N-asetyylikysteiini (NAC) on luonnossa

Transkriptio

1 Katsaus N-asetyylikysteiini: uusia käyttömahdollisuuksia vanhalle aineelle Terhi Ahola ja Risto Lapatto N-asetyylikysteiini on alun perin yskänlääkkeeksi kehitetty tioliyhdiste, joka toimii sellaisenaan antioksidanttina. Pääosa tämän aineen vaikutuksista johtuu sen muuttumisesta kysteiiniksi, joka lisää soluja suojaavan glutationin synteesiä. N-asetyylikysteiinilääkitys on käypä hoito maksan toimintaa uhkaavissa parasetamolimyrkytyksissä, ja siitä saattaa olla apua muissakin maksaa vaurioittavissa tilanteissa. Sen käyttöä on esitetty myös monen muun patogeneesiltään erilaisen sairauden hoitoon. Eniten N-asetyylikysteiiniä kuluu nykyisin tutkimuslaboratorioissa, joissa sitä käytetään mm. muuntamaan solujen hapetus-pelkistystilaa, joka on tärkeä esimerkiksi solujen kasvun säätelyssä. N-asetyylikysteiini (NAC) on luonnossa esiintyvän kysteiiniaminohapon synteettinen johdos, jonka kestävyyttä on parannettu liittämällä asetyyliryhmä kysteiinin aminotyppeen. NAC kehitettiin ensisijaisesti yskänlääkkeeksi jo vuosikymmeniä sitten. Se pelkistää ysköksessä olevia rikkisiltoja vapaiksi sulfidiryhmiksi, ja siksi lima muuttuu juoksevammaksi. NAC:tä on vuosien saatossa kokeiltu moninaisten keuhkosairauksien hoitoon inhaloituna sekä suun kautta ja suoneen annettuna. Se ei ole osoittautunut ihmelääkkeeksi, mutta sitä käytetään edelleen mm. kroonisen bronkiitin ja kystisen fibroosin hoidossa. NAC:n on osoitettu parantavan fagosytoivien solujen toimintaa keuhkoissa (Oddera ym.1994), millä on suotuisa vaikutus em. taudeissa. Myös fibrotisoivan alveoliitin tukihoitona NAC:tä saaneilla on todettu keuhkojen toiminnan paranevan (Behr ym. 1997). NAC:lle alkoi löytyä muitakin käyttökohteita, joista maksan tukeminen parasetamolimyrkytyksen hoidossa vakiintui 1980-luvulla. Viime vuosina aine on saanut lisää suosiota sekä tutkimuksessa että hoidossa uusien käyttötarkoitusten ilmaantuessa tutkimusten edistyessä. Tässä katsauksessa käymme läpi NAC:n nykyiset käyttötavat, pohdimme uusia käyttöaiheita ja luomme silmäyksen aineen käyttöön tutkimuslaboratoriossa. Antioksidantti ja glutationin esiaste N-asetyylikysteiinin vaikutusmekanismeja ei kaikilta osin tunneta. Aine vaikuttaa kahdella edullisella tavalla elimistön puolustukseen reaktiivisia happiyhdisteitä kuten vetyperoksidia sekä superoksidi- ja hydroksyyliradikaaleja vastaan. Ensinnäkin se voi toimia radikaalien sieppaajana. Erityisen hyvin se eliminoi hydroksyyliradikaaleja (Aruoma ym. 1989), jotka ovat elimistölle kaikkein vaarallisimpia reaktiivisuutensa vuoksi. Toisaalta NAC deasetyloituu kysteiiniksi mm. suolen mukoosassa ja maksassa. Näin se tukee kysteiinin saantia esimerkiksi glutationisynteesiin. Glutationi (GSH) on erittäin tärkeä solunsisäinen suoja-aine, jonka pitoisuus soluissa on suuri, jopa millimolaarinen. GSH toimii sekä antioksidanttina että konjugaattina, johon haitallisia aineita liitetään solusta poistamista helpottamaan. Se koostuu kolmesta aminohaposta (glysiini, kysteiini ja glutamiinihappo), joista kysteiiniä on vähiten tarjolla synteesiin. Ihminen saa kysteiiniä ravinnosta, ja maksa voi teh- Duodecim 1999; 115:

