Rintasyöpä paranee, mutta potilaat lihovat

Transkriptio

1 Alkuperäistutkimus tieteessä Riikka Ulander LK Tampereen yliopisto Tiina Luukkaala FM Pirkanmaan sairaanhoitopiiri ja Tampereen yliopisto Minna Tanner LT, dosentti, osastonylilääkäri Tampereen yliopisto, TAYS Pirkko Kellokumpu-Lehtinen LKT, säde- ja kasvainhoidon professori, ylilääkäri Tampereen yliopisto, TAYS Rintasyöpä paranee, mutta potilaat lihovat Lähtökohdat Painonnousu diagnoosin jälkeen on yleinen ongelma rintasyöpäpotilailla. Tutkimme diagnoosinjälkeistä painonmuutosta ja sen riskitekijöitä rintasyöpäpotilailla. Oletuksena oli, että rintasyöpäpotilaat lihovat hoitojen jälkeen ja että paino pysyy korkeampana myös pidemmän seuranta-ajan jälkeen. Lisäksi oletimme, että hoidoilla aiheutetut hormonaaliset muutokset ovat yhteydessä painonnousuun. Menetelmät Kyseessä oli retrospektiivinen kohorttitutkimus, jossa analysoitiin rintasyövän lääkehoitoja vuosina saaneiden 188 potilaan tiedot. Seuranta-aika oli ensimmäisestä käynnistä vähintään neljä vuotta. Tärkeimmät muuttujat olivat potilasasiakirjoista tai tiedustelemalla saadut painon ja painoindeksin muutokset seuranta-aikana. Tulokset Potilaiden mediaani-ikä diagnoosihetkellä oli 53 vuotta (vaihteluväli v). Keskimäärin 7,7 vuoden seuranta-aikana (vaihteluväli 4,2 9,9 v) potilaiden paino nousi keskimäärin 1,3 kg (vaihteluväli 23,5 +26 kg; p = 0,025) ja painoindeksi 0,5 kg/m 2 (vaihteluväli 8,95 +9,8 kg/m 2 ; p = 0,030). Paino nousi yli 2 kg 79 potilaalla (42,0 %), pysyi suurin piirtein samana (± 2 kg) 52 potilaalla (27,7 %) ja laski yli 2 kg 57 potilaalla (30,3 %). Paino nousi merkitsevästi koko premenopausaalisella potilasjoukolla (+4,0 kg; p = 0,001), alle 50-vuotiailla (+3,4 kg; p = 0,001), estrogeenireseptoripositiivisilla (+2,0 kg; p = 0,040) sekä normaalipainoisilla potilailla (+2,0 kg; p = 0,005). Solunsalpaajahoidoista taksaanipohjaisia yhdistelmiä saaneilla todettiin merkitsevä painonnousu (+2,0 kg; p = 0,021) ja painoindeksin muutos (+0,8 kg/m 2 ; p = 0,025). Eniten paino nousi premenopausaalisilla, reseptoripositiivisilla potilailla (+4,3 kg; p = 0,001) ja selvin painonnousu oli, jos painoindeksi oli diagnoosihetkellä alle 30 kg/m 2. Päätelmät Tulokset tukevat aiempia havaintoja rintasyöpäpotilaiden lihomisesta diagnoosin ja hoitojen jälkeen. Varsinkin nuorten ja diagnoosihetkellä normaalipainoisten rintasyöpäpotilaiden painonnousu hoitojen jälkeen on yleinen ongelma. Vertaisarvioitu VV Rintasyöpä on yleisin naisten syöpä Suomessa. Vuosina todettiin keskimäärin uutta rintasyöpätapausta vuodessa lähes kolmasosa kaikista vuoden aikana todetuista syövistä (1). Rintasyövän ennuste on hyvä: 89 % rintasyöpäpotilaista on elossa 5 vuoden jälkeen ja vain 16 % naisten kokonaissyöpäkuolleisuudesta johtui rintasyövästä vuonna 2010 (2). Niinpä Suomen Syöpärekisterin mukaan vuoden 2011 alussa Suomessa oli elossa rinta syöpäpotilasta, joiden diagnoosista oli kulunut korkeintaan 10 vuotta (3). Ennuste on parantunut syövän varhaisemman toteamisen ja hoitomenetelmien kehittymisen ansiosta, mutta samanaikaisesti riski sairastua rintasyöpään on Suomessa jatkuvasti suurentunut (4). Koska eloon jääneitä rintasyöpäpotilaita on koko ajan enemmän, heidän koko terveydentilaansa tulee kiinnittää enemmän huomiota. Postmenopausaalinen lihavuus on yksi rintasyövän riskitekijöistä (3). Premenopausaalisilla naisilla lihavuuden on useassa tutkimuksessa todettu olevan rintasyövältä suojaava tekijä (5). Kuitenkin ylipaino ennen menopaussia voi lisätä riskiä postmenopausaaliseen rintasyöpään (6), kuten myös painon nousu aikuisiällä (7). Useassa tutkimuksessa ylipainoisten rintasyöpäpotilaiden ennuste on huonompi kuin normaalipainoisten menopaussista riippumatta: ylipainoisten potilaiden kasvaimet ovat totea 2217

