektiivisiä COX-2:n estäjiä etenkään suurina annoksina. Parasetamolin katsotaan estävän syklo-oksigenaasia vain keskushermostossa (Paakkari 2001). Tämä jo iäkäs lääke ei aiheuta mahasuolikanavan verenvuotoa, koska se ei häiritse limakalvoa suojaavien prostaglandiinien muodostumista. Parasetamoli on tehokas analgeetti ja antipyreetti, mutta sen tulehdusta poistava teho on heikko. Tromboksaani ja prostasykliini ovat prostanoideja, jotka osallistuvat keskeisesti verisuoniston toiminnan säätelyyn. COX-1 katalysoi tromboksaanin muodostumista verihiutaleissa, ja tromboksaanin määrä lisääntyy, kun verihiutaleet aktivoituvat esimerkiksi verisuonivaurioissa. Tromboksaani tehostaa verihiutaleiden aggregaatiota ja supistaa verisuonia. Tulehduskipulääkkeet, jotka estävät COX-1:n toimintaa estäisivät siten verihiutaleiden toimintaa ja trombin muodostumista (Patrignani ym. 1999, Konstam ym. 2001). COX-1:n ja COX-2:n vaikutuksesta verisuonen seinämässä syntetisoituva prostasykliini estää verihiutaleiden aggregaatiota ja laajentaa verisuonia, eli se tasapainottaa tromboksaanin vaikutusta. COX-2:n toimintaa selektiivisesti estävä tulehduskipulääke vähentäisi siten edullisen prostasykliinin tuotantoa samaan tapaan kuin vanhemmat epäselektiiviset valmisteet. Kun myös munuaisten toiminnan säätely tapahtuu osin COX-1- ja COX-2-entsyymien välityksellä, voi näiden estyminen tulehduskipulääkkeiden vaikutuksesta johtaa nesteretentioon, turvotuksiin ja verenpainelääkkeiden vaikutuksen heikkenemiseen. Tällä on merkitystä etenkin sydämen vajaatoiminnassa. Muutamissa julkaistuissa tapausselostuksissa on epäilty tulehduskipulääkkeiden käytön liittyvän lapsettomuuteen (Mendonca ym. 2000). Nimenomaan COX-2:n on osoitettu osallistuvan tärkeänä tekijänä ovulaatioon ja munasolun implantaatioon. Kaikkien tulehduskipulääkkeiden tiedetään estävän tietyssä määrin COX-2:ta, eikä niitä sen vuoksi suositella naisille, jotka yrittävät tulla raskaaksi. Tulehduskipulääkkeitä ei pidä käyttää etenkään raskauden loppupuolella, sillä ne voivat haitata sikiön munuaisten toimintaa ja verenkiertojärjestelmän kehittymistä aiheuttamalla viimeisen raskauskolmanneksen aikana sydämen oikovirtauskanavan ennenaikaisen sulkeutumisen. Kliiniset tutkimukset muokkaavat käsityksiä Selekoksibin ja rofekoksibin kliinisiin kehittelytutkimuksiin osallistui muutamia tuhansia potilaita, joiden hoitoajat vaihtelivat muutamasta kuukaudesta yhteen vuoteen. Näissä myyntiluvan ja sittemmin alkumarkkinoinnin perusteina olleissa tutkimuksissa havaittiin kyseisillä koksibeilla mm. diklofenaakin tai ibuprofeenin veroinen teho nivelrikkokivun hoidossa, mutta 230 J. E. Idänpään-Heikkilä, ym.

