Mikrobilääkkeet. Soluseinämään vaikuttavat bakteerilääkkeet. Suu- ja hammassairauksien hoidossa käytettävät mikrobilääkkeet

Transkriptio

1 Mikrobilääkkeet Suu- ja hammassairauksien hoidossa käytettävät mikrobilääkkeet Bakteerilääkkeet Sienilääkkeet Viruslääkkeet Parasiittilääkkeet Pekka Rauhala 2013 Biolääketieteen laitos, HY Bakteerilääkkeiden vaikutusmekanismit Soluseinämään vaikuttavat bakteerilääkkeet Seinämän synteesi - Beetalaktaamit - Vankomysiini Foolihappometabolia - Sulfonamidit - Trimetopriimi Proteiinisynteesi - Makrolidit - Tetrasykliini - Aminoglykosidit DNA - Fluorokinolonit - Metronidatsoli RNA - Rifampisiini Beetalaktaamit Penisilliinit Kefalosporiinit Karbapeneemit ym. Glykopeptidiantibiootit Vankomysiini Teikkoplaniini Basitrasiini, Polymyksiini Beetalaktaamirengas Beetalaktaamit estävät peptidoglykaaniverkon synteesiä Gramnegatiivinen Grampositiivinen Ulkokalvo Peptidoglykaani Solukalvo PBP Bakteereissa useita erilaisia Transpeptidaasin (PBP), ristisidonnan esto Beetalaktaamien estovaikutus vaihtelee 1

2 Beetalaktaamirengas Beetalaktaamit Penisilliinit Aktiivinen kohta! Kefalosporiinit Beetalaktamaasi hajottaa Karbapeneemit Monobaktaamit Penisilliinit Kapeakirjoiset, peruspenisilliinit Bentsyylipenisilliini Fenoksimetyylipenisilliini Penisillinaasia kestävät Kloksasilliini Flukloksasilliini Laajakirjoiset Ampisilliini Amoksisilliini Pseudomonaspenisilliinit Piperasilliini Amoksisilliini Läpäisee ulkokalvon teho gramnegatiivisiin Gramnegatiivinen Ulkokalvo Peptidoglykaani Solukalvo Grampositiivinen (Pivmesilinaami) VTI-lääke! V-penisilliini ja amoksisillini eivät kestä penisillinaasia (ei tehoa stafylokokkiin) Amoksisilliini + klavulaanihappo kestää! Hyvä teho beetalaktamaasia tuottaviin kantoihin Beetalaktamaasien estäjät Klavulaanihappo, Tatsobaktaami, Inaktivoivat entsyymin Eivät tehoa kaikkiin beetalaktamaaseihin Kombinaatiossa suolistohaitat lisääntyvät Yhdistelmä maksalle toksisempi Amoksisilliini + klavulaanihappo Piperasilliini + tatsobaktaami Beetalaktamaasi hajottaa 2

3 V-penisilliini vs. amoksisilliini Penisilliinien käyttö V-penisilliini Vain 20-30% imeytyy Ei tehoa gram-negatiivisiin Amoksisilliini Beetalaktamaasi hajottaa T1/2 n. 1 tunti tiheä annostelu hyttysverkkoantibiootti 60-70% imeytyy Laajempi kirjo ja teho useisiin gram-negatiivisiin Klavulaanihappo kombinaatio kestää (teho stafylokokkiin) Hammasperäinen infektio Hengitystieinfektiot Ihoinfektiot (stafylokokkipenisilliini) Amoksisilliini V-penisilliini Penisilliinien haittoja Allergioita 1-10% (Ristiallergia!) ihottumat angioneuroottinen turvotus anafylaktinen shokki Ruuansulatuskanavan oireita Kapea vs. laajakirjoiset Ampisilliini-ihottuma Hiivainfektiot- laajakirjoiset Muut Herxheimerin reaktio Kouristuskynnyksen lasku Neutrofiilien lasku (pitkä hoito korkeilla annoksilla) Penisilliinin allergiset reaktiot Välitön (tunnin kuluessa) Anafylaksia Verenpaineen lasku Kurkunpään turvotus Bronkusobstruktio Urtikaria/angiödeema Nopea reaktio (1-72 tuntia) Urtikaria/angiödeema Kurkunpään turvotus Bronkusobstruktio Myöhäisreaktio (>72 tuntia) Tuhkarokkomainen ihottuma Interstitiaalinen nefriitti Hemolyyttinen anemia Neutropenia Seerumitauti Kuume Amoksisilliini+mononukleoosi Anafylaksian hoito Adrenaliini Vahvuus 1:1 000 (1 mg/ml), aikuiselle 0.5 ml i.m. reiden ulkosivulle Vitaalitoimintojen ylläpitäminen Kortikosteroidi laskimoon metyyliprednisolonia aikuiselle mg, lapselle 2 mg/kg Antihistamiini Aikuiselle setiritsiini mg tai hydroksitsiini mg p.o. 3

