LÄÄKEAINEOPPI Yleisfarmakologia ja psyykenlääkkeet Jouni Asikainen, ESSOTE 1
LÄÄKEAINEIDEN ELIMINAATIO ELIMINAATIO = METABOLIA + ERITTYMINEN Eliminaatiolla tarkoitetaan kaikkea sitä toimintaa, jolla elimistö pyrkii pääsemään eroon alkuperäisestä lääkeaineesta. Menettelytapoja voi olla kahta päätyyppiä: 1. lääkeaineen muuttaminen kemiallisesti toiseksi yhdisteeksi, helpommin eritettävään muotoon (vesiliukoiseksi) 2. muuttamattoman lääkeaineen suora poistaminen elimistöstä (vesiliukoiset) 2
Metaboliatoiminnan tarkoitus Lääkeainemetabolialla tarkoitetaan elimistön kykyä muuttaa vieraiden aineiden (ksenobioottien) kemiallista rakennetta. Metaboliatoiminnat käsittelevät elimistöön joutuneita vieraita aineita samalla tavalla riippumatta siitä ovatko ne tulleet lääkkeinä, ravinnon mukana, nautintoaineina, ympäristömyrkkyinä tai jostain muusta syystä. Toiminnan tarkoituksena on heikentää niitä ja muuttaa ne helpommin veteen liukenevaksi. 3
Metaboliapaikat Tärkein lääkeainemetabolian tapahtumapaikka on maksa. Lisäksi metaboliaa tapahtuu suolen limakalvossa, pernassa, munuaisissa, keuhkoissa, ihossa ja veressä 4
Metaboliareaktiot Kemialliset reaktiot jaetaan neljään ryhmään: hapetusreaktiot pelkistysreaktiot hydrolyysireaktiot konjugoitumisreaktiot 5
6
Vaihtelu metabolianopeudessa Monet fysiologiset, patofysiologiset ja ulkoisetkin tekijät voivat vaikuttaa lääkeaineiden metabolianopeuteen. Ihmisellä tunnetaan perinnöllinen ero asetyloimisnopeudessa, joka johtuu eroista N- asetyylitransferaasin määrässä maksassa. Eurooppalaisista noin 60% kuuluu hitaasti asetyloivien ryhmään. Eskimoista ja japanilaisista vain 10-12% ja kiinalaisista 20%, kuuluu siihen ryhmään. Esimerkiksi pääasiassa asetyloitumalla metaboloituvia lääkeaineita: isoniatsidi, prokaiiniamidi, hydralatsiini, sulfasalatsiini monet psyykenlääkkeet ja sulfonamidit) annetaan hitaasti asetyloiville sama annos kuin nopeasti asetyloiville, tulevat toksiset sivuvaikutukset helposti esiin. Ikäkin vaikuttaa monen lääkeaineen metabolianopeuteen. Vastasyntyneellä ja vanhuksella metabolia voi olla aikuisia hitaampaa, mutta lapsilla taas nopeampaa. Maksasairaudet saattavat hidastaa huomattavasti lääkeainemetaboliaa. Hypertyreoosi voi nopeuttaa metaboliaa. Hiilihydraattipitoinen ravinto voi vähentää metabolianopeutta Proteiinipitoinen vastaavasti kiihdyttää vierasainemetaboliaa. 7
Metabolian induktio ja inhibitio Lääkeaine voi nopeuttaa toisen aineen metaboloitumista ja näin heikentää sen ja omaa vaikutusta. Tätä kutsutaan induktioksi. Esimerkiksi etanoli indusoi omaa metaboliaansa, mikä näkyy alkoholin suurkuluttajien kykynä polttaa muita nopeammin alkoholia. Maksakirroosivaiheessa tilanne on kääntynyt päinvastaiseksi. Lääkeainemetabolian estäjistä eli inhibiittoreista tunnetuin lienee disulfiraami (Antabus). Sillä itsellään ei juurikaan ole farmakologisia vaikutuksia, mutta jos sen annon jälkeen nautitaan alkoholia, syntyy epämiellyttävä oireyhtymä. Disulfiraami estää aldehydihydrogenaasia, jolloin etanolista syntyvä asetaldehydi ei enää yhtä nopeasti muutu etikkahapoksi. Asetaldehydin määrä elimistössä aiheuttaa epämiellyttävät oireet. 8
