Käypä hoito -suositus

Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Gastroenterologiayhdistys ry:n ja Suomen Reumatologisen yhdistyksen asettama työryhmä DUODECIM 2009 Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste, luotettavuus, arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein elektronisina, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät elektronisissa versioissa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä www.kaypahoito.fi/ palaute tai lähettämällä se osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, 00101 Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine taustamateriaaleineen on saatavissa osoitteessa www.kaypahoito.fi. PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuusviitteet typistetyssä muodossa. Vastuun rajaus Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä. 2769

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Keskeinen sisältö 2 Tulehduskipulääke myös reseptittä myytävä voi aiheuttaa vakavia, jopa kuolemaan johtavia haittavaikutuksia. Kipulääkitystä on harkittava tapauskohtaisesti vaivan luonteen mukaan. Tulehduskipulääkehoidon aihe, annos, kesto ja yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden ja sairauksien kanssa tulee tarkoin punnita ennen hoidon aloittamista. Suuren riskin potilaalle tulee määrätä ensisijaisesti parasetamolia. Haittavaikutuksista tiedottamiseen tulee kiinnittää huomiota sekä reseptilääkettä toimitettaessa että myytäessä lääkettä itsehoitoon. Yleisesti tunnettujen ruoansulatuskanavaan kohdistuvien haittavaikutusten lisäksi kaikilla tulehduskipulääkkeillä saattaa olla merkittäviä haittavaikutuksia verenkiertoelimistöön ja niiden riskiin tulee kiinnittää huomiota lääkkeen valinnassa erityisesti iäkkäillä potilailla. COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet ovat vasta-aiheisia potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus, aivoverisuonten sairauksia tai ääreisvaltimoiden sairaus. Niitä tulee käyttää varoen, kun potilaalla on sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä. Aikaisempi ulkustauti, ruoansulatuskanavan verenvuoto, vaikea yleissairaus sekä antikoagulaatio- ja glukokortikoidihoito altistavat ulkuskomplikaatioille. Varoittava dyspepsia saattaa olla vähäinen tai puuttua. Ikääntyminen lisää ulkusriskiä ja -komplikaatioita. Suuren riskin potilailla on tulehduskipulääkkeen kanssa käytettävä samaan aikaan ulkusta ehkäisevää hoitoa. Jos potilaalla on ollut aikaisemmin ulkustauti, suositellaan helikobakteeri-infektion seulontaa ja hoitoa ennen kuin aloitetaan tulehduskipulääkkeen käyttö tai tromboosiprofylaksi asetyylisalisyylihapolla (ASA), mutta muuten tulehduskipulääkkeen käyttäjien helikobakteeriseulonta ei ole kustannusvaikuttavaa. COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet aiheuttavat vähemmän ulkuksia kuin ei-selektiiviset, mutta samanaikainen ASA-tromboosiprofylaksi heikentää niiden turvallisuuden tässä suhteessa ei-selektiivisten tasolle. Ennestään refluksitautia sairastavilla tulehduskipulääkkeiden käyttö voi lisätä ruokatorvivaurioita. Tulehduskipulääkkeiden pitkäaikainen käyttö voi aiheuttaa suolistoon vuotavia haavaumia ja striktuuroita. Tulehduskipulääkkeitä tulee käyttää varoen, jos potilaalla on todettu munuaisten vajaatoimintaa. Vanhuksilla ja kuivumistilassa tulehduskipulääkkeiden käyttö voi johtaa munuaisten akuuttiin vajaatoimintaan. Varsinaiset munuaiskudokseen kohdistuvat haittavaikutukset kehittyvät yleensä hitaasti. Maksaan ja keuhkoihin kohdistuvat haittavaikutukset ovat harvinaisia, mutta ne voivat olla nopeasti eteneviä ja henkeä uhkaavia. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