2 dä sitä transsulfuraatioreitin entsyymien avulla metioniinista. Erityisasemassa ovat keskoset, sillä heillä maksan kystationaasientsyymin aktiivisuus on olematon ja kysteiini siksi välttämätön (Sturman ym. 1970). Kystationaasin aktiivisuutta eri maksasairauksissa ei tunneta, mutta maksasolun tuhoutuessa häviää entsyymiaktiivisuuskin. Glutationia sen sijaan syntyy joka solussa tarpeen mukaan, jos raaka-aineita ja energiaa on saatavissa. NAC:n farmakokinetiikkaa ihmisessä on tutkittu sekä suun kautta että laskimoon annon yhteydessä. On jossakin määrin harhaanjohtavaa, kun tuloksissa ilmoitetaan huono biologinen hyötyosuus. Suun kautta saadun annoksen jälkeen ei systeemikierrossa ole NAC:tä kuin muutama prosentti, mutta koska biologisesta vaikutuksesta suuri osa tulee kysteiinin ja glutationin välityksellä, ei plasman NAC-pitoisuus kerro kaikkea. Mainitun deasetylaation lisäksi vapaa NAC häviää verenkierrosta erittymällä sellaisenaan virtsaan ja liittymällä rikkisillalla toisiin NAC-molekyyleihin tai muihin molekyyleihin (Cotgreave 1997). Vapaan NAC:n puoliintumisaika plasmassa on muutamia tunteja, ja se jakaantuu pääosin solunulkoiseen vesifaasiin (Olsson ym.1988). Parasetamolimyrkytys Etenkin lasten kipu- ja kuumelääkkeenä paljon käytetty parasetamoli on suurina annoksina maksatoksinen. Parasetamolin yliannostus itsemurhatarkoituksessa on maailmalla varsin tavallista. Toksisuuden biokemialliset mekanismit eivät ole täysin selvillä, mutta sytokromi P-450- entsyymit hapettavat noin 5 % annoksesta reaktiiviseksi metaboliitiksi, N-asetyyli-p-bentsokinoni-imiiniksi (NAPQI). Maksa pyrkii poistamaan NAPQI:n konjugoimalla sen glutationin kanssa. Myrkytyksessä NAPQI:tä syntyy runsaasti, eikä maksasolujen glutationi riitä kaiken konjugoimiseen, jolloin vapaaksi jäävä osa sitoutuu kovalentisti proteiineihin aiheuttaen kudosnekroosia. N-asetyylikysteiinin avulla maksan kysteiinija glutationimäärää voidaan lisätä. Lisäksi NAC inaktivoi myös suoraan NAPQI:tä. Parasetamolimyrkytyksen myöhemmässä vaiheessa NAC:n arvellaan suojaavan antioksidanttina eliminoimalla paikalle tulleiden neutrofiilien tuottamia reaktiivisia happiyhdisteitä. Lisäksi on viitteitä siitä, että NAC positiivisena inotrooppina ja vasodilataattorina parantaa verenvirtausta maksassa (Harrison ym.1990). Parasetamolimyrkytyksen vakavuuden arviointi on vaikeaa, koska eri ihmiset sietävät hyvin erilaisia määriä parasetamolia. Kerta-annoksen ylittäessä aikuisella 10 g tai 150 mg/kg on maksavaurion vaara suuri. Alkoholin pitkäaikainen tai maksan mikrosomaalisia entsyymejä indusoivien lääkkeiden kuten karbamatsepiinin, fenytoiinin ja rifampisiinin käyttö saattaa lisätä maksavaurion riskiä, jolloin jo pienemmätkin annokset voivat olla maksatoksisia. Kerta-annos, jonka suuruus on yli mg/kg aiheuttaa lapsille usein maksavaurioita. Lisäksi on huomioitava parasetamolin krooninen toksisuus, kun käytetään isoja terapeuttisia kertaannoksia useamman päivän ajan. Jopa pienemmän annoksen kuin 100 mg/kg/vrk on kuvattu aiheuttaneen lapsille fataaleja maksavaurioita (Heubi ym. 1998). Mikäli