LÄÄKEAINEIDEN ERITTYMINEN Lääkeaineen erittymisellä eli ekskreetiolla tarkoitetaan lääkeaineen lopullista poistumista systeemisestä verenkierrosta. Eritystiet 1. munuaisten kautta virtsaan 2. sapen kautta ohutsuoleen ja edelleen ulosteeseen 3. syljen kautta ruoansulatuskanavaan 4. hien kautta iholle 5. haihtumalla keuhkojen kautta hengitysilmaan 6. maitorauhasista maitoon Jos lääkeaine erittyy maksassa sappeen, joutuu se sapen mukana ohutsuolen alkupäähän ja voi imeytyä uudelleen verenkiertoon. Uudelleen imeytymisellä on merkitystä, mikäli sapessa on muuttumatonta lääkeainetta. Tätä ilmiötä kutsutaan enterohepaattiseksi kierroksi. 9
Erittyminen munuaisissa kaikki lääkeaineet (molekyylipaino < 25000) pystyvät suodattumaan glomeruluksissa verenkierrosta primaari virtsaan primaarivirtsaa syntyy munuaisissa noin 130 ml/min lopullista virtsaa noin 1 ml/min suurin osa imeytyy takaisin virtsan ph:a säätelemällä voidaan erittymistä säädellä, käytetään apuna myrkytysten hoidossa virtsan ph nousee (emäksisyys kasvaa, happamuus alenee), lisääntyy happamien aineiden erittyminen virtsan ph laskee (happamuus kasvaa, emäksisyys alenee), lisääntyy emäksisten aineiden erittyminen aktiivista kuljetusta munuaisissa kutsutaan aktiiviseksi eritykseksi (sekreetio) virtsa heikosti hapan, sen seurauksena happamien lääkeaineiden takaisinimeytyminen on suurta. Tästä syystä tubuluksissa onkin kehittynyt aktiiveja kuljetusmekanismeja nimenomaan happamille aineille, jotta niistäkin päästäisiin eroon. 10
Munuaispuhdistuma Munuaispuhdistuma (renal clearence) on se teoreettinen plasman tilavuus, jonka sisältämän muuttumattoman lääkeaineen munuaiset pystyvät aikayksikössä kokonaan erittämään. 11
Lääkeaineiden vaikutusmekanismit 1. Reseptorit Ne ovat solukalvon lipoproteiinirakenteen osia. Reseptorit ovat tavallisimmin solujen pinnalla olevia makromolekyylejä, joiden tehtävänä on tunnistaa ja sitoa välittäjäaineita, hormoneja tai muita elimistön aineita (ligandeja). Välittäjäaineen sitoutuessa reseptoriin käynnistyy solun sisällä monimutkaisia tapahtumia, jotka johtavat vasteeseen. Affiniteetti ja teho kuvaavat lääkeaineiden liittymistä reseptoriin ja sitä seuraavaa reaktiota (vastetta). Mitä suurempi affiniteetti lääkeaineella on, sitä suurempi taipumus sillä on muodostaa kompleksi reseptorin kanssa. Teho taas ilmaisee syntyneen kompleksin seurauksena kehittyvän vasteen suuruuden. Ne ovat toisistaan riippumattomia. Agonisti Elimistön oma välittäjäaine tai lääkeaine, joka sitoutuu reseptoriin ja saa aikaan reseptorin aktivoitumiselle tyypillisen vasteen. Kemiallisia yhdisteitä, joilla affiniteetin lisäksi on selvä teho kutsutaan agonisteiksi. Antagonisti Yhdiste, jolla on huomattava affiniteetti mutta ei ollenkaan tai vain vähän tehoa, on antagonisti. 12