Tavoitteet Hoitosuosituksen tavoitteena on edistää tulehduskipulääkkeiden tarkoituksenmukaista käyttöä parantamalla tietämystä lääkkeen valinnasta haittavaikutuksista ja niiden ehkäisystä sekä kustannuksista. Kohderyhmät Tulehduskipulääkkeitä määräävät ja niiden aiheuttamien haittojen hoidosta vastaavat lääkärit. Muut lääkehoitoon osallistuvat tai siitä vastaavat terveydenhuollon ammattilaiset. Käyttö Yli miljoona suomalaista käytti reseptillä saatavia tulehduskipulääkkeitä vuonna 2007 [1]. Vuonna 2007 kulutetuista tulehduskipulääkkeistä 69 % kuului reseptivalmisteisiin, 28 % ostettiin ilman reseptiä ja 3 % käytettiin sairaaloissa ja hoitolaitoksissa [1]. Tulehduskipulääkkeisiin liittyvät haitat ovat yksi yleisimmistä sairaalahoitoa vaativista lääkehaitoista. Tulehduskipulääkkeitä käytetään eniten tuki- ja liikuntaelinsairauksien (TULES) hoitoon. Erilaisten TULES-oireiden takia tehdään 10 20 % kaikista avohoidon vastaanottokäynneistä. Käyttö lisääntyy jatkuvasti, koska väestö kasvaa eniten yli 75-vuotiaiden ikäryhmässä, jossa nivelrikko-oireet ovat erittäin yleisiä [2]. Käyttö yleistyy iän mukana. Naisten osuus kaikista käyttäjistä on 60 % [3]. Arviolta 1,5 % väestöstä käytti reseptillä saatavia tulehduskipulääkkeitä päivittäin vuonna 2000 [3]. Kyselytutkimuksessa 4,5 % 15 74-vuotiaista suomalaisista ilmoitti käyttävänsä tulehduskipulääkkeitä vähintään muutaman kerran viikossa [4] ja 13,4 % yli 74-vuotiaista käytti vastausten mukaan tulehduskipulääkkeitä jatkuvasti [5]. Tulehduskipulääkkeitä, erityisesti koksibeja, käytetään Suomessa enemmän ja para setamolia vähemmän kuin muissa Pohjoismaissa. Vuonna 2007 Suomessa markkinoilla olleiden koksibien etorikoksibin ja selekoksibin käyttäjiä oli yhteensä 183 000. Koksibien osuus tulehduskipulääkkeiden kustannuksista oli 40 % [2]. Sekä parasetamolin että tulehduskipulääkkeiden käyttö on lisääntynyt Suomessa 2000-luvulla [1]. Vaikutusmekanismi Tulehduskipulääkkeet vähentävät jo pieninä pitoisuuksina arakidonihaposta syntyvien välittäjäaineiden prostanoidien synteesiä estämällä syklo-oksigenaasia (COX) [2, 6, 7]. Prostanoidisynteesin esto selittää ainakin pääosin tulehduskipulääkkeiden kuumetta alentavan, verihiutaleiden aggregaatiota estävän sekä kipua ja tulehdusta lievittävän vaikutuksen. ASA estää entsyymin toiminnan korjaantumattomasti. Koska verihiutaleet eivät enää kykene tuottamaan entsyymiä, estovaikutus säilyy koko niiden eliniän ja entsyymin toiminta palautuu vasta, kun riittävästi uusia verihiutaleita on tullut verenkiertoon [2, 6, 7]. Useimmat tulehduskipulääkkeet estävät syklo-oksigenaasia väliaikaisesti ja kilpailevasti: tulehduskipulääkkeen vaikutus kumoutuu, kun lääke poistuu elimistöstä [2, 6, 7]. Syklo-oksigenaasia on ainakin kaksi päätyyppiä: Konstitutiivinen COX-1 huolehtii fysiologisesta prostanoidituotannosta ja tuottaa esimerkiksi verisuonia laajentavaa ja verihiutaleiden aggregaatiota estävää prostasykliiniä, mahan limakalvoa suojaavaa prostaglandiini E 2 :ta ja verihiutaleiden aggregaatiota aiheuttavaa tromboksaani A 2 :ta. Sen sijaan indusoituvan COX-2-entsyymin ja sen tuottamien prostanoidien 3