parasetamolimyrkytystä epäillään, NAC-hoito on syytä aloittaa mahdollisimman pian (Smilkstein ym.1991, Vale ja Proudfoot 1995). Suomessa, ja Euroopassa yleensä, suositellaan suonensisäistä infuusiota, mutta Yhdysvalloissa käytetään pääosin suun kautta annettavaa hoitoa. Yhdysvaltalaisissa laajoissa tutkimuksissa on selvinnyt, että seerumin parasetamolipitoisuutta määritettynä aikaisintaan neljän tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta voidaan käyttää perusteena ratkaistaessa, tarvitseeko NAClääkitystä jatkaa (Rumack ja Matthew 1975) (kuva 1). NAC-hoito estää maksavauriota parhaiten, kun se aloitetaan kahdeksan tunnin kuluessa lääkkeen otosta. Se vähentää kuolleisuutta myös myöhemmin, jopa yli vuorokauden kuluttua lääkkeen otosta aloitettuna (Keays ym. 1991). Oleellista on hoidon jatkaminen tarpeeksi kauan, jos todetaan viitteitä maksavauriosta. Myrkyn eliminoiminen vie aikaa ja glutationia, jota myös mainittu tulehdusreaktio kuluttaa. Jos aikuisen ottama parasetamoliannos on yli 10 g tai 150 mg/kg eikä lääkkeen pitoisuutta 376 T. Ahola ja R. Lapatto

3 Seerumin parasetamolipitoisuus (µmol/l) Maksavaurion riski merkittävä Maksavaurion riski vähäinen Yliannoksesta kulunut aika tunteina Kuva 1. Nomogrammi, jonka avulla voidaan arvioida maksavaurion riski ja N-asetyylikysteiinihoidon tarve parasetamolimyrkytyspotilaalla. Lääkeainepitoisuus on mitattava imeytymisvaiheen jälkeen, aikaisintaan neljän tunnin kuluttua yliannoksen ottamisesta. Suoran yläpuolelle osuva pitoisuus-aikapiste merkitsee, että maksavaurion riski on merkittävä, ja alapuolelle osuva, että maksavaurion riski on vähäinen. Parasetamolipitoisuudet voidaan muuntaa yksiköstä toiseen sen perusteella, että 100 µg/ml vastaa pitoisuutta 661 µmol/l (Kivistö ym. 1997). seerumissa tiedetä, aloitetaan NAC-infuusio riippumatta siitä, kuinka kauan lääkkeen ottamisesta on kulunut. Lapsilla ja alkoholin suurkuluttajilla on NAC-infuusion aloittamista harkittava jo pienemmänkin parasetamoliannoksen jälkeen. NAC:tä annetaan 150 mg/kg 200 ml:ssa 5-prosenttista glukoosiliuosta 15 minuutin aikana (tai 60 minuutissa, jos sivuvaikutuksia ilmaantuu), sitten 50 mg/kg 500 ml:ssa em. liuosta neljän tunnin aikana ja sen jälkeen 100 mg/kg ml:ssa 16 tunnin aikana eli NAC:tä annetaan yhteensä 300 mg/kg 20 tunnissa. Kun tiedetään seerumin parasetamolipitoisuus, määritettynä aikaisintaan neljän tunnin kuluttua lääkkeen ottamisesta, arvioidaan NACinfuusion tarve uudelleen. Mikäli pitoisuus ylittää kuvassa 1 olevan suoran tai potilaalla esiintyy maksavaurion oireita tai löydöksiä, jatketaan NAC-lääkitystä annoksella 6 mg/kg/h, kunnes potilas toipuu. Jos potilaalle kehittyy hoidosta huolimatta fulminantti maksavaurio, on harkittava maksansiirtoa. Lapsille NAC:n annos on sama, mutta infusoitavan nesteen määrää on syytä vähentää lapsen koon mukaan, jotta vältettäisiin liikaa nesteytystä ja siihen liittyviä ongelmia. NAC voidaan lisätä moniin infuusioliuoksiin, ja sen liukoisuus on hyvä. Koska parasetamoli läpäisee istukan, pitää sen aiheuttamaa myrkytystä hoitaa aktiivisesti NAC:llä myös raskauden aikana. NAC:n sivuvaikutuksina, etenkin