2 alkuperäistutkimus Painon muutoksella on vaikutusta rintasyövästä selviytyvien naisten kehonkuvaan. mishetkellä suurempia, ne uusiutuvat herkemmin ja rintasyöpäkuolleisuus on suurempi. Riski kasvaa painoindeksin noustessa (7,8,9,10,11). Lihavuuden ja hormonireseptoristatuksen yhteydestä ennusteeseen on ristiriitaista tietoa, mutta huonommasta ennusteesta on viitteitä ylipainoisilla naisilla, joiden kasvain on reseptoripositiivinen (9,11). Painonnousu diagnoosin jälkeen on yleinen ongelma rintasyöpäpotilailla, varsinkin jos he ovat saaneet solunsalpaajahoitoja tai ovat premenopausaalisia (12,13,14,15). Syitä painonnousuun ei ole pystytty vielä tarkasti määrittämään. Kun otetaan huomioon ylipainon negatiiviset vaikutukset rintasyövän ilmaantumiseen ja ennusteeseen, voidaan pohtia, onko diagnoosinjälkeisellä painonnousulla itsenäistä vaikutusta ennusteeseen. Aiemmin on todettu merkkejä painonnousun negatiivisesta yhteydestä selviytymiseen (16), mutta uudemmissa tutkimuksissa yhteydestä on ristiriitaisia tuloksia, painonnousuriskissä olevat ryhmät ovat vielä selvittämättä (17,18,19) ja seuranta-ajat ovat olleet lyhyitä (vain hoitojen ajan tai ensimmäiset pari vuotta diagnoosista) (13,15). Syytä rintasyövän suurempaan ilmaantuvuuteen ja huonompaan ennusteeseen ylipainoisilla naisilla ei täysin tiedetä. Hormonihypoteesin mukaan rintarauhaset reagoivat kiertäviin estrogeeneihin, paastoinsuliiniin ja insuliininkaltaisiin kasvutekijöihin (IGF-1), joiden pitoisuudet ovat suurempia ylipainoisilla. Postmenopausaalisilla naisilla pääasiassa rasvakudoksessa muodostuvilla androgeeneilla on suuri hormonaalinen vaikutus rintakudokseen, estrogeeni ja progesteroni vaikuttavat solujen jakautumisnopeuteen. Rinnan epiteelisolujen jakaantuessa DNA-mutaatioiden riski kasvaa, ja mutaatiot voi lopulta johtaa pahanlaatuisiin solu tyyppeihin (5,20). Postmenopausaalisilla naisilla suurentuneet estronin, estradiolin ja vapaan estradiolin määrät liittyvät korkeaan paino indeksiin, mutta premenopausaalisilla naisilla estrogeeniarvot ovat olleet samalla tasolla paino indeksistä riippumatta (7). Sekä laboratoriotutkimukset että epidemiologiset tutkimukset tukevat hypoteesia suurentuneiden steroidihormonipitoisuuksien yhteydestä ylipainoisten postmenopausaalisten naisten suurempaan rinta syöpäriskiin (21). Lihavuus ja siihen liittyvät ongelmat ovat lisääntyneet Suomessa merkittävästi. FINRISKI tutkimuksen mukaan vuotiaista 21 % oli lihavia (BMI yli 30 kg/m 2 ) (22). Tampereen yliopistollisessa sairaalassa on havaittu rinta syöpäpotilaiden lihoneen solunsalpaajahoitojen jälkeen, ja näyttää siltä, että jotkin potilasryhmät lihovat herkemmin kuin toiset. Lihavuudella on todettu olevan vaikutusta elämänlaatuun, systeemisairauksien riskiin ja mahdollisesti myös syövän herkempään uusiutumiseen. Tässä tutkimuksessa selvitettiin suomalaisten rintasyöpäpotilaiden painon muutoksia ja painonnousuun liittyviä riskitekijöitä tavoitteena ehkäisevien interventioiden toteuttaminen sekä suuntaaminen riskiryhmiin. Hypoteesina oli, että rintasyöpäpotilaat lihovat hoitojen jälkeen ja paino pysyy korkeampana myös pidemmän seuranta-ajan jälkeen. Oletuksena oli, että hoidoilla aiheutetut hormonaaliset muutokset ovat yhteydessä painonnousuun. Aineisto ja menetelmät Aineisto muodostuu TAYS:n syöpätautien klinikan potilaista, joilla ensimmäinen invasiivinen unilateraalinen rintasyöpä oli diagnosoitu vuosina (n = 303) ja joilla ei ollut etäpesäkkeitä imusolmukkeiden ulkopuolella tai aiempia sairastettuja syöpätauteja. Lisäksi uusiutumisriskin takia potilailla oli hoitosuositusten mukaan aihe rintasyövän liitännäishoidoille (vähintään 4 sykliä solunsalpaajia). Lopullisesta analyysistä suljettiin pois seuranta-aikana kuolleet (n = 51) tai muualle siirtyneet potilaat (n = 37) sekä potilaat, joiden loppupainosta ei saatu tietoa (n = 27, kolme soittoyritystä).) 188 potilasta oli mukana lopullisessa analyysissä. Seuranta-aika alkoi ensimmäisestä käyntikerrasta syöpätautienpoliklinikalla, jolloin hoidot käynnistettiin, ja päättyi, kun paino oli kirjattu vähintään neljän vuoden päästä alkutilanteesta (sairauskertomuksesta tai tiedustelemalla). Alkupainot oli kaikilla mitattu sairaalassa ja loppupainot olivat suurimmaksi osin potilaiden itse ilmoittamia painoja. Taustatietoina kerättiin sairauskertomusjärjestelmästä ja lääkehoitokorteista tiedot painosta, pituudesta, kasvaintyypistä, hormonireseptoreista (estrogeeni ER ja progesteroni PR), HER2-status, 5-vuotiseloonjäämistilanne, ikä, menopausaalinen status, histologinen gradus sekä tyyppi, kasvaimen koko (mm) sekä leviämisen aste diagnoosihetkellä (TNM). Hoidosta kirjattiin solunsalpaajahoidot sekä niiden kes 2218