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 4 määrät kudoksissa lisääntyvät huomattavasti tulehduksen yhteydessä. COX-2:n induktion tai aktiivisuuden esto rauhoittaa akuutin tulehdusreaktion. Tulehduskipulääkkeiden tulehdusta rauhoittavan vaikutuksen ajatellaan selittyvän pääosin COX-2-isoentsyymin estolla ja haittavaikutusten johtuvan COX-1- isoentsyymin estosta [2, 6, 7]. Ilmeisesti tulehduskipulääkkeillä on myös muita, syklo-oksigenaasin estosta riippumattomia vaikutusmekanismeja, joissa eri tulehduskipulääkkeiden välillä voi olla merkittäviä eroja [8, 9]. COX-1-/COX-2-selektiivisyys Lähes kaikki nykyisin käytössä olevat tulehduskipulääkkeet vähentävät sekä COX-1- että COX-2-entsyymin aktiivisuutta. Niiden välillä on eroja siinä, kohdistuuko vaikutus pääosin COX-1- vai COX-2-entsyymiin vai tasaisesti molempiin. Eri tutkijoiden raportoimien COX-2-/ COX-1-selektiivisyyden pienet erot selittynevät koeasetelmiin liittyvillä tekijöillä. Onkin mahdotonta määrittää tarkasti yksittäisen lääkeaineen selektiivisyyden astetta, ja in vitro -tutkimuksissa kuvattu COX-2-selektiivisyyskään (= hyvin pieni COX-2/COX-1-estosuhde) ei välttämättä tarkoita täydellistä COX-2-selektiivisyyttä (eli COX-1-vaikutuksen täydellistä puuttumista) [10, 11]. Vaikutukseltaan kohtalaisen COX-2-selektiivisiä, ns. COX-painotteisia ovat Suomessa markkinoilla olevista meloksikaami ja etodolaakki, joilla on kuitenkin kuvattu olevan ihmisen elimistössä estovaikutus myös COX-1-isoentsyymiin [7, 10, 12]. COX-2-selektiiviset ns. koksibit (Suomessa vuonna 2009 etorikoksibi, parekoksibi ja selekoksibi) on kehitetty tavoitteena mahdollisimman hyvä estovaikutus COX-2- isoentsyymiin ja mahdollisimman vähäinen vaikutus COX-1-isoentsyymiin (COX-2- selektiivisyys) [2, 6, 7, 10, 11]. Kuitenkin lääkeaineen pitoisuuden kasvaessa veressä ne saattavat vaikuttaa myös COX-1-isoentsyymiin [12, 13]. Tulehduskipulääkkeen hoitovaikutus riippuu muun muassa lääkevalmisteesta, annoksesta, antotavasta ja lääkeaineen kinetiikasta. Yleisperiaatteena voidaan kuitenkin pitää, että COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet eivät ole muita tulehdus kipulääkkeitä tehokkaampia kivun hoidossa [13 15]. Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutukset Tulehduskipulääkkeiden yleisimmät haittavaikutukset kohdistuvat ruoansulatuskanavaan ja verenkiertoelimistöön (ks. Taulukko 1). Mahan ja pohjukaissuolen limakalvovauriot ja ulkus Esiintyvyys Ulkustaudin ilmaantuvuus pieneni, mutta ulkustaudin komplikaatioiden ilmaantuvuus pysyi ennallaan vuodesta 1993 vuoteen 2002 tanskalaisen väestöpohjaisen tutkimuksen mukaan [20]. Tulehduskipulääkkeiden käyttö yleistyi ulkuksen tai sen komplikaatioita sairastaneilla. Noin kolmasosan ulkuskomplikaatioista ja -kuolemista on arvioitu liittyvän tulehduskipulääkkeiden käyttöön [21]. Nivelreumaa sairastavilla tulehduskipulääkkeisiin liittyvät ruoansulatuskanavan yläosan oireiset ulkukset ovat vähentyneet mahdollisesti lisääntyneen ulkusprofylaksian ja lääkkeiden aikaisempaa pienempien annosten ansiosta [22, 23]. Sekä ulkustaudin että sen komplikaatioiden ilmaantuvuus lisääntyy iän myötä [20]. Tanskalaisessa aineistossa ruoansulatuskanavan yläosan peptisen verenvuodon vuoksi sairaalahoitoon joutuneista menehtyi 30 päivän kuluessa sairaalaan otosta noin 11 % ja tulehduskipulääkkeitä käyttäneistä 13 % [24]. Kuoleman riski on tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä 1,3-kertainen verrattuna muihin. Suomessa arvioidaan 150 200 henkilön Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