infuusion alussa pitoisuuden ollessa plasmassa suurimmillaan, on kuvattu anafylaktisia oireita, ja niihin on syytä varautua. Oireena voi olla pahoinvointia, verenpaineen laskua, bronkusobstruktiota, urtikariaa, ihon punoitusta ja kutinaa (Mant ym. 1984). Reaktio saadaan yleensä hallintaan parenteraalisilla antihistamiineilla; hätätilanteissa käytetään adrenaliinia. NAC-infuusion hidastaminen vähentää allergista oireilua, eikä suositusten mukaiselle isolle alkuannokselle ole tieteellisiä perusteita. Kun maksa pettää, NAC voi auttaa! Maksa voi vaurioitua monista syistä, joista yleisimpiä ovat virukset ja myrkyt, ja edellä kuvatusta parasetamolimyrkytyksen hoidosta kannattaa ottaa mallia muidenkin maksakatastrofien hoitoon. Maksan heikentyessä sen kyky ja siis koko elimistön kyky tehdä kysteiiniä metioniinistä heikkenee ja glutationisynteesin raaka-ainetta on vähemmän saatavilla kaikissa soluissa. Tilannetta huonontaa usein vielä aminohappojen saannin rajoittaminen. Kun potilaalle annetaan vain vähän aminohappoja, välttämättömistä olisi pidettävä erityistä huolta. Kysteiiniä, joka muuttuu välttämättömäksi oman synteesin loppuessa, on useimmissa kaupallisissa liuoksissa varsin vähän. Olipa siis maksan vajaatoiminnan syy mikä hyvänsä ja tilanne akuutti tai krooninen, koko elimistön glutationin riittävyys on uhattuna. Tällaisissa harvinaisissa henkeä uhkaavissa tilanteissa NAC olisi mielestämme kokeilemisen arvoinen, koska sen sivuvaikutukset ovat vähäiset (ks. myös Isoniemi ja Pöyhiä, tässä numerossa). Sivuvaikutukset ovat epätodennäköisiä käytettäessä pientä jatkuvaa infuusiota. (Sitä on syytä jatkaa riittävän kauan eli usean vuorokauden ajan). Harrison ym. antoivat parasetamolimyrkytyksen hoitosuosituksen mukaista NAC-hoitoa potilaille, joiden maksan toiminta N-asetyylikysteiini: uusia käyttömahdollisuuksia vanhalle aineelle 377

4 oli akuutin hepatiitin vuoksi heikentynyt, ja he totesivat maksan hapensaannin parantuvan (Harrison ym. 1991). Aiheesta kaivattaisiin hyvin toteutettuja tutkimuksia. Erilaisia myrkytyspotilaita hoidettaessa on syytä muistaa, että GSH on toisen vaiheen detoksikaatioreaktioissa keskeinen komponentti, kuten edellä jo parasetamolin osalta todettiin, ja sitä kuluu soluissa monen myrkytyksen yhteydessä. Potilaan kysteiinin saannista on tällöin huolehdittava tarkoin, ja NAC voisikin auttaa, etenkin jos potilaan maksan toiminta on vähänkään uhanalainen. Lupaavia tuloksia uusissa käyttöaiheissa Tulehdussoluista vapautuvien happiradikaalien arvellaan olevan osatekijänä septisen sokin ja aikuisten akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän (ARDS) synnyssä. NAC:tä onkin kokeiltu ARDS:n ja septisen sokin tukihoitona aikuisilla vaihtelevin tuloksin (Jepsen ym. 1992, Spies ym. 1994, Peake ym. 1996, Galley ym. 1997). Selvää hyötyä, esimerkiksi kuolleisuuden vähenemistä, ei ole voitu osoittaa, mutta plasman ja alveolaarinesteen GSH-pitoisuuksien on todettu suurenevan ja hemodynamiikan kohentuvan. Joissakin tutkimuksissa myös sairastamisaika on lyhentynyt (Suter ym. 1994, Bernard ym. 1997). T-lymfosyyttien viallisen toiminnan katsotaan aiheuttavan