1. Epäspesifinen vaikutusmekanismi Ulostuslääkkeet lisäävät suolen massaa Lääkehiili adsorboi (sitoo) pinnalleen haitallisia yhdisteitä Antasidit (liikahappoisuuslääkkeet), neutraloivat mahan suolahappoa 2. Kuljetusmekanismin esto Esim. diureetit Mekanismi on osittain myös reseptorivälitteinen 3. Entsyymin toiminnan esto Esim. psyykenlääkkeet (MAO-estäjät) Prostaglandiinisynteesin estäjät esim. tulehduskipulääkkeet 4. Antibakteerinen vaikutus Esim. antibiootit - bakterisidinen (bakteereita tappava) - bakteriostaattinen (bakteereiden lisääntymistä estävä) 13
14
Vasteeseen vaikuttavia tekijöitä potilaan ikä potilaan koko sukupuoli raskaus sairauden aiheuttamat muutokset lääkeyliherkkyys toleranssi perinnölliset tekijät hoitomyöntyvyys, psyyke haittavaikutukset hyötyosuus (oraalinen ja parenteraalinen antotapa) yhteisvaikutus plasebo l. lumelääke 15
PSYYKENLÄÄKKEET Psyykenlääkkeitä käytetään erilaisissa mielenterveyden häiriöissä ja sairauksissa. 16
BENTSODIATSEPIINIT (AHDISTUNEISUUDEN JA UNETTOMUUDEN LÄÄKEHOITO) - eniten käytetty psyykenlääkeryhmä, tarkoitettu tilapäislääkitykseksi - pääasiallinen vaikutus anksiolyyttinen eli ahdistusta ja tuskaisuutta lievittävä - lisäksi rauhoittava, väsyttävä eli sedatiivinen vaikutus - voidaan käyttää, pieniä annoksia esim. vaikeissa niskahartiaseudun- kiputiloissa esim. anti-inflammatorisen lääkityksen tukena - ultralyhytvaikutteisia: midatsolaami, triatsolaami (nukahtamisvaikeudet) esim. Dormicum, Halcion - lyhytvaikutteisia: diatsepaami, alpratsolaami, loratsepaami, oksatsepaami (päiväkäyttö) esim. Xanor, Temesta, Opamox - pitkävaikutteisia: nitratsepaami, tematsepaami (unilääkkeitä) esim. Insomin, Tenox - haittavaikutuksia: tottumisvaara, riippuvuuden kehittyminen - äkillisen lopettamisen jälkeen vieroitusoireita - potentoivat alkoholin vaikutuksen 17
Muut Hypnootit Tsolpideemi esim. Stilnoct Tsopikloni esim. Imovane 18
MASENNUSLÄÄKKEET Masennus on monimuotoinen oireyhtymä, jolle on tyypillistä alakuloisuus ja kyvyttömyys kokea mielihyvää. Vaikeassa masennuksessa eli depressiossa itsemurhavaara kasvaa. Lääkehoitoa jatkettava useita kuukausia depression uusiutumisen takia. Masennuslääkkeisiin ei yleensä liity riippuvuutta. 19
Noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoa estävät trisykliset depressiolääkkeet - estävät aivoissa noradrenaliini ja serotoniini takaisinottoa hermopäätteisiin, jolloin näiden pitoisuudet synapsiraossa kasvavat - amitriptyliini, doksepiini (Saroten, Doxal), (väsyttävä vaikutus) - klomipramiini, nortriptyliini (Anafranil, Noritren), (vähemmän väsyttäviä) - hoidon keskeinen ongelma antikolinergiset vaikutukset (suun kuivuminen, ummetus jne.) - lamaavat verenkiertoa ja sydäntä suurilla annoksilla keskushermosto haittoina muistihäiriöt ja sekavuus 20
Serotoniinin takaisinoton estäjät - estävät selektiivisesti serotoniinin takaisinoton hermopäätteeseen => serotoniinin pitoisuus synapsiraossa kasvaa - paremmin siedettyjä kuin trisykliset antidepressiivit - haittavaikutukset: pahoinvointi, hikoilu, päänsärky, unihäiriöt - pahoinvointi perustuu siihen, että serotoniini on välittäjäaineena mahassa - kahta serotoniinin takaisinoton estäjää ei saa käyttää yhtä aikaa => serotoniinimyrsky - MAO-estäjiä ei saa käyttää yhtä aikaa serotoniiniestäjien kanssa 21