3 tieteessä Kirjallisuutta 1 Suomen Syöpärekisteri. Uusien tapausten määrät (päivitetty ). 2 Suomen syöpärekisteri. Syöpäpotilaiden eloonjäämisluvut (siteerattu ). syoparekisteri/tilastot/syopapotilaiden-eloonjaamisluvut/ 3 Suomen Syöpärekisteri. Elossa olevien syöpäpotilaiden lukumäärät (päivitetty ). stats.cancerregistry.fi/stats/fin/ vfin0034p0.html 4 Joensuu H, Leidenius M, Huovinen R, von Smitten K, Blomqvist C. Rintasyöpä. Kirjassa: Joensuu H, Roberts PJ, Teppo L, Tenhunen M. Syöpätaudit, 3. painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2007; Carmichael AR, Bates T. Obesity and breast cancer: a review of the literature. Breast 2004;13: Stoll BA. Teenage obesity in relation to breast cancer risk. Int J Obesity 1998;22: Cleary MP, Grossmann MP. Minireview: Obesity and breast cancer: The estrogen connection. Endocrinol 2009;150: Vitolins M, Kimmick GG, Case DL. BMI influences prognosis following surgery and adjuvant chemotherapy for lymph node positive breast cancer. Breast J 2008;14: Majed B, Moreau T, Senouci K ym. Is obesity an independent prognosis factor in woman breast cancer? Breast Cancer Res Treat 2008;111: Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004;4: Maehle BO, Tretli S, Thorsen T. The associations of obesity, lymph node status and prognosis in breast cancer patients: dependence on estrogen and progesterone receptor status. APMIS 2004;112: Vance V, Mourtzakis M, McCargar L, Hanning R. Weight gain in breast cancer survivors: prevalence, pattern and health consequences. Obesity Rev 2010;12: McInnes JA, Knobf MT. Weight gain and quality of life in women treated with adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer. Oncol Nursing Forum 2001;28: Irwin M, McTiernan A, Baumgartner RN ym. Changes in body fat and weight after a breast cancer diagnosis: influence of demographic, prognostic and lifestyle factors. J Clin Oncol 2005;23: Rock CL, Flatt SW, Newman V ym. Factors associated with weight gain in women after diagnosis of breast cancer. J Am Diet Ass 1999;99: Chlebowski RT, Aiello E, McTiernan A. Weight loss in breast cancer patient management. J Clin Oncol 2002;20: tot, antihormonihoidot (kesto ja käytetyt lääkeaineet) ja trastutsumabikuurit. Potilaiden viiden vuoden seuranta-aikana ilmaantuneet uudet primaariset kasvaimet, syövän uusiutuminen sekä uudet etäpesäkemuutokset sijaintipaikkoineen kirjattiin myös. Syöpätautilehdiltä saatiin tiedot potilaan pitkäaikaissairauksista. Mikäli loppupainoa ei ollut kirjattu, sitä tiedusteltiin puhelimitse, ja samalla kysyttiin potilaalle mahdollisesti ilmaantuneita muita pitkäaikaissairauksia ja taudin uusiutumia; vastaaminen oli vapaaehtoista. Keskeisiä muuttujia olivat paino sekä painoindeksi, jonka mukaan potilaat jaettiin kolmeen ryhmään, normaalipainoisiin (BMI 18,5 24,9 kg/m 2 ), ylipainoisiin (BMI 25 29,9 kg/m 2 ) sekä lihaviin (BMI yli 30 kg/m 2 ). Potilaat jaettiin ryhmiin myös hormonireseptoristatuksen mukaan (neg/pos). Näissä ryhmissä tarkasteltiin ensimmäisestä käynnistä syöpäklinikalta seurantaajan loppuun sekä painon että paino indeksin muutoksia. Tilastolliset menetelmät Aineisto analysoitiin SPSS for Windows -tilastoohjelmalla (versio 18). Analyysissä käytettiin epäparametrisiä testejä, koska jatkuvien muuttujien jakaumat olivat pääsääntöisesti vinoja. Jatkuvia jakaumia kuvattiin mediaanin ja kvartiilivälin (25 % 75 %) tai vaihteluvälin avulla. Luokiteltujen muuttujien kuvailuun käytettiin havaintojen lukumäärää ja prosenttiosuutta. Painon muutosta ajankohdasta x ajankohtaan y testattiin Wilcoxonin testillä. Painoindeksin yli 10 %:n nousua diagnoosihetkestä seurantaaikana tarkasteltiin logistisen regression avulla selittäjinä ikä, menopausaalinen status, taudin uusiutuminen, estrogeenieseptoristatus, tamoksifeenin ja aromataasinestäjän käyttö sekä painoindeksi diagnoosihetkellä. Tilastollisesti merkitsevyyden rajana oli p-arvo 0,05. Tulokset Potilaiden mediaani-ikä diagnoosihetkellä oli 53 vuotta nuorimman potilaan ollessa 26- ja vanhimman 72-vuotias. Seuranta-ajan mediaani oli 7,7 