merkitsevästi vähemmän endoskopialla todettavia maha-suolikanavan vaurioita tai potilaiden ilmoittamia mahaoireita. Munuaisvaikutukset olivat samantapaisia kuin muilla tulehduskipulääkkeillä, eli turvotuksia ilmeni ja verenpainelääkkeiden teho saattoi vähentyä (Alhava 2000, Paakkari 2002a). Syyskuussa 2000 selekoksibista julkaistiin lääkkeen valmistajan sponsoroima nk. CLASStutkimus, jossa sitä verrattiin annoksin 800 mg/ vrk ibuprofeeniin (2 400 mg/vrk) ja diklofenaakkiin (150 mg/vrk) osteoartriitissa ja nivelreumassa. Kuuden kuukauden kuluttua havaittiin selekoksibia saaneilla potilailla vähemmän oireilevia ulkuksia ja ulkuskomplikaatioita kuin vertailulääkkeiden käyttäjillä (Silverstein ym. 2000). Nämä tutkimuksen varhaiset ja siinä vaiheessa julkaistut edulliset tulokset joutuivat kuitenkin ankaran kritiikin kohteeksi, kun tutkimuksessa myöhemmin esille tulleet maha-suolikanavan haitat jäivät julkaisematta (Gottlieb 2001, Idänpään-Heikkilä ja Klaukka 2002, Jüni ym. 2002). Rofekoksibista käynnistetyssä nk. VIGORtutkimuksessa rofekoksibia (50 mg/vrk) verrattiin naprokseeniin (1 000 mg/vrk) nivelreumapotilailla. Rofekoksibia käyttäneillä maha-suolikanavan haitat olivat vähäisempiä (Bombardier ym. 2000). Sydäninfarktien määrä sen sijaan oli rofekoksibiryhmässä noin nelinkertainen verrattuna naprokseeniryhmään. Jatkoselvittelyissä ilmeni, että rofekoksibi ei eronnut lumelääkkeestä, naprokseenista, ibuprofeenista, diklofenaakista ja nabumetonista kardiovaskulaaristen haittojen suhteen (Konstam ym. 2001). Naprokseenilla oli vähiten haittavaikutuksia, minkä arveltiin johtuvan aineen antitromboottisista vaikutuksista. Näitä tuloksia arvioitiin Yhdysvaltojen lääkevalvontaviranomaisen (Food and Drug Administration, FDA) asiantuntijakomiteassa. Se totesi, ettei selekoksibi tarjonnut merkittäviä etuja ibuprofeeniin tai diklofenaakkiin nähden haittavaikutuksien kokonaisriskin tai YDINASIAT maha-suolikanavan yläosaan kohdistuvien haittavaikutusten kannalta. Rofekoksibin haittavaikutukset maha-suolikanavaan todettiin nivelreumapotilailla vähäisemmiksi kuin naprokseenin, mutta mahdollisista eroista muihin tulehduskipulääkkeisiin nähden ei ollut riittäviä vertailututkimuksia. Komitea totesi edelleen, ettei rofekoksibin tai selekoksibin voida katsoa yksiselitteisesti aiheuttavan muita tulehduslääkkeitä enemmän kardiovaskulaarisia komplikaatioita, mutta tästä oli kuitenkin saatu viitteitä (Klaukka ym. 2001). Rofekoksibin valmistaja on käynnistänyt pitkäaikaistutkimukset mahdollisten kardiovaskulaaristen riskien selvittämiseksi (Idänpään-Heikkilä ja Klaukka 2002). Haittavaikutusten seurannat hämärtävät ja hämmentävät Uuden lääkkeen kehittelytutkimukset suoritetaan usein valikoiduissa potilasaineistoissa soveltaen tiukkoja poissuljentakriteerejä. Lääkkeen päästyä markkinoille sitä määrätään potilaille, joilla voi hyvinkin olla juuri niitä muita sairauksia, lääkityksiä tai piileviä riskitekijöitä, joiden vuoksi heidän kaltaisiaan ei otettu hoitotutkimukseen mukaan. Käytännön hoitotilanteessa alkaa muodostua lopullinen kuva lääkkeen hyöty-haittasuhteesta mm. raportoitujen haittavaikutuksien ja epidemiologisten tutkimuksien perusteella. Britanniassa on ilmoitettu terveysviranomaiselle maha-suolikanavan haittoja rofekoksibista 62,3 ja selekoksibista 53,2 tapausta sataatuhatta reseptiä kohti. Puhkeamien, ulkusten ja verenvuotojen ilmoitetut taajuudet olivat vastaa- Parasetamoli ja ibuprofeeni ovat ensisijaisia kipulääkkeitä. Tulehduskipulääkkeiden välillä ei ole tehossa merkittäviä eroja. Koksibeja voi harkita varalääkkeiksi, kun maha-suolikanavan vuotojen vaara on suuri. Tulehduskipulääkkeiden käyttö koksibit kolkuttavat ovelle 231