Uudemmat noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoa estävät ja/tai aminergisiin reseptoreihin vaikuttavat depressiolääkkeet mianseriini (Miaxan, Tolvon) duloksetiini (Cymbalta) esim. yleinen ahdistuneisuus ja fibromyalgia milnasipraani (Ixel) mirtatsapiini (Remeron) nefatsoni (Nefadar) reboksetiini (Edronax) tratsodoni (Azona) venlafaksiini (Efexor) sulpiridi (Suprium) 22
Selektiivisesti serotoniinin takaisinottoa estävät depressiolääkkeet fluoksetiini (Fluoksetin, Fontex, Seromex, Seronil) fluvoksamiini (Fevarin) paroksetiini (Seroxat, Optipar) sertraliini (Zoloft) sitalopraami (Cipramil, Sepram) essitalopraami (Cipralex) KÄYTETÄÄN MYÖS AHDISTUNEISUUDEN HOIDOSSA 23
MAO-estäjät - Ne estävät monoamiinioksidaasientsyymin toimintaa ja keskushermoston noradrenaliinin ja serotoniini hajoamista => niiden pitoisuudet suurenevat (synapsiraossa) esim. moklobemidi (Aurorix), joka on hyvin siedetty 24
Kaksisuuntaisen mielialahäiriön lääkkeet (manialääkkeet) Yhtenä hoitomuotona käytetään Litiumia (Lito), joka on kevyin alkalimetalli. Se on monovalentti kationi ja käyttäytyy siten elimistössä paljolti natriumin ja kaliumin tavoin. Terapeuttisilla annoksilla ei vaikutusta terveeseen henkilöön Ei ole sedatiivinen eikä aiheuta euforiaa Vaikutusmekanismeja ei tunneta hypoteeseja vaikutuksista solukalvojen Na, K ja Mg-tasapainoon hypoteeseja inositolifosfolipidien kiertoon solukalvossa * Litium estää inositolifosfaatin vaihduntaa hyperaktiivisessa solussa, mikä vähentää fosfatidyyli-inositidien ja solun reaktiivisuutta. Tällöin solun vasteet indoliamiineille (serotoniini, dopamiini ja noradrenaliini) heikkenevät. Mielialan tasaajina käytetään hoitona epilepsialääkkeitä kuten karbamatsepiini ja natriumvalproaatti sekä lamotrigiinia. Antipsykooteista esim. ketiapiini (Seroquel) ja olantsapiini (Zyprexa) on käytössä manian hoidossa 25
Psykoosilääkkeet eli neuroleptit Psykoosilääkkeet estävät dopamiinin vaikutuksia salpaamalla aivojen dopamiinireseptoreita, myös osa haitoista liittyy dopamiinisalpaukseen. Neurolepteja käytetään psykoositasoisten häiriöiden hoitoon esim. skitsofrenia. Neuroleptit vähentävät ahdistuneisuutta, aggressioita ja estävät aistiharhoja ja ajatushäiriöitä. Akuutissa vaiheessa hoito edellyttää riittävän suurta annosta, uusien psykoosivaiheiden ehkäisyssä riittää pienempi annos. 26
Neuroleptit jaetaan: Fentiatsiineihin alifaattiset johdokset (klooripromatsiini, levomepromatsiini) esim. Klorproman, Levozin piperidiinijohdokset (perisiatsiini) esim. Neulactil piperatsiinijohdokset (perfenatsiini, flufenatsiini) esim. Peratsin, Siqualone decanoat Butyrofenonit haloperidoli (Serenase), melperoni (Melpax) Tioksanteenit klooriprotikseeni (Truxal), tsuklopentiksoli (Cisordinol), flupentiksoli (Fluanxol) Bentsamidit sulpiridi esim. Suprium Uudemmat antipsykootit: klotsapiini (Leponex), risperidoni (Risperdal), olantsapiini (Zyprexa), ketiapiini (Seroquel), aripipratsoli (Abilify), tsiprasidoni (Zeldox) klotsapiinia käytetään muille antipsykooteille hoitoresistenteissä tapauksissa, veriarvojen seuranta tärkeää agranulosytoosivaaran takia 27