vuotta (vaihteluväli 4,2 9,9 v). Taulukossa 1 esitetään tutkimuspotilaiden taustatietoja. Mediaanipaino diagnoosihetkellä oli 69 kg ja seurannan lopussa 72 kg. Painoindeksin mediaani alkutilanteessa oli 25,8 kg/m 2 ja lopputilanteessa 26,4 kg/m 2. Painonmuutoksen metaulukko 1. Tutkimuspotilaiden (n = 188) taustatietoja. ER = estrogeenireseptori, PR = progesteronireseptori. n (%) POTILAASEEN LIITTYVÄT TIEDOT Painoindeksi diagnosointihetkellä, kg/m 2 alle (43,1) (35,6) 30 tai suurempi 40 (21,3) Menopausaalinen status premenopausaalinen 71 (37,8) postmenopausaalinen 113 (60,1) ei tietoa 4 (2,1) Oheissairaudet diabetes mellitus 7 (3,7) osteoporoosi 4 (2,1) hypertonia 46 (24,5) depressio 18 (9,6) hyperkolesterolemia 10 (5,3) KASVAINTIEDOT Levinneisyys (TNM-luokittelu) T0 1 (0,5) T1 86 (45,7) T2 73 (38,8) T3 18 (9,6) T4 6 (3,2) N0 48 (25,5) N1 125 (66,5) N2 9 (4,8) N3 2 (1,1) Hormonireseptoristatus ER+PR+ 112 (59,6) ER+PR 39 (20,7) ER PR+ 0 (0) ER PR 37 (19,7) Her2-reseptoristatus Her2+ 41 (21,8) Her2-147 (78,2) HOIDOT Leikkaus mastektomia 117 (62,2) säästävä 71 (37,8) Käyttänyt tamoksifeenia 125 (66,5) Käyttänyt aromataasinestäjää 78 (41,5) diaani koko aineistossa oli +1,3 kg (p = 0,025, vaihteluväli 23,5 +26 kg) ja painoindeksin muutoksen +0,5 kg/m 2 (p = 0,03, vaihteluväli 8,95 +9,8 kg/m 2 ). Paino nousi 79 potilaalla (42,0 %) yli 2 kg, paino pysyi suurin piirtein samana 52 potilaalla (27,7 %) (± 2 kg) ja yli 2 kg:n painonlasku todettiin 57 potilaalla (30,3 %). 2219

4 alkuperäistutkimus taulukko 2. kuvio 1. Tutkimuspotilaiden prosentuaalisten painonmuutosten jakauma seuranta-aikana (keskimäärin 7,7 v). % keskiarvo 2,09 SD 10,295 n = Painonmuutos (%) Seuranta-aikana painoindeksin vähintään 10 % kasvua (n = 37) selittävät tekijät. OR = ristitulosuhde, LV = luottamusväli. Yksittäinen vaikutus Monimuuttujamalli n OR (95 %:n LV) OR (95 %:n LV) p-arvo Ikä, v alle ,20 (1,06 4,56) 0,52 (0,13 2,04) 0, tai yli 120 1,00 1,00 Menopausaalinen status ei tietoa 4 2,36 (0,23 24,3) 7,46 (0,51 110) 0,143 premenopausaalinen 71 3,18 (1,50 6,74) 6,66 (1,59 27,9) 0,009 postmenopausaalinen 113 1,00 1,00 Taudin uusiutuminen ei 162 1,00 1,00 kyllä 26 0,30 (0,07 1,34) 0,23 (0,05 1,12) 0,069 Estrogeenieseptoristatus ER ,72 (0,62 4,77) 2,40 0,51 11,3) 0,268 ER 37 1,00 1,00 Tamoksifeeni käyttänyt 125 1,00 1,00 ei käyttänyt 63 0,81 (0,37 1,76) 1,69 (0,54 5,30) 0,371 Aromataasinestäjä käyttänyt 78 1,00 1,00 ei käyttänyt 110 1,21 (0,58 2,53) 0,92 (0,36 2,35) 0,854 BMI diagnoosihetkellä, kg/m 2 alle ,00 1, ,9 67 0,99 (0,45 2,20) 1,28 (0,55 2,98) 0, tai suurempi 40 0,66 (0,24 1,84) 0,72 (0,24 2,20) 0,573 Taulukossa 2 selitetään painoindeksin vähintään 10 %:n muutosta. Painoindeksin prosentuaalisen nousun mediaani oli 1,83 % (kvartiiliväli 4,85 +8,19 %, vaihteluväli %). Painoindeksin nousua merkitsevästi selitti moni muuttujamallissa vain premenopausaalisuus. Taudin uusiutuma pyrki alentamaan painoa (suuntaa antavasti tilastollisesti merkitsevä) Painon muutos ja yleiset taustamuuttujat Kun potilaat jaettiin painoindeksin mukaan normaalipainoisiin (n= 81, 43,1 %), ylipainoisiin (n = 67, 35,6 %) sekä lihaviin (n = 40, 21,3 %) todettiin painon nousseen erityisesti normaalipainoisilla (taulukko 3). Ylipainoisilla merkitsevää eroa ei todettu. Lihavien paino näytti laskeneen, mutta ei merkitsevästi. Painoindekseissä tulokset olivat samansuuntaiset. Keskimääräinen prosentuaalinen painonnousu oli 2,1 % koko potilasjoukossa (± 1,5 %) (kuvio 1). Seuranta-aikana 26 potilaan (13,8 %) sairaus oli uusiutunut. Heillä ei todettu merkittävää painon muutosta. Toisaalta potilailla, joiden rintasyöpä ei ollut uusiutunut, todettiin merkitsevä painonnousu ja painoindeksin nousu (taulukko 3). Painon muutos ja hormonaalinen tilanne Potilailla, joiden kasvain oli estrogeenireseptoripositiivinen, sekä paino että painoindeksi olivat nousseet merkitsevästi (p = 0,040 ja p = 0,047). Premenopausaalisilla naisilla nousu oli suurin: keskimäärin 4,0 kg ja 1,5 kg/m 2 (p = 0,001 ja p = 0,001). Postmenopausaalisilla naisilla painonnousua ei todettu. Kun aineisto jaoteltiin menopaussin ja estrogeenireseptoristatuksen mukaan, premenopausaalisilla reseptoripositiivisilla