4 Kefalosporiinit Estävät soluseinämän synteesiä penisilliinien tapaan Jaottelu I Sukupolvi Kefaleksiini II Sukupolvi Kefuroksiimi Kefalosporiinien antimikrobinen kirjo Gram-positiiviset Gram-negatiiviset I sukupolvi II sukupolvi III sukupolvi III Sukupolvi Keftriaksoni, kefotaksiimi Kefalosporiinien haitat Allergiat 3% Ristiallergia penisilliinille 4-15 % Ruuansulatuskanavan oireet Superinfektiot Yksittäisillä aineilla eroja Vankomysiini Estää soluseinän muodostumista Ei imeydy per os Haitat Ototoksisuus, munuaistoksisuus Allergia (kuume), Red man -syndrooma (vapauttaa histaminia) Käyttö Metisilliinille resistentit stafylokokit (MRSA) Clostridium difficile superinfektio Proteiinisynteesiä Estävät Mikrobilääkkeet Tetrasykliinit Doksisykliini Makrolidiantibiootit Erytromysiini, Atsitromysiini, Klaritromysiini, Roksitromysiini, Telitromysiini Aminoglykosidit Gentamysiini, Tobramysiini... Muut Klindamysiini Linetsolidi Yleensä paikallisesti käytettävät: Kloramfenikoli, Fusidiinihappo, Mupirosiini Makrolidiantibiootit (Erytromysiini), Klaritromysiini, Roksitromysiini, Atsitromysiini, Telitromysiini (ketolidi) Estävät proteiinisynteesiä Bakteriostaattisia Penisilliiniyliherkille Resistenssin lisääntyminen ongelma 4

5 Kinetiikka Makrolidiantibiootit Hyvä kudospenetraatio, konsentroituvat Grampositiivisiin bakteereihin T ½ : erytromysiini, klaritromysiini 2-4 t, telitromysiini 10 t, roksitromysiini 12 t, atsitromysiini 48 t Estävät CYP 3A4 entsyymiä (atsitromysiini vähiten) Estävät P-glykoproteiinia Haitat Suolisto-oireet (pahoinvointi, vatsakipu, ripuli) Pidentävät QTc-aikaa Makrolidit estävät CYP3A4 entsyymiä Lääke yksin CYP3A4 Metaboliitti Lääke + Makrolidi CYP3A4 X CYP3A4 Metaboliitti Lääke Lääke Makrolidit Atsolit Fluorokinolonit QTc-aika Tetrasykliinit Doksisykliini, Tetrasykliini Estävät proteiinisynteesiä Bakteriostaattisia Estävät MMPentsyymiä Tetrasykliinit Hyvä penetraatio kudoksiin, kelatoituu (Fe, Ca, Al, Mg) Haitat: suolistoärsytys, pahoinvointi, ruokatorven syöpymät? superinfektiot, fototoksiset reaktiot kehittyvien hampaiden värjäytyminen indusoi R-tekijöitä ei raskaana oleville, imettäville tai lapsille Klindamysiini Proteiinisynteesin esto Penetroituu hyvin luuhun Haitat ripuli 10%, clostridium difficile-superinfektio (Veriripuli) Tehoaa Grampositiivisiin Luonnollisesti beetalaktamaasi ei hajota Anaerobibakteereihin Veriripuli- mitä teet? 5