Taulukko 1. Tulehduskipulääkkeiden yleisimmät haittavaikutukset. Haittavaikutus Ilmaantuvuus Vatsavaivat Oireileva mahahaava ja sairaalahoitoa vaativa ruoansulatuskanavan yläosan vuoto 10 30 % käyttäjistä 3 5/1 000 käyttövuotta [16, 17] Verenkiertoelimistöön kohdistuvat haitat (sydäninfarkti, aivoinfarkti) 1 4/1 000 käyttövuotta [18] Keskushermosto-oireet Ihoreaktiot Turvotukset, verenpaineen nousu 2 5 % käyttäjistä1 2 5 % käyttäjistä 1 9 % käyttäjistä Merkittävät suolivauriot 3 4/1 000 käyttövuotta [19] Munuaisten vajaatoiminta Keuhkoputkien supistuminen Keuhkoputkien supistuminen astmaa sairastavilla 10 20 % Muut keuhkomuutokset Verenkuvamuutokset Maksavaurio 1Indometasiinilla suurempi alle 1 promille käyttäjistä alle 1 promille käyttäjistä alle 1 promille käyttäjistä alle 1 promille käyttäjistä alle 1 promille käyttäjistä menehtyvän vuosittain tulehduskipulääkkeiden haittavaikutuksiin, jotka kohdistuvat ruoansulatuskanavan yläosaan. Limakalvovaurion patogeneesi Mahan ja pohjukaissuolen limakalvo on sopeutunut kestämään hapanta mahanestettä monipuolisen suojausmekanismin, niin sanotun limakalvoesteen avulla [25]. Akuutti limakalvovaurio paranee nopeasti suojamekanismien toimiessa normaalisti [25]. Pysyvä limakalvovaurio syntyy, kun limakalvoeste pettää ja limakalvon paranemisprosessi samanaikaisesti estyy. Tällöin mahahappo ja muut mahanesteen toksiset komponentit (pepsiini, sappihapot, lysolesitiini tai mahdollinen tulehduskipulääke) pääsevät diffundoitumaan limakalvon sisään, missä ne aikaansaavat tulehdusprosessia muistuttavan patogeneettisen kaskadin [26]. Limakalvossa endogeenisesti COX-1-välitteisesti syntyvillä prostaglandiineilla on tärkeä osuus limakalvon suojauksessa. Prostaglandiinit stimuloivat limakalvon liman- ja bikarbonaatineritystä sekä sen hydrofobisen fosfolipidikerroksen muodostusta vahvistaen limakalvoestettä. Ne stimuloivat limakalvon verenkiertoa ja parantavat sen yleistä hyvinvointia ja erityisesti paranemiskykyä. Limakalvon endogeenisen prostaglandiinisynteesin esto tulehduskipulääkkeillä johtaa moniin epäsuotuisiin vaikutuksiin: se heikentää limakalvon puolustusjärjestelmää useilla eri tasoilla [27, 28]. Lisäksi tulehduskipulääkkeillä on mahalaukun ja duodenumin limakalvoon prostaglandiinisynteesistä riippumaton suora toksinen vaikutus, jonka voimakkuus riippuu tulehduskipulääkkeestä. Parhaiten tunnettu ja ilmeisesti myös voimakkain vaikutus on ASAlla. Helicobacter pylorin aiheuttamassa kroonisessa aktiivisessa gastriitissa limakalvon prostaglandiinisynteesi on kiihtynyt [29]. Limakalvon prostaglandiinivälitteisen suojauksen heikentyminen tulehduskipulääkettä käytettäessä altistaa vaurioille, sillä esimerkiksi mahalaukkua verhoava limakerros on helikobakteerin aiheuttamassa gastriitissa ohentunut [30] ja limakalvon sopeutuminen ASA-hoitoon huonontunut [31]. Tulehduskipulääkehoidon jatkuessa yli kolme viikkoa mahalaukun ja duodenumin akuutit limakalvomuutokset lievenevät tai paranevat kokonaan osalla potilaista. Jos tämä adaptaatiomekanismi pettää, muuttuvat akuutit limakalvovauriot kroonisiksi haavaumiksi. Adaptaation patofysiologiaa 5