vasti 8,4 ja 9,0. Asetyylisalisyylihapon samanaikainen käyttö näytti lisäävän maha-suolikanavan puhkeamien ja ulseraatioiden ja verenvuotojen vaaran yli kaksinkertaiseksi (Current Problems in Pharmacovigilance 2002). Australiassa oli vuoden 2002 loppuun mennessä kirjoitettu selekoksibista noin 9,3 miljoonaa reseptiä ja rofekoksibista noin 4,3 miljoonaa. Selekoksibin käyttäjillä oli raportoitu esiintyneen 101 ulkusta ja 250 maha-suolikanavan vuototapausta ja rofekoksibista vastaavasti 31 ja 56 tapausta. Kuuteentoista selekoksibin aiheuttamaan ulkustapaukseen ei liittynyt riskitekijöitä, mutta kaikissa rofekoksibitapauksissa oli mukana riskitekijöitä, jollaisiksi katsottiin vähintään 60 vuoden ikä, aikaisempi ulkus tai muiden riskiä lisäävien lääkkeiden käyttö (Adverse drug reactions advisory committee 2003). Haittavaikutusraportteihin liittyy useita luotettavuutta heikentäviä epävarmuustekijöitä, mutta ne ovat lähes ainoa tapa kerätä potilaiden hoidon yhteydessä karttunutta tietoa. EU:n lääkkeidenarviointiviraston (EMEA) lääkevalmistekomitea päätti heinäkuussa 2002 tehdä koksibityyppisten tulehduskipulääkkeiden mahasuolikanavaan kohdistuvista ja kardiovaskulaarisista haittavaikutuksista uuden arvion. Selvitykseen on kerätty tietoja kaikista EU-maista, kirjallisuudesta ja lääkkeiden valmistajilta. Komission päätöstä odotellaan vuoden 2004 alussa, mutta komitea julkaisi jo arvionsa nimesulidin haitoista heinäkuussa 2003. Arviota pyysi Suomen Lääkelaitos, joka oli maaliskuussa 2002 asettanut nimesulidin väliaikaiseen myyntikieltoon ilmoitettujen maksahaittojen runsauden vuoksi. Lääkevalmistekomitea totesi nimesulidin hyöty- ja haittasuhteen ja vakavat maksahaitat samanveroisiksi kuin muiden tulehduskipulääkkeiden (Committee for Proprietary Medicinal Products 2003). Myyntikielto tultaneen siten purkamaan kevään 2004 aikana, ja nimesulidin käyttöä voidaan siten jatkaa akuutin kivun, nivelrikon oireiden ja kuukautiskipujen hoidossa. Tulehduskipulääkkeiden kulutuksen vuoristorata Reseptillä saatavien tulehduskipulääkkeiden käyttö on vuoden 1999 alun jälkeen ollut Suomessa huomiota herättävän poukkoilevaa, kuten kuva osoittaa. Kuvan käyrät esittävät eri lääkeaineista korvausta saaneiden määriä Kansaneläkelaitoksen reseptitiedoston perusteella. Nopeiden muutosten taustalla on toisaalta voimakasta markkinointia, toisaalta korvattavuutta koskevien taktisten ratkaisujen aiheuttamia suunnan vaihteluita. 120 000 100 000 80 000 60 000 diklofenaakki meloksikaami ibuprofeeni naprokseeni ketoprofeeni selekoksibi rofekoksibi nimesulidi etorikoksibi 40 000 20 000 I/99 II/99 III/99 IV/99 I/00 II/00 III/00 IV/00 I/01 II/01 III/01IV/01 I/02 II/02 III/02 IV02 I/03 II/03 Kuva. Tulehduskipulääkkeistä korvausta saaneiden määrät neljännesvuosittain vuoden 1999 alusta vuoden 2003 puoliväliin. 232 J. E. Idänpään-Heikkilä, ym.