melkoisen kirjon tauteja allergiasta immuunikatoon. NAC vaikuttaa T-lymfosyyttien toimintaan ilmeisesti pääosin säätelemällä geenien luentaa. Immuunikatopotilailla on osoitettu plasman kysteiinipitoisuuden ja T-solujen GSH-pitoisuuksien pienentyneen, mikä johtaa ennenaikaiseen solukuolemaan ja virusreplikaation lisääntymiseen. NAC-terapia tuntuu siksi kokeilemisen arvoiselta (Dröge ym. 1995). Sillä onkin parannettu immuunikatopotilaiden selviytymistä kokeessa, jossa potilaat saivat kahdeksan viikon ajan NAC:tä tai lumetta (Herzenberg ym. 1997). Viitteitä NAC:n vaikutuksista immuunijärjestelmään antoi myös De Floran ym. (1997) tutkimus, jossa kroonisia ei-respiratorisia degeneratiivisia sairauksia poteville annettiin kuuden kuukauden ajan suun kautta NAC:tä satunnaistetussa kaksoissokkokokeessa ja todettiin influenssan kaltaisten oireiden vähentyneen. NAC:n, kuten muidenkin tiolien, on osoitettu vähentävän nitraattitoleranssin kehittymistä (Boesgaard ym. 1992). Käytettynä yhdessä glyseryylinitraatin ja streptokinaasin kanssa siitä saattaa olla hyötyä myös akuutin sydäninfarktin hoidossa (Arstall ym. 1995). Myös vatsaaortan aneurysmaleikkauksen jälkeistä reperfuusion aiheuttamaa oksidatiivista stressiä on vähennetty NAC:llä (Kretzschmar ym. 1996). Valitettavasti tavallisemmissa reperfuusiotilanteissa NAC:n vaikutusta ei ole tutkittu. Laboratoriosta klinikkaan? Laboratoriokokeissa NAC on estänyt tehokkaasti mm. apoptoosia, proliferaatiota ja transformaatiota eräissä koeasetelmissa. Nämäkin vaikutukset välittyvät osittain suoraan NAC:n SH-ryhmän ja osin GSH:n kautta. Hapetus-pelkistystilan mukaan toimivia transkriptiotekijöitä löytyy koko ajan lisää, kun geenien säätelyä tutkitaan. NAC ja GSH vaikuttavat solujen hapetus-pelkistystilaan tarjoamalla pelkistyneitä SH-ryhmiä, jotka voivat toisaalta sitoutua transkriptiotekijöiden SH-ryhmiin ja toisaalta vapauttaa niitä muista molekyyleistä kilpailemalla samoista sitoutumispaikoista. NAC on sekä antimutageeni että antikarsinogeeni in vitro. Joissakin syövän eläinmalleissa se on mm. vähentänyt kasvainten syntyä (De Flora ym. 1991). NAC:tä onkin kokeiltu syövän ehkäisyn (van Zandwijk 1995) ja lääkityksen sivuvaikutuksia vähentävänä tukihoitona. Doksorubisiinin kardiotoksisuutta rotille onkin saatu pienenemään NAC:llä (De Flora ym. 1996), mutta ihmisillä tehtyjen hoito- ja preventiokokeiden tulokset ovat olleet toistaiseksi melko huonoja. Laboratoriokokeissa on myös osoitettu NAC:n vähentävän neuronivauriota erilaisissa malleissa. Kunnollisia hoitokokeita ei ole tehty, mutta etenevää myoklonusepilepsiaa (PME-UL) sairastavilla neljällä sisaruksella tehdyssä hoitokokeessa NAC yhdessä muiden antioksidanttien ja magnesiumin kanssa paransi potilaiden vointia huomattavasti vuoden seuranta-aikana (Hurd ym. 1996). 378 T. Ahola ja R. Lapatto

