Yleisimmät lääkkeiden yhteisvaikutukset Etelä-Savon sosiaali- ja terveyspalvelujen kuntayhtymä Juha Hyyryläinen Proviisori Sairaala-apteekin luennot 22.2.2018
Sisältö Johdanto Yhteisvaikutuksien erottelu ja mekanismeja farmakokineettiset (ADME) farmakodynaamiset (vaikutus) Kuinka interaktioita voidaan estää Yleisimpiä kriittisiä interaktioita aiheuttavia aineita Tietokantoja Kliinisen farmasian yksikkö Lopuksi lääkkeiden antoajankohdista ESSOTESSA
INTERAKTION MAHDOLLISUUS (%) Johdanto Yhteisvaikutus = Interaktio, esim. samanaikaisesti johonkin samaan mekanismiin vaikuttava tekijä/aine Interaktioilla voidaan saada toinen lääke täysin vaikuttamattomaksi tai tehostaa sen vaikutusta Interaktioiden todennäköisyys kasvaa, mitä pidempi lääkelista on nykyään paljon monilääkittyjä Effica ilmoittaa interaktioita, mutta ei kaikkia interaktioiden merkitys tunnistettava! 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Interaktiopotentiaali monilääkityillä potilailla 2 4 8 LÄÄKKEIDEN MÄÄRÄ Taulukko: Laine K: Lääkkeiden yhteisvaikutukset 2005
Yhteisvaikutuksien erottelu ja mekanismeja Farmakokineettiset ADME=imeytyminen, jakautuminen, metabolia, erittyminen voi tapahtua mahalaukussa, suolistossa, verenkierrossa, maksassa, munuaisissa jne. lääkeaineiden pitoisuudet elimistössä muuttuvat Interaktioesimerkki: kalsium/tetrasykliinit Farmakodynaamiset aineiden vaikutusten synergia, antagonismi additiivinen tai potensoiva lääkeaineiden vaikutus muuttuu tapahtuu reseptoritasolla tai fysiologisena vasteena jotkin yhteisvaikutukset jopa haluttuja. vrt. verenpainelääkkeet Interaktioesimerkki: antikoagulantit/tulehduskipulääkkeet Raja näiden kahden välillä hyvinkin liukuva!
Terapeuttinen leveys?
Yhteisvaikutuksien erottelu ja mekanismeja Farmakokineettiset imeytymisvaiheessa esim.: sitoutuminen toiseen aineeseen (mahdollinen sakka - kelaatio) kriittisen rakenteen menettäminen jollakin kemiallisella reaktiolla: hapetus pelkistys eliminaatio additio kondensaatio substituutio EI IMEYDY, ei pääse vaikutuspaikkaansa teho katoaa, eritys Muistakaa lääkehiili! Jakautumisvaiheessa voi sitoutua plasman proteiineihin tai kuljetusproteiinit solukalvoilla voivat rajoittaa soluun pääsyä (harvinaisempaa)
Yhteisvaikutuksien erottelu ja mekanismeja Farmakokineettiset Suurin osa lääkeaineista poistuu elimistöstä maksan sytokromientsyymien (CYP) (P450) avulla metaboloituen ja erittyvät esim. virtsaan Järjestelmä toimii kuten suppilo, sopivalla nopeudella kaikki pelittää, mutta liikaa kaataessa tulvii yli entsyymitoiminnan induktio vs. inhibitio = kiihtyminen vs. jarruttaminen
Esimerkki farmakokineettisestä interaktiosta Terbinafiini Tramadoli Potilaalla käytössä : Fungorin (terbinafiini) ja Tramadol (tramadoli - aihiolääke) Terbinafiini inhiboi entsyymin CYP2D6 maksassa, jolloin tramadoli ei metaboloidu O-desmetyylitramadoliksi (2-4 x tehokkaampi kuin emoaine) Tramadolilla ei saada vastetta Tramadoliannosta nostetaan Terbinafiinikuuri loppuu Tramadoli metaboloituu tästä eteenpäin normaalisti opioidiyliannostusoireet Diaa korjattu 4.4.18 / JH
Esimerkki Terbinafiini Tramadoli (myös Kodeiini) Kuvakaappaus: inx-tietokanta