Ibuprofeeni nousi meillä eniten käytetyksi tulehduskipulääkkeeksi 1990-luvun puolivälin jälkeen, ja sitä ennen markkinoita hallinneen ketoprofeenin käyttö alkoi vähetä. Ibuprofeenia pidetään kohtuullisia annoksia käytettäessä maha-suolikanavan kannalta turvallisempana kuin ketoprofeenia. Silti keskustelu kyseisistä haitoista jatkui, ja lääkärit pyrkivät suosimaan tässä suhteessa turvallisia vaihtoehtoja. Vuoden 1999 alussa markkinoille tuli nimesulidi, jota markkinoitiin juuri maha-suolikanavaan kohdistuvien haittojen vähäisyydellä. Tämä Pohjoismaista vain Suomessa saatavana ollut aine ampaisi hämmästyttävän nopeasti käyttäjätilaston kärkeen. Ibuprofeenista korvausta saaneiden määrän nopea mutta väliaikaiseksi jäänyt väheneminen aiheutui siitä, että Orion Pharma veti johtavan ibuprofeenivalmisteensa Buranan 600 ja 800 mg:n pienimmät pakkauskoot korvattavuuden piiristä. Tällöin niiden hinnat nousivat yli 40 %:lla. Kilpailu muiden ibuprofeenivalmisteiden kanssa johti kuitenkin siihen, että ensin tuli taannoisella hinnallaan korvattavuuden piiriin 600 mg:n Buranan 30 tabletin pakkaus ja nimesulidin poistuttua tilapäisesti markkinoilta tulivat sitten muutkin vahvuudet ja pakkauskoot (Klaukka ym. 2002). Nimesulidin käyttö väheni hieman jo loppuvuodesta 2001, kun sen mahdollisista haitoista esitettiin tietoja televisio-ohjelmassa. Lääkelaitoksen saatua huolestuttavan paljon raportteja maksavaurioista aine julistettiin myyntikieltoon. Koksibien myynti alkoi Suomessa verkkaisemmin kuin mm. Norjassa ja Ruotsissa (Klaukka ym. 2001). Ilmeisesti nimesulidin vahva asema hillitsi koksibien nopeaa käyttöönottoa. Nimesulidin poistuttua myynnistä alkoi koksibien käyttö kasvaa, ja myös pitkään tasaisena jatkunut meloksikaamin myynti alkoi kasvaa. Kriittinen keskustelu koksibien muista kuin maha-suolikanavaan kohdistuvista haitoista saattaa olla syynä siihen, että rofekoksibin ja selekoksibin ja samaan aikaan myös meloksikaamin käytön kasvut katkesivat loppuvuodesta 2002. Markkinoille tullut etorikoksibi sen sijaan on saanut jonkin verran jalansijaa. Tavanomaiset tulehduskipulääkkeet eivät ole erityisen kalliita, mutta pitkäaikaiskäytössä niiden kustannukset voivat rasittaa potilaan kukkaroa. Esimerkiksi ibuprofeenia tai naprokseenia sisältävien rinnakkaisvalmisteiden väliset hintaerot ovat viime vuosina kaventuneet, koska markkinoille tulleet hinnaltaan edullisemmat vaihtoehdot alkoivat saada nopeasti jalansijaa. Geneerinen substituutio ei olekaan tässä lääkeryhmässä vaikuttanut suuresti hintatasoon. Koksibit sen sijaan ovat patenttisuojattuja, eikä hinta näytä olleen keskeinen kilpailukeino eri aineiden välillä. Tulehduskipulääkkeiden käyttö nykytiedon valossa Kokemukset uusimmista tulehduskipulääkkeistä osoittavat jälleen kerran, että lääkeuutuuksiin kannattaa aluksi suhtautua maltillisesti ja odottaa etujen ja haittavaikutuksien riittävää selvittelyä ennen laajan käytön aloittamista. Tavanomaisista kipulääkkeistä ensisijainen on parasetamoli, jolla ei ole maha-suolikanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia. Se on tunnettu yli sata vuotta ja on hinnaltaan suhteellisen edullinen. Vaikean kivun hoidossa oheislääkkeeksi voidaan lisätä kodeiini tai tramadoli. Parasetamolin tulehdusta lievittävä vaikutus on kuitenkin vähäinen, ja yliannoksina sen käyttöön liittyy vaikean maksavaurion vaara. Tavanomaisten tulehduskipulääkkeiden ryhmässä eniten kokemuksia lienee ibuprofeenista, mutta senkin maha-suolikanavan haittojen riski lisääntyy annoksen kasvaessa. Koksibien turvallisuusprofiili ei ole vielä lopullisesti kirkastunut. Koksibien vakavat haittavaikutukset maha-suolikanavaan ovat harvinaisia nuorilla terveillä potilailla ja tilapäiskäytössä. Niiden vaara näyttää kuitenkin lisääntyvän ikääntyneillä, monia sairauksia potevilla ja useita lääkkeitä samanaikaisesti käyttävillä. Muihin tulehduskipulääkkeisiin verrattuna koksibit vähentävät maha-suolikanavan vakavan verenvuodon riskiä mutta eivät poista sitä, ja niiden munuaisiin kohdistuvat haittavaikutukset ovat samansuuruiset kuin tavanomaisten tulehduskipulääkkeiden. Tulehduskipulääkkeet koksibit mukaan luettuina eivät sovi poti- Tulehduskipulääkkeiden käyttö koksibit kolkuttavat ovelle 233