potilailla painon ja painoindeksin nousu oli selvin: 4,3 kg ja 1,5 kg/m 2 (p = 0,001 ja p = 0,001). Diagnoosivaiheessa normaalipainoisilla ja ylipainoisilla (BMI alle 30 kg/m2) keskimääräinen painon ja painoindeksin nousu oli selvempi kuin koko tutkimusjoukolla: 2,0 kg ja 0,7 kg/ m 2, (p = 0,002 ja p = 0,001). Suurin painonnousu todettiin premenopausaalisten, estrogeenireseptoripositiivisten potilaiden ryhmässä. Heidän painonsa nousi miltei viisi kiloa (p = 0,001) ja painoindeksi lähes kaksi yksikköä (p = 0,001). Potilaista, joiden kasvain oli estrogeenireseptoripositiivinen (151, 80,3 %), antihormonaalisia hoitoja sai 148 (98,0 %). Hoito alkoi tamok 2220

5 tieteessä Pohdinta Tutkimuksessa havaittiin koko potilasjoukossa merkitsevä keskimääräinen painonnousu. Painonnousu oli voimakkainta premenopausaalisilla ja estrogeenireseptoripositiivisilla potilailla. Niillä, jotka diagnosointihetkellä olivat olleet normaalipainoisia tai ylipainoisia, todettiin painonnousua, kun taas diagnosointihetkellä lihavilla paino pyrki laskemaan seuranta-aikana. Monimuuttuja-analyysissä painonnousua mertaulukko 3. sifeenilla 125 potilaalla (66,5 %) ja aromataasinestäjillä 22 potilaalla (11,7 %); yhden potilaan tiedot ovat puutteelliset. Lisäksi 55 (29,3 %) potilaan hoitoa jatkettiin aromataasinestäjällä tamoksifeenin jälkeen. Tamoksifeenin käytön mediaanikesto oli 5 vuotta (kvartiiliväli 3 5 v) ja aromitaasiestäjien 3 vuotta (kvartiiliväli 3 5 v) Merkitsevää painonmuutosta ei todettu kummassakaan lääkeryhmässä (taulukko 3). Painon ja painoindeksin muutos diagnosointihetkestä (ennen solunsalpaajahoitoja) seuranta-ajan loppuun valittujen muuttujien mukaan. n (%) Painon p-arvo Painoindeksin p-arvo muutoksen muutoksen mediaani, kg mediaani, kg/m 2 (kvartiilit 25 %; 75 %) (kvartiilit 25 %; 75 %) Kaikki potilaat 188 (100) 1,3 ( 3,5; 5,9) 0,025 0,5 ( 1,3; 2,1) 0,030 Menopausaalinen status premenopausaalinen 71 (37,8) 4,0 ( 0,8; 8,0) 0,001 1,5 ( 0,3; 3,1) 0,001 postmenopausaalinen 113 (60,1) 0,0 ( 5,0; 3,1) 0,378 0,0 ( 1,7; 1,2) 0,343 ei tietoa 4 (2,1) 3,0 ( 6,0; 7,5) 0,785 1,1 ( 2,1; 2,7) 0,593 Taudin uusiutuminen kyllä 26 (13,8) 0,5 ( 4,6; 1,0) 0,417 0,2 ( 1,7; 0,4) 0,426 ei 162 (86,2) 2,0 ( 3,0; 6,0) 0,007 0,8 ( 1,1; 2,2) 0,009 Estrogeenireseptoristatus 1 ER+ 151 (80,3) 2,0 ( 3,6; 6,0) 0,040 0,7 ( 1,3; 2,2) 0,047 ER 37 (19,7) 0,0 ( 3,0; 5,0) 0,308 0,0 ( 1,2; 1,9) 0,301 Tamoksifeeni ei käyttänyt 63 (33,5) 1,0 ( 3,0; 6,0) 0,032 0,4 ( 1,1; 2,1) 0,031 käyttänyt 125 (66,5) 2,0 ( 4,0; 5,8) 0,168 0,7 ( 1,6; 2,1) 0,181 Aromataasinestäjä 2 ei käyttänyt 110 (58,5) 2,0 ( 3,0; 6,0) 0,009 0,8 ( 1,1; 2,1) 0,010 käyttänyt 78 (41,5) 0,0 ( 4,0; 5,6) 0,738 0,0 ( 1,5; 2,1) 0,751 BMI diagnoosihetkellä, kg/m 2 alle (43,1) 2,0 ( 2,0; 5,0) 0,005 0,8 ( 0,8; 1,8) 0, ,9 67 (35,6) 1,5 ( 3,0; 7,0) 0,067 0,6 ( 1,1; 2,8) 0, tai suurempi 40 (21,3) 2,5 ( 6,4; 5,0) 0,357 1,0 ( 2,4; 1,9) 0,372 Liitännäiskemoterapia taksaanipohjainen 60 (31,9) 2,0 ( 1,9; 6,1) 0,021 0,8 ( 0,7; 2,2) 0,025 muut 122 (64,9) 0,7 ( 4,0; 6,0) 0,143 0,3 ( 1,1; 2,5) 0,154 normaaliprotokollasta poikkeava 6 (3,2) 2,9 ( 7,4; 2,6) 0,207 1,1 ( 2,4; 1,9) 0,116 1 Liitännäishormonihoitoa sai 148 potilasta (78,7 %) 2 anastrotsoli, letrotsoli tai eksemestaani (Arimidex, Femar tai Aromasin) Painon muutos ja ei-hormonaaliset syöpälääkehoidot Painon muutosta tarkasteltiin myös potilaiden saamien liitännäissolunsalpaajahoitojen mukaan. Käytetyt ensilinjan solunsalpaajayhdistelmät olivat doketakseli+cef (n = 48), syklofosfamidi-epirubisiini-fluorourasiili eli CEF (n = 43), syklofosfamidi-metotreksaatti-fluorourasiili (n = 41), navelbiini+cef (n = 38), doketakselikapesitabiini (n = 10) ja doketakseli-doksorubisiini-syklofosfamidi (n = 2). Eri yhdistelmillä hoidettujen painon muutoksissa ei ollut eroja missään ryhmässä. Yhdistettäessä kaikki taksaanipohjaiset solunsalpaajayhdistelmät (n = 60) todettiin merkitsevä painonlisäys (2,0 kg, p = 0,021) ja painoindeksin muutos (0,8 kg/m 2, p = 0,025). Navelbiini+CEF-ryhmässä painonousun mediaani oli 2,0 kg (p = 0,058) ja painoindeksin nousun 0,77 kg/m 2 (p = 0,059). Trastutsumabia sai 12 potilasta (6,4 %), eikä heidän painonsa muuttunut muista poikkeavasti (tulokset eivät näkyvillä). Painon muutos ja muut sairaudet Painon muutosta tarkasteltiin lisäksi potilaiden muiden pitkäaikaissairauksien kannalta. Niistä yleisin oli verenpainetauti: 46 potilaalla (24,5 %) se oli diagnoosihetkellä ja 16 potilaalla (8,5 %) se todettiin seurannan aikana. Merkitsevää painon muutosta ei todettu kummassakaan verenpainetautipotilasryhmässä, kun taas potilailla, joilla ei missään vaiheessa ollut verenpainetautidiagnoosia, painonnousu oli tilastollisesti merkitsevä 2,0 kg (p = 0,001) ja painoindeksin 0,8 kg/m 2 (p = 0,001). Verenpainetautia jo diagnoosivaiheessa sairastaneilla paino ja painoindeksi olivat keskimäärin merkittävästi korkeammat kuin muilla potilailla (p = 0,001). Depressiota esiintyi diagnoosivaiheessa 18 potilaalla (9,6 %), ja 14 potilaalla (7,4 %) depressio todettiin rintasyöpädiagnoosin jälkeen. Merkitsevää painon muutosta ei todettu kummassakaan ryhmässä. Muiden sairauksien suhteen ei saatu luotettavia tuloksia ryhmien pienuuden vuoksi. 2221

6 alkuperäistutkimus 17 Nichols HB, Trentham-Dietz A, Egan KM ym. Body mass index before and after breast cancer diagnosis: Associations with all-cause, breast cancer, and cardiovascular disease mortality. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18: Kroenke CH, Chen WY, Rosner B, Holmes MD. Weight, weight gain, and survival after breast cancer diagnosis. J Clin Oncol 2005;23: Caan BJ, Kwan ML, Hartzell G ym. Pre-diagnosis body mass index, post-diagnosis weight change, and prognosis among women with early stage breast cancer. Cancer Causes Control 2008;19: Lorincz AM, Sukumar S. Molecular links between obesity and breast cancer. Endocr Relat Cancer 2006;13: Key TJ, Appleby PN, Reeves GK ym. Body mass index, serum sex hormones, and breast cancer risk in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst 2003;95: Vartiainen E, Laatikainen T, Peltonen M ym. Thirty-five-year trends in cardiovascular risk factors in Finland. Int J Epidemiol 2010;39: Herman DR, Ganz PA, Petersen L, Greendale GA. Obesity and cardiovascular risk factors in younger breast cancer survivors: The Cancer and Menopause Study (CAMS). Breast Cancer Treat 2005;93: Pajunen P, Vartiainen E, Männistö S, Jousilahti P, Laatikainen T, Peltonen M. Intra-individual changes in body weight in population-based cohorts during four decades: the Finnish FINRISK study. Eur J Public Health 2012;22: Jalkanen L, Tuomilehto J, Tanskanen A, Puska P. Accuracy of selfreported body weight compared to measured body weight. A population survey. Scand J Social Med 1987;15: Penttinen HM, Saarto T, Kellokumpu-Lehtinen P ym. Quality of life and physical performance and activity of breast cancer patients after adjuvant treatments. Psychooncology 2011;20: Sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Riikka Ulander, Tiina Luukkaala, Minna Tanner, Pirkko Kellokumpu- Lehtinen: Ei sidonnaisuuksia. kittävästi selitti vain premenopaussi. Havaintojamme tukevat useat aiemmat tutkimukset. Vancen ym. katsausartikkelissa painonnousu oli vanhemmissa tutkimuksissa selvempi, ja osassa uudemmista tutkimuksissa merkitsevää painonnousua ei havaittu. Tutkimuksissa, joissa oli pitkät seuranta-ajat, havaittiin enemmän painonnousua kuin lyhyemmissä seurannoissa (12). Aiemmissa tutkimuksissa solunsalpaajahoitoja saaneilla, premenopausaalisilla ja alle 50-vuotiailla painonnousun riski on ollut suurempi kuin muilla (12,15,19). Vanhemmilla potilailla paino on saattanut jopa laskea (12,14,19). Painonnousu on ollut voimakkaampi potilailla, joiden painoindeksi on ollut diagnoosihetkellä alle 30 kg/m 2 (14,19), kuten myös tämän tutkimuksen potilasaineistossa. Potilailla, joilla syövän histologinen gradus on II tai enemmän (19), painonnousu on ollut suurempi. Tämä saattaa liittyä siihen, että premenopausaalisilla potilailla on enemmän aggressiivisia kasvaimia. On myös havaittu, että fyysisen aktiivisuuden väheneminen diagnoosin jälkeen lisää painonnousun riskiä (14), mutta tätä emme retrospektiivisen tutkimustavan vuoksi voineet tutkia. Premenopausaalisten naisten paino nousi potilasjoukossamme eniten. Tässä joukossa painonnousu voi ainakin osittain liittyä hoitojen aikaansaamaan