5 Laboratoriohavaintojen mahdollista kliinistä sovellusta ajateltaessa on syytä muistaa, että vaikutukset on usein saatu aikaan varsin suurilla NAC-pitoisuuksilla. Aivan varmaa on, että soluviljelmissä ja koe-eläimillä saadaan myönteisiä tuloksia, jotka kaikki eivät valitettavasti johda parempaan hoitoon. Olisi tärkeää tehdä hyvän tutkimustavan mukaisia hoitokokeita eikä suin päin ryhtyä kokeilemaan NAC:tä vaivaan kuin vaivaan. NAC ei kuulu rohdoskauppojen antioksidanttihyllylle. N-asetyylikysteiinin vaiheet osoittavat, että vanhoja vaatteita ei kannata hävittää, ne tulevat vielä joskus takaisin muotiin. Tutkijoiden ennakkoluulottomat ajatukset ja kokeilut ovat tuoneet vanhan yskänlääkkeen immuunikadon hoitoon, syövän ehkäisyyn ja jopa keskosten ravinnoksi. Lähivuosien kliiniset tutkimukset osoittavat, löytyykö NAC:n käytölle tieteellisiä perusteita muulloinkin kuin parasetamolimyrkytyksessä. Kirjallisuutta Arstall M A, Yang J, Stafford I, Betts W H, Horowitz J D. N-acetylcysteine in combination with nitroglycerin and streptokinase for the treatment of evolving myocardial infarction. Safety and biochemical effects. Circulation 1995; 92: Aruoma O I, Halliwell B, Hoey B M, Butler J. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. Free Radic Biol Med 1989; 6: Behr J, Maier K, Degenkolb B, Krombach F,Vogelmeier C. Antioxidative and clinical effects of high-dose N-acetylcysteine in fibrosing alveolitis. Adjunctive therapy to maintenance immunosuppression. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: Bernard G R, Wheeler A P, Arons M M, ym. A trial of antioxidants N-acetylcysteine and procysteine in ARDS. CHEST 1997; 112: Boesgaard S, Aldershvile J, Poulsen H E. Preventive administration of intravenous N-acetylcysteine and development of tolerance to isosorbide dinitrate in patients with angina pectoris. Circulation 1992; 85: Cotgreave I A. N-acetylcysteine: pharmacological considerations and experimental and clinical applications. Adv Pharmacol 1997; 38: De Flora S, D Agostini F, Masiello L, Giunciuglio D, Albini A. Synergism between N-acetylcysteine and doxorubicin in the prevention of tumorigenicity and metastasis in murine models. Int J Cancer 1996; 67: De Flora S, Grassi C, Carati L. Attenuation of influenza-like symptomalogy and improvement of cell-mediated immunity with long-term N-acetylcysteine treatment. Eur Respir J 1997; 10: De Flora S, Izzotti A, D Agostini F, Cesarone C F. Antioxidant activity and other mechanisms of thiols involved in chemoprevention of mutation and cancer. Am J Med 1991; 91: 122S 30S. Dröge W, Kinscherf R, Mihm S, ym. Thiols and the immune system: effect of N-acetylcysteine on T cell system in human subjects. Methods Enzymol 1995; 251: Galley H F, Howdle P D, Walker B E, Webster N R. The effects of intravenous antioxidants in patients with septic shock. Free Radic Biol Med 1997; 23: Harrison P M, Keays R, Bray G P, Alexander G J, Williams R. Improved outcome of paracetamol-induced fulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine [see comments]. Lancet 1990; 335: Harrison P M, Wendon J A, Gimson A E S, Alexander G J M, Williams R. Improvement by acetylcysteine of hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med 1991; 324: Herzenberg L A, De Rosa S C, Dubs J G, ym. Glutathione deficiency is associated with impaired survival in HIV disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997; 94: Heubi J E, Barbacci