Haittavaikutuksia: väsymys hoidon alussa extrapyramidaalioireet (vapina, hikoilu, lihasjäykkyys, ilmeettömyys, motorinen levottomuus) tardiividyskinesia pitkäaikaiskäytössa, mikä ilmenee tahattomina pakkoliikkeinä suun ja kasvojen alueella huimaus, suun kuivuminen, ummetus, virtsaamisvaivat, näön hämärtyminen, painon nousu prolaktiinitason nousu => miehillä impotenssi ja gynekomastia, naisilla kuukautiskierron häiriöt, galaktorrea (maitovuoto) 28
ADHD-lääkehoito Vaikuttava-aine Metyylifenidaatti) - Concerta - Equasym - Medikinet - Ritalin Vaikuttava-aine Atomoksetiini - Strattera Vaikuttava-aine Lisdexamfetamiini - Elvanse 29
Käyttöaiheet Lääkkeet ovat tarkoitettu aktiivisuuden ja tarkkaavuuden häiriön (ADHD) hoitoon osana kattavaa hoito-ohjelmaa, kun muut tukitoimenpiteet yksinään ovat osoittautuneet riittämättömiksi. Hoito pitää toteuttaa käytöshäiriöihin perehtyneen erikoislääkärin valvonnassa. Taudinmääritys tehdään DSM-IV-tautiluokituskriteerien tai ICD-10-ohjeiston mukaisesti ja sen pitää perustua täydellisiin potilastietoihin ja potilaan arviointiin. Taudinmääritystä ei voi perustaa ainoastaan yhden tai muutaman oireen ilmenemiseen. 30
Vasta-aiheet Yliherkkyys Glaukooma. Feokromosytooma. Käyttö yhdessä epäselektiivisten irreversiibelien monoamiinioksidaasin (MAO) estäjien käytön kanssa Kilpirauhasen liikatoiminta tai tyreotoksikoosi. Nykyinen tai aiemmin esiintynyt vaikea masennus, anoreksia nervosa tai muu laihuushäiriö, itsemurhataipumus, psykoottiset oireet, vakavat mielialahäiriöt, mania, skitsofrenia, psykopaattinen tai rajatilapersoonallisuushäiriö. Nykyinen tai aiemmin esiintynyt vakava ja jaksoittain ilmenevä (tyypin I) kaksisuuntainen mielialahäiriö (joka ei ole hyvässä hoitotasapainossa). Sydän- ja verisuonitaudit, kuten vaikea verenpainetauti, sydämen vajaatoiminta, ahtauttava valtimosairaus, rasitusrintakipu, vaikea hemodynaaminen synnynnäinen sydänvika, sydänlihassairaus, sydäninfarkti, mahdollisesti henkeä uhkaavat sydämen rytmihäiriöt ja ionikanavien toimintahäiriöstä johtuvat sairaudet. Aivoverenkiertohäiriö, aivovaltimoaneurysma, verisuonipoikkeavuudet mukaan lukien vaskuliitti tai aivohalvaus. 31
Amfetamiinijohdoksista Amfetamiinin väsymystä poistava vaikutus houkuttelee nykyisinkin mm. kaukoliikenteen kuorma-autonkuljettajia sekä tenttiin valmistautuvia opiskelijoita aineen käyttöön. Monet tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, ettei amfetamiini paranna sen paremmin normaalien opiskelijoiden kuin rottienkaan oppimissuorituksia. Harhaiset ajatukset ja paniikin tunne, jotka liittyvät amfetamiinin käyttöön, saattavat itse asiassa hämmentää opiskelijan täydellisesti ja estää oppimiseen tarvittavaa keskittymistä. Tarkkaavuushäiriön (ADHD, attention deficiency hyperactivity disorder) vuoksi oppimisvaikeuksista kärsivillä lapsilla amfetamiini ja lähirakenteinen metyylifenidaatti kuitenkin parantavat keskittymiskykyä ja paradoksaalisesti vähentävät levottomuutta. Kolmas "terapeuttinen" sovellus amfetamiinin keskushermostovaikutuksille on ruokahalun vähentäminen, ja amfetamiinia ja sen johdoksia onkin käytetty laihdutuslääkkeinä. 32