laalle, joilla on aktiivinen maha-suolikanavan haava tai verenvuoto tai munuaisten vajaatoiminta tai jotka suunnittelevat raskaaksi tuloa tai ovat raskaana (De-Kun ym. 2003). Antikoagulantit ja glukokortikoidit lisäävät vuotoriskiä. Varovaisuus on tarpeen myös sydämen vajaatoimintaa sairastavilla. Kirjallisuutta Adverse drug reactions advisory Committee (ADRAC). Serious gastrointestinal effects with celecoxib and rofecoxib. Aust Adv Drug React Bull 2003;22:15. Alhava E. Selekoksibi. Tabu Lääkeinformaatiota Lääkelaitokselta 2000; 3:16. Bombardier C, Laine L, Reicin A, ym. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520 8. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos CT, ym. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:13926 31. Current Problems in Pharmacovigilance 2002;28:2. Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). Monthly Report, 01 August 2003, EMEA/CPMP/3754/03. De-Kun L, Liyan L, Roxana O. Exposure to non-steroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and risk of miscarriage: population based cohort study. BMJ 2003;323:368 73. Gottlieb S. Researchers deny any attempt to mislead the public over JAMA article on arthritis drug. BMJ 2001;323:301. Idänpään-Heikkilä J E, Klaukka T. Uutta tietoa COX-2 estäjistä. Suom Lääkäril 2002;57:2663 4. Jüni P, Ruties AWS, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002; 324:1287 8. Klaukka T, Idänpään-Heikkilä J E, Paakkari I, Palva E. Keskustelu koksibien turvallisuudesta ja eduista jatkuu käyttö Suomessa vähäistä. Suom Lääkäril 2001;56:5130 2. Klaukka T, Paakkari I, Idänpään-Heikkilä J E. Tulehduskipulääkkeet vanhassa vara parempi? Suom Lääkäril 2002;57:3742 4. Konstam MA, Weir MR, Reicin A, ym. Cardiovascular thrombotic events in controlled clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001;104:15 23. McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA, ym. Systemic biosynthesis of prostacyclin by COX-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:272 7. Mendonca LL, Khamashta MA, Nelson-Piercy C, ym. Non-steroidal antiinflammatory drugs as possible cause for reversible infertility. Rheumatology (Oxford) 2000; 39:880 2. Paakkari I. Kysymyksiä ja vastauksia tulehduskipulääkkeistä. Suom Lääkäril 2001;56:62 4. Paakkari I. Uudet tulehduskipulääkkeet tarvitaanko niitä? Duodecim 1999;47:2217 26. Paakkari P. Rofekoksibi. Tabu Lääkeinformaatiota Lääkelaitokselta 2002(a);5:11. Paakkari P. Koksibien sydän- ja verisuonivaikutukset. Tabu Lääkeinformaatiota Lääkelaitokselta 2002(b);5:6 7. Patrignani P, Sciulli MG, Manarini S, Santini G, Cerletti C, Evangelista V. COX-2 is not involved in thromboxane biosynthesis by activated human platelets. J Physiol Pharmacol 1999;50:661 7. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, ym. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs. nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis; the CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1247 55. Stichtenoth DO, Frölich JC. The second generation of COX-2 inhibitors. What advantages do the newest offer? Drugs 2003; 63(1):33 45. Vane JR, Warner TD. Nomenclature for COX-2 inhibitors. Lancet 2000;356:1373 4. JUHANA E. IDÄNPÄÄN-HEIKKILÄ, professori, pääsihteeri idanpaanj@who.ch Lääketieteen tiedejärjestöjen kansainvälinen neuvosto (CIOMS) c/o WHO, 1211 Geneva, Switzerland JUHANA J. IDÄNPÄÄN-HEIKKILÄ, LT, dosentti, Specialised Group Leader CNS-Endocrinology, Evaluation of Medicines for Human Use, Safety and Efficacy of Medicines Sector, European Medicines Evaluation Agency (EMEA) 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, United Kingdom TIMO KLAUKKA, dosentti, terveystutkimuksen päällikkö timo.klaukka@kela.fi Kansaneläkelaitos Tutkimusosasto PL 450, 00101 Helsinki 234