menopaussiin. Menopaussin ilmaantumista hoitojen jälkeisenä aikana ei tässä tutkimuksessa ollut mahdollista tarkastella, koska sairauskertomusmerkinnät siitä olivat puutteellisia. Liitännäishoitojen aiheuttamat estrogeenipitoisuuksien ja munasarjojen toiminnan muutokset voivat nopeuttaa normaaleja menopaussiin liittyviä fysiologisia muutoksia (12). On mahdollista, että diagnoosihetkellä premenopausaaliset naiset lihovat hoitojen jälkeen postmenopausaalisia naisia enemmän, koska postmenopausaaliset naiset ovat jo kokeneet menopaussin ja estrogeeninpuutteen aiheuttaman painonnousun (13). Tutkimuksessamme naisilla, joiden kasvain oli estrogeenireseptoripositiivinen, painonnousu oli voimakkaampaa kuin muilla. Lähes poikkeuksetta heillä liitännäishoitoihin kuului myös antihormonaalinen hoito, useimmilla alussa tamoksifeeni. Aiemmissa tutkimuksissa tamoksifeenihoidolla on havaittu painoa lisäävä vaikutus, mutta uudemmat tutkimukset eivät tue tätä väitettä (12), kuten eivät tämänkään tutkimuksen tulokset. Tulokset antihormonaalisista hoidoista olivat hieman ristiriitaisia estrogeenireseptoripositiivisten tuloksiin verrattuna. Taksaanipohjaisia solunsalpaajia saaneiden naisten paino nousi enemmän kuin muiden. Tämä voi johtua hoitoon liitettävästä deksametasonista, joka voi altistaa painonnousulle. Tutkimuksessamme painonnousulla ei havaittu olevan vaikutusta rintasyövän uusiutumiseen. Kirjallisuudessa on ristiriitaisia tuloksia painonnousun yhteydestä rintasyövästä selviytymiseen (14,17,18,19). Nicholsin ym. laajassa tutkimusaineistossa (n = 3 993) keskimäärin 6,3 vuoden seuranta-aikana havaittiin kuolleisuuden lisääntyneen naisilla, joilla paino nousi seuranta-aikana. Jokaista lihottua 5 kg:aa seurasi rintasyöpäkuolleisuuden 13 %:n lisääntyminen (17). Caanin ym. laajassa tutkimuksessa painonnousulla ei kuitenkaan ollut vaikutusta kuolleisuuteen eikä ennusteeseen. Diagnoosia edeltävällä painolla oli negatiivinen yhteys kuolleisuuteen ja uusiutuvuuteen (19). Rintasyöpäpotilaan diagnoosin jälkeisen painonnousun on todettu vaikuttavan sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen; laajassa aineistossa kuolleisuus lisääntyi 19 % jokaista lihottua 5 kg:aa kohti (17). Painon muutoksella on todettu olevan vaikutusta rintasyövästä selviytyvien naisten kehonkuvaan. McInnesin tutkimuksessa painonnousulla ei ollut vaikutusta kokonaiselämänlaatuun, mutta naiset kokivat painonnousun vaivaavan heitä (13). Laajassa nuorehkojen (diagnosointihetkellä keski-ikä 43,4 v) rintasyövästä selviytyneiden kuuden vuoden seurantatutkimuksessa tyytymättömyys kehonkuvaan oli yleisempää ylipainoisilla (23). Jatkossa olisi järkevää tarkastella rintasyövän vaikutusta kehonkuvaan ja rohkaista potilaita elämäntapojen muutoksiin. FINRISKI-kyselyjen pohjalta tehdyn tutkimuksen mukaan suomalaisten naisten painonnousu on lisääntynyt viime vuosikymmenten aikana merkitsevästi. Keskimäärin naisten paino nousee 0,53 0,63 kg vuodessa (24). Tutkimuksessa suurin taipumus lihomiseen oli nuorilla ja alkutilanteessa normaalipainoisilla naisilla (BMI alle 25 kg/m 2 ) (24), mikä näyttää olevan linjassa myös omien tulostemme kanssa. Tutkimuksessamme ei ollut mahdollista käyttää verrokkiryhmiä, jotka olisivat lisänneet tulosten tarkkuutta. 2222

7 tieteessä Tästä asiasta tiedettiin Rintasyöpäpotilailla paino pyrkii nousemaan hoitojen jälkeen. Ylipaino on monen sairauden riskitekijä. Rasvakudos on aktiivinen estrogeenien ja kasvutekijöiden tuottaja, ja siksi se voi teoriassa altistaa rintasyövän uusiutumiselle. Tämä tutkimus opetti Myös suomalaiset rintasyöpäpotilaat lihovat. Painonhallintainterventioiden toteuttaminen ja elintapaneuvonta tärkeää rintasyövän hoidon jälkeen. Retrospektiivisen tutkimustavan vuoksi tarkkojen painotietojen saaminen seurannan ajalta oli haastavaa. Osa loppupainoista on saatu sairauskertomuksista ja osa tiedusteltu puhelimitse. Painon epätarkkuudet voivat selittää osan havainnoista, koska painon muutosten absoluuttiset erot eri ryhmien kesken olivat pieniä. Ylipainoisten naisten on todettu pyöristävän painoaan alaspäin (15,25), joten todellisuudessa muutokset voivat olla suurempiakin. Tieto pitkä aikaissairauksista