6 Metronidatsoli Estää bakteerien DNA-synteesiä Haitat Pahoinvointi, oksentelu Metallin maku Perifeeriset neuropatiat Antabusreaktio joskus alkoholin kanssa Käyttö Anaerobi-infektiot Trikomonas, giardia, ameeba Fluorokinolonien erot Käyttö Haitat Kinetiikka? - GI - CNS - Jännevauriot Moksifloksasiini - QT-aika T1/2 12 h Levofloksasiini Siprofloksasiini - Hyvä imeytyminen T1/2 7 h T1/2 4 h CYP 1A2 inhibitio Suun hiivainfektioiden hoito Candida albicans yleisin hiivamukosiitin aiheuttaja C. albicans yleensä herkkä yleisimmin käytetyille lääkkeille, muiden kandidalajien herkkyys atsoleille usein vähentynyt Usein seurausta antibioottikuurista tai puolustusmekanismien heikkenemisestä (diabetes) Dermatofyytit eli rihmasienet Hiivasienet Sienistä Homesienet Richardson ja Anttila, Duodecim 2010 Sienilääkkeet Useimmat estävät ergosterolisynteesiä Paikalliset Mikonatsoli, Nystatiini, Amfoterisiini B-imeskelytabletit Systeemiset Flukonatsoli, Itrakonatsoli (Terbinafiini -ei tehoa hiivasieneen) Atsolien haitat Interaktiot (CYP 3A4 estäjiä) Ei raskauden aikana QTc-aika pitenee TERBINAFIINI estää ATSOLIT estävät Flukonatsoli Itrakonatsoli Mikonatsoli Polyeenit vaurioittavat Skvaleeni Skvaleeniepoksidi Lanosteroli 14-demetyylilanosteroli Ergosteroli Skvaleeniepoksidaasi Lanosteroli-14-demetylaasi 6

7 Virus = pakattu RNA- ja DNA-jakso, lisääntyy isäntäsolussa haaste lääkehoidolle Jako RNA-virukset Influenssa HIV DNA-virukset Herpes Hepatiitti B RNA/DNA Herpesviruslääkkeet Asikloviiri (aihiolääke valasikloviiri) Pensikloviiri (aihiolääke famsikloviiri) Gansikloviiri (aihiolääke valgansikloviiri)- vain sytomegaloinfektioissa Asikloviiri on guaniinianalogi Esteraasi pilkkoo aihiolääkkeet Asikloviiri ja Valasikloviiri Valasikloviirin kuljetusproteini Viruksen entsyymi fosforyloi asikloviirin AKTIVOITUU vain infektoituneessa solussa Muodostunut asikloviiritrifosfaatti kilpailee/estää uuden viruksen DNA:n muodostumista Pelkonen & Ruskoaho 2003 Mikrobilääkeresistenssi Kasvava ongelma Luonnollinen Hankittu Alueelliset erot suuria - heijastaa käyttöä Varo superbakteeria kaukomatkoillasi Superbakteeri NDM-1 on ikävä Intiantuliainen ESBL-kannat (gram-negatiivisissa) Yleiset Resistenssin Mekanismit Lääke ei pääse vaikutuskohtaan Gram-negat. ulkomembraani Kanava ei läpäise (porins) Aktiivisessa kuljetuksessa muutos (gentamysiini) Efflux pumput (useille antibiooteille) Lääke hajotetaan Beetalaktamaasit Muutos lääkkeen vaikutuskohdassa Ribosomeissa, PBP 7

8 Turvallisia lääkkeitä raskauden aikana Penisilliinit V-penisilliini, amoksisilliini Kefalosporiinit kefaleksiini, kefadroksiili Makrolidit Atsiromysiini ym. Metronidatsolia (p.o) ei suositella/tulee välttää ensimmäisen trimesterin aikana Bakterielli endocarditis ym. Riski suuri, jos potilaalla Synnynnäinen tai hankittu läppävika Keinoläppä Siirresydän Aikaisemmin sairastettu endokardiitti Tuore verisuoniproteesi (alle 6 kk) KIITOS Meurman et al, SLL