M B, Zimmerman H J. Therapeutic misadventures with acetaminophen: hepatoxicity after multiple doses in children [see comments]. J Pediatr 1998; 132: TERHI AHOLA, LL, tutkija terhi.ahola@helsinki.fi HYKS Lasten ja nuorten sairaala PL 281, HYKS Hurd R W, Wilder B J, Helveston W R, Uthman B M. Treatment of four siblings with progressive myoclonus epilepsy of the Unverricht- Lundborg type with N-acetylcysteine. Neurology 1996; 47: Jepsen S, Herlevsen P, Knudsen P, Bud M I, Klausen N-O. Antioxidant treatment with N-acetylcysteine during adult respiratory distress syndrome: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Crit Care Med 1992; 20: Keays R, Harrison P M, Wendon J A, ym. Intravenous acetylcysteine in paracetamol induced fulminant hepatic failure: a prospective controlled trial. BMJ 1991; 303: Kivistö K T, Kinos M, Neuvonen P J. Antidootit myrkytysten hoidossa. Suom Lääkäril 1997; 52: Kretzschmar M, Klein U, Palutke M, Schirrmeister W. Reduction of ischemia-reperfusion syndrome after abdominal aortic aneurysmectomy by N-acetylcysteine but not mannitol. Acta Anaesthesiol Scand 1996; 40: Mant T G, Tempowski J H, Volans G N, Talbot J C. Adverse reactions to acetylcysteine and effects of overdose. BMJ (Clin Res Ed) 1984; 289: Oddera S, Silvestri M, Sacco O, Eftimiadi C, Rossi G A. N-acetylcysteine enhances in vitro the intracellular killing of Staphylococcus aureus by human alveolar macrophages and blood polymorphonuclear leukocytes and partially protects phagocytes from self-killing. J Lab Clin Med 1994; 124: Olsson B, Johansson M, Gabrielsson J, Bolme P. Pharmacokinetics and bioavailability of reduced and oxidized N-acetylcysteine. Eur J Clin Pharmacol 1988; 34: Peake S L, Moran J L, Leppard P I. N-acetyl-L-cysteine depresses cardiac performance in patients with septic shock. Crit Care Med 1996; 24: Rumack B H, Matthew H. Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 1975; 55: Smilkstein M J, Bronstein A C, Linden C, ym. Acetaminophen overdose: a 48-hour intravenous N-acetylcysteine treatment protocol. Ann Emerg Med 1991; 20: Spies C D, Reinhart K, Witt I, ym. Influence of N-acetylcysteine on indirect indicators of tissue oxygenation in septic shock patients: results from a prospective, randomized, double-blind study. Crit Care Med. 1994; 22: Sturman J A, Gaull G, Raiha N C. Absence of cystathionase in human fetal liver: is cystine essential? Science 1970; 169: Suter P M, Domenighetti G, Schaller M-D, ym. N-acetylcysteine enhances recovery from acute lung injury in man. A randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical study. CHEST 1994; 105: Vale J A, Proudfoot A T. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Lancet 1995; 346: Van Zandwijk N. N-acetylcysteine (NAC) and glutathione (GSH): antioxidant and chemopreventive properties, with special reference to lung cancer. J Cell Biochem 1995; 22 Suppl: RISTO LAPATTO, dosentti, tutkija HYKS Lasten ja nuorten sairaala ja Biolääketieteen laitos PL 8, Helsingin yliopisto Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle N-asetyylikysteiini: uusia käyttömahdollisuuksia vanhalle aineelle 379