Yhteisvaikutuksien erottelu ja mekanismeja Farmakodynaamiset 1+1=2 1+1>2 1+1<2 samankaltainen kohdevaikutus lääkkeiden teho muuttuu interaktion vallitessa tapahtuu joko reseptoritasolla tai fysiologisena vasteena vrt. stimulantti ja eliminaation esto VS. syketaajuuden lasku ja vasodilataatio
Esimerkki farmakodynaamisesta interaktiosta Sitalopraami - Linetsolidi Potilaalla käytössä : Zyvoxid (linetsolidi) ja Sepram (sitalopraami) Sepram käytössä masennuksen hoidossa Potilas saa keuhkokuumeen, joka on gram. pos. bakt. Määrätään hoitoon Zyvoxid Sepramin käyttöä ei huomioida Serotoniinioireyhtymä, oireet Hengenvaara MAO-estäjä SSRI Serotoniinia Linetsolidi = selektiivinen MAO-estäjä Sitalopraami = SSRI
Esimerkki sitalopraami linetsolidi Kuvakaappaus: inx-tietokanta
Kuinka interaktioita voidaan estää Optimoimalla lääkkeiden antoajankohdat imeytymisvaiheen interaktiot vähenevät Vaihtamalla eri vaikutusmekanismin lääkevalmisteeseen Molemmissa hyötysuhde paranee mg-annoksia voidaan parhaimmillaan alentaa haittavaikutukset vähenevät (toimintakyky) hoitomyöntyvyys kasvaa rahaa säästyy RATIONAALINEN LÄÄKEHOITO! Turvallisuus!
Imeytymisvaiheen interaktioita ja sytokromi-entsyymien merkitys Jaettavaa materiaalia
Yleisimpiä kriittisiä interaktioita aiheuttavia aineita Kalsium, Tyroksiini, Rauta Mikrobilääkkeet SSRI ja SNRI PPI Alkoholi ja tupakka Luontaistuotteet Greippi Muita (Ruoka, Senna, Suoliston toiminta)
Kalsium Tyroksiini Rauta Ca 2+ Maitotuotteet, hasselpähkinä, manteli interaktiot voidaan välttää ottamalla lääke vähintään 2h ennen kalsiumpitoista ravintoa tai lääkkeitä Esim. bisfosfonaatit, fluorokinolonit, tetrasykliini, tyroksiini, rauta Thyroxin interaktiot voidaan välttää pitämällä 2-12h väli antoajankohtien välillä Esim. kalsium, magnesium, rauta, soija, beetasalpaajat Fe 2+, Fe 3+ Enemmänkin aiheuttaa toisten aineiden imeytymishäiriöitä interaktiot voidaan välttää pitämällä >2h väli antoajankohtien välillä Esim. fluorokinolonit, tetrasykliinit, Värjää ulosteen, mikäli ei imeydy
Mikrobilääkkeet Kelaatin muodostuminen (vrt. ed. sivu) (metallit: kalsium, rauta; närästyslääkkeistä antasidit, sukralfaatti) Tetrasykliinit Fluorokinolonit: siprofloksasiini Metaboliavälitteiset Rifampisiini induktori CPY2C9, CYP3A4 ja p-glykoproteiini paljon interaktioita, kiihdyttää aineiden metaboliaa Aihiolääkkeet!!! Makrolidit (erytromysiini, klaritromysiini CYP3A4) farmakokineettisiä interaktioita roksitromysiini ja atsitromysiini turvallisempia vaihtoehtoja ei samaa entsyymimetaboliaa Flukonatsoli pidentynyt antitrombiiniaika antikoagulantit! CYP2C9 ja 3A4 inhibitio Darunaviiri metaboloituu CYP3A4 kautta, resistenssin kehittyminen, mikäli ei saada riittäviä plasmapitoisuuksia
SSRI ja SNRI, masennuslääkkeet Vaikuttavat hermojen synapsiraon välittäjäaineisiin eri mekanismeilla Vaarana serotoniinioireyhtymä kiihtymys, vapina, lihaskouristukset, sydämen tiheälyöntisyys, kuume ja kooma Sydämen QT-ajan pidentyminen Antikolingergia Hikoilu Vatsavaivat Kohonnut verenvuotoriski etenkin yhdessä NSAID tärkeää leikkausten yhteydessä Erityisesti selektiiviset MAO-estäjät riskinä, Moklobemidi EI yhdessä minkään SSRI tai SNRI kanssa! Ei poikkeuksia.