perustui potilaiden omaan ilmoitukseen, ja erityisesti niiden tilastollisia analyysejä rajoitti pieni otoskoko. Painonnousun suhde rintasyövän uusiutumiseen sekä kuolleisuuteen jäi puutteelliseksi otoskoon pienuuden ja lyhyehkön seuranta-ajan vuoksi. Painonnousu sivuvaikutuksena tulisi saada rintasyöpäpotilaita hoitavan henkilökunnan ja sitä kautta potilaiden tietoisuuteen. Varsinkin English summary > in english Breast cancer can be cured but patients gain weight normaalipainoisia, estrogeenireseptoripositiivisia ja premenopausaalisia naisia tulisi tukea ja opastaa painonhallintaan muun opastuksen ohessa, etenkin solunsalpaajahoidon päätyttyä kontrollivaiheessa. Liikuntatottumusten ylläpitäminen rintasyöpädiagnoosin jälkeen voi olla vaikeaa väsymyksen ja muiden oireiden vuoksi. Varsinkin aktiivisesti ennen diagnoosia liikkuneilla fyysisen aktiivisuuden pudotus voi olla suuri (23). Suomalaisessa 537 rintasyöpäpotilaan aineistossa havaittiin, että fyysisesti aktiivisilla ja hyvässä fyysisessä kunnossa olevilla rintasyöpäpotilailla oli merkittävästi parempi elämänlaatu kuin potilailla, jotka eivät harrastaneet liikuntaa (26). Havainto tukee liikunnan merkitystä rintasyövästä toipumisessa. Elintapaneuvonnan ja interventioiden tarkka suuntaaminen suurimmassa lihomisriskissä oleville naisille olisi tärkeää lihavuuden aiheuttamien sairauksien estämiseksi. n Lääkärilehdessä julkaistavat hoitotutkimukset on rekisteröitävä Lääkärilehti edellyttää vuoden 2008 alusta julkaistavilta interventiotutkimuksilta, että ne on rekisteröity yleisesti hyväksyttyyn tietokantaan. Lääketieteellisten lehtien kansainvälisen järjestön (International Committee of Medical Journal Editors, ICMJE) hyväksymät viisi rekisteriä. Rekisteri Clinical Trials.gov ISRCTN Australian Clinical Trials Registry Netherlands Trial Registry UMN Clinical Trials Registry Verkko-osoite

8 english summary Riikka Ulander Medical student Tiina Luukkaala Minna Tanner Pirkko Kellokumpu-Lehtinen Breast cancer can be cured but patients gain weight Background Post-diagnosis weight gain is a common problem among breast cancer patients. The factors associated with weight gain after diagnosis are still unknown. Weight gain during and after therapy may increase the risk of recurrence and decrease survival. Also, the risk of diabetes and cardiovascular disease increases. We examined post-diagnosis weight change among breast cancer survivors. The purpose of this study was to investigate the frequency of weight gain after a longer follow-up time and the correlating factors. Furthermore, we suspected that there was a connection between weight gain and the hormonal changes caused by treatment. Methods We analysed data from a cohort of 188 women aged 26 to 72 years (median 53 years) with invasive breast cancer diagnosed in 2001 to The follow-up time began with the first visit to Tampere University Hospital and ended when the weight had been recorded (from patient records or by inquiring) for at least four years. The central variables were weight and body mass index (BMI) changes during the follow-up. Results After an average follow-up of 7.7 years (range yrs) from the first visit to the oncology clinic 43.1% of patients were normal or underweight, 35.6% were overweight and 21.3% were obese. The median weight change was 1.3 kg (p = 0.025, range kg) and the median BMI change was +0.5 kg/m2 (p = 0.030, range ). The most prominent weight gain was observed in premenopausal women with oestrogen receptor positive breast cancer (+4.3 kg, p = 0.001) and it was more prominent in this subgroup if the BMI was under 30 kg/m2 at the time of diagnosis. Weight gain was also significant in premenopausal patients (+4.0 kg, p = 0.001), women under 50 years old (+3.4 kg, p = 0.001), women with oestrogen receptor positive breast cancers (+2.0 kg, p = 0.040) and normal weight patients (+2.0 kg, p = 0.005). Conclusions Our study supports earlier observations of weight gain in the post-diagnosis period. This is a problem particularly for young and premenopausal patients. Future research should focus on the effects of physical activity and other interventions on weight management. 2223a