PPI-lääkkeet Mekanismi CYP2C19 kilpailevat substraatit, mahan ph Klopidogreeliin-vaikutus ~50% tehosta saavutetaan omepratsoli > esomepratsoli> lansopratsoli > dexlansopratsoli pantopratsoli suositeltavin PPI tässä Imidatsoli- ja triatsolijohdokset (ketokonatsoli, flukonatsoli ) vaatii happaman ympäristön imeytyäkseen teho heikkenee PPI-lääkkeiden kanssa Jotkin viruslääkkeet (velpatasviiri, atsatsanaviiri) yhteiskäyttöä vältettävä tai antoajankohdat määritettävä tarkoin tai mahalääkettä vaihdettava
Kuvakaappaus: inx-tietokanta Alkoholi Alkoholin kohtuukäytöllä ei vaikutusta vähäisen riskin lääkkeiden tehoon Alkoholi vahvistaa kaikkien keskushermostoa lamaavien lääkkeiden vaikutusta Yleisin riskikohta: metronidatsoli (mm. Flagyl, Trikozol, Metronidazol)
Tupakka Nikotiini aktivoi lisämunuaisten katekoliamiinien ja glukokortikoidien vapautumista, tyypillinen verenpaineen ja pulssin nousu Tupakansavu indusoi maksan CYP1A2-entsyymiä psykoosilääkkeiden pitoisuuksien lasku annoksen nosto tehon saavuttamiseksi (klotsapiinin hyötyosuus noin 50% tupakoivilla) lopettamisen yhteydessä samanaikaisesti käytettyjen CYP1A2:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden annostuksia on tarkistettava Tupakointi heikentää farmakodynaamisten yhteisvaikutusten vuoksi useiden lääkehoitojen tehoa insuliini; tupakoinnin loppuessa verensokeria seurattava! verenpainelääkkeet
Luontaistuotteet Mäkikuisma Eläinkokeisiin perustuen serotoniinin, noradrenaliinin ja dopamiinin neuronaalisen takaisinoton esto on oletettavaa Keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet Simvastatiini ja suun kautta tai suonensisäisesti annetut steroidihormonit Myös valoaltistuksen lisäys tiettyjen valmisteiden osalta herkistyy CYP3A4 induktori Kasvikset Tärkeimpänä K-vitamiini vs. varfariini (K-vitamiiniantagonisti) Varfariini siis estää K-vitamiini riippuvaista hyytymistekijöiden synteesiä
Greippi CYP3A4 inhibiittori heikentää metaboloivan entsyymin toimintaa tämän kautta metaboloituvien lääkkeiden pitoisuudet nousevat normaalista Syönnin jälkeinen vaikutus kestää joidenkin tutkimusten mukaan 24h joidenkin 3-7 vuorokautta Kokonaispitoisuuserot jopa yli 10x (tutkittu simvastatiinilla) lääkkeitä: montelukkasti, simvastatiini, syklofosfamidi(aihiolääke), verapamiili jne.
Esimerkki: greippimehu
Ruoka ja muut Ruokailu voi vaikuttaa aineiden imeytymiseen 100% lääkevalmistekohtaista! Joidenkin rasvaliukoisten aineiden imeytyminen jopa tehostuu ruokailun yhteydessä Toisilla maha-/suolihaittoja pyritään vähentämään ruoan kanssa nautittuna Esim.: Furesis lääkeannoksen vaste pienenee noin 1/3 ruoan kanssa nautittuna Senna Ispaghula siemeniin voi imeytyä suuri osa nesteisiin liuenneesta lääkeannoksesta ja tulla muuttumattomana suoliston läpi! Suoliston motiliteettiin vaikuttavat aineet voivat hidastaa toisten valmisteiden imeytymistä Mahalaukun ph Suoliston mikrobitasapaino jne.
Tietokantoja ja lisää aiheesta duodecim lääketietokanta inxbase (sfinx) riskbase (pharao) pharmaca Tärkeää selvittää potilaiden käyttämä kokonaislääkitys! Myös luontaistuotteet, alkoholi ja tupakointi! Rohkaiskaa kertomaan, sillä tämä on potilaan parhaaksi Intranetissä: Apteekin ohjeet Kuva: Terveyskirjasto.fi
Intranetissä: Apteekin ohjeet
Effica näyttää Pitää ymmärtää klikata interaktiot välilehteä, mutta myös ymmärtää mitä interaktio tarkoittaa kliinisesti!
Kliinisen farmasian yksikkö Yleiskuvaus Toimii ESSOTE Sairaala-Apteekin alaisuudessa Henkilöstö 3 farmaseuttia, 1 proviisori Voidaan puhua myös osastofarmasiasta Toimitaan työkaluna, apuna ja tukena hoitohenkilökunnalle potilaiden lääkehoitojen toteutuksia arvioitaessa koko Essoten alueella Palvelupyyntöjen kautta teemme: lääkityksen turvatarkastuksia potilasohjauksia lääkelistojen ajantasaistuksia (potilaan haastattelu), mikäli potilas MKS alueella
Lääkityksen turvatarkastus Vastaa sisällöltään lääkehoidon arviointia (LHA) eri laajuisena Yhteisvaikutusten ja haittakuormien tarkistus Annostukset munuaistoiminta, iäkkäiden lääkkeet, maksa eli potilaan tila huomioiden Vaatii ajantasaisen lääkityslistan!!! Raportointi Effica Far-näkymä ja pohdinta hoitajan sekä hoitavan lääkärin kanssa 1+1+1 > 3
Loppukaneetti Syvyyttä aiheesta löytyy, mikäli pyritään täydellisyyttä kohti Täydellisyys ei ole läheskään aina tarpeen, mutta asioiden tiedostaminen on Selkeimmät yhteisvaikutukset syytä kitkeä pois! Mietintätehtävä: potilaalla menossa: Plavix, Emgesan, Rimapen, Alendronat Sandoz Millä valmisteilla on interaktioita toisten kanssa ja kuinka ne vaikuttavat? Vastaus seuraavalla luennolla
Lopuksi Lääkkeiden antoajankohdat ja kupit Mitä tarkoittaa päivä? Iltapäivä? Yö? Efficassa viisi eri sanallista aikamäärettä. Aamu: 8:00 punainen Päivä: 14:00 keltainen Iltapäivä: 16:00 kirkas Ilta: 20:00 sininen Yö: ~Ennen sininen nukkumaan menoa, Kirjoita Yö Näistä voidaan poiketa kirjaamalla tietty kellonaika kuppiin esim. kirkas klo 12:00 Tästä tulossa lääkehoitosuunnitelmaan ohjeistus, jota tullaan noudattamaan jatkossa kaikissa Essoten yksiköissä
Luentoajankohdat ja aiheet Auditorio klo 13:00-22.2. Turvallinen lääkehoito - yleisimmät lääkkeiden yhteisvaikutukset (Juha Hyyryläinen) 20.3. Psyykenlääkkeet (Jouni Asikainen) 19.4. Sydämen vajaatoiminta ja lääkkeet (Juha Hyyryläinen) 24.5. Kivun lääkehoito klo 13:00-15:00 (Useita luennoitsijoita mm. erikoislääkäri Markki Palve) Huomaa pidempi luentojen kesto!
Lähteet: Duodecim lääketietokanta 2018 riskbase tietokanta 2018 Raunio H.: Lääkkeiden haitalliset yhteisvaikutukset. Lääkärikirja Duodecim, 2017 Neuvonen P: Lääkkeiden yhteisvaikutukset. Kirjassa Farmakologia ja Toksikologia, Koulu Tuomisto. 2007. 7. painos. Asikainen J.: Lääkeaineoppi 2017 Hakkola J ja Turpeinen M: Lääkeaineiden yhteisvaikutukset. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. Kustannus Oy Duodecim, 2017 Laine K.: Lääkkeiden yhteisvaikutukset. Kustannusosakeyhtiö Tammi, 3. painos, Helsinki 2005 Korpi ER., Salminen O. ja Linden A-M.: Nikotiini. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia, 2017 Lilja JJ, Kivistö KT ja Neuvonen PJ:Duration of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics of the CYP3A4 substrate simvastatin. Clin Pharmacol Ther. 2000 lokakuu;68(4):384-90. Ahonen J: Lääkkeiden farmakodynaamiset yhteisvaikutukset -esitys. 2015