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 6 ei tunneta tarkoin, mutta pitkäaikainen altistus tulehduskipulääkkeelle lisää mahalaukun ja duodenumin epiteelisolujen DNA-synteesiä ja mitoottista aktiivisuutta ja kiihdyttää solujen uusiutumista kasvutekijästimulaation vaikutuksesta [28, 32]. Helicobacter pylori -infektio heikentää limakalvon adaptaatiokykyä, mutta häätöhoito palauttaa sen ennalleen [31]. Tämän on arveltu olevan seurausta solunsisäisen HSP70:n ilmentymän muutoksista mahalaukun limakalvossa [33]. Syventävää tietoa limakalvovaurioiden patogeneesistä sähköisessä tausta-aineistossa www.kaypahoito.fi. Limakalvovaurioiden kliininen kuva Tulehduskipulääkehoidon alkuvaiheessa jopa 70 90 %:lle käyttäjistä kehittyy endoskopiassa havaittavia akuutteja eroosioita ja verenpurkaumia sekä mahalaukkuun että pohjukaissuoleen. Vaikka jonkinasteista verenvuotoa esiintyy lähes kaikilla, se johtaa vain harvoin merkittävään anemisoitumiseen. Pinnalliset limakalvovauriot ovat yleensä oireettomia, ja niiden kliininen merkitys on ilmeisen vähäinen. Osa paranee lääkityksen jatkuessa limakalvon adaptaation seurauksena. Kroonistuneita pinnallisia limakalvoleesioita jää 30 50 %:lle tulehduskipulääkkeiden pitkäaikaiskäyttäjistä [34, 35]. Erilaisia dyspeptisiä vaivoja esiintyy 10 30 %:lla kaikista tulehduskipulääkkeiden käyttäjistä. Endoskopiassa todetun löydöksen vaikeusasteen ja subjektiivisten oireiden (kivun) välillä ei ole selvää korrelaatiota [36]. Tulehduskipulääkityksen aikana ilmenee endoskooppisia ulkuksia 20 30 %:lla [37]. Mahahaava, joka sijaitsee useimmiten antrumissa, on noin kaksi kertaa yleisempi kuin duodenaaliulkus. Komplikaatioita, kuten verenvuotoja tai puhkeamia, ilmenee yleensä 2 4 %:lla ulkuspotilaista [38]. Ulkuskomplikaatioista 15 35 % liittyy tulehduskipulääkkeiden käyttöön [39]. Tulehduskipulääkkeen aiheuttama krooninen ulkus on usein oireeton tai vähäoireinen. Yli puolella potilaista ulkuskomplikaatio ilmaantuu ilman edeltäviä dyspeptisiä tai muita ulkustautiin viittaavia vatsaoireita [40]. Ulkusvuoto on tavallisin sairaalahoidon syy [1, 41 43]. Ulkustaudin takia sairaalahoitoon joutuvat yleensä ikääntyneet henkilöt, joilla raju verenvuoto voi aiheuttaa hemodynamiikan pettämisen ja iskeemisen sydänsairauden pahentumisen ja niiden seurauksena sydäninfarktin tai sydämen vajaatoiminnan [44 46]. Helikobakteeripositiivisilla tulehduskipulääkkeen käyttäjillä esiintynee useammin dyspepsiaa kuin helikobakteerinegatiivisilla [47 49] C. Helikobakteerin ja tulehduskipulääkkeen katsotaan olevan kaksi toisistaan riippumatonta ulkuksen etiologista tekijää [49 51] C. Oireettomuutta lukuun ottamatta tulehduskipulääkkeen aiheuttaman ulkuksen kliiniset ja endoskopialöydökset eivät eroa merkittävästi helikobakteeri-infektioon liittyvän ulkuksen löydöksistä. COX-2-selektiivisyys ja limakalvovauriot COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet vähentävät ulkuskomplikaatioiden absoluuttista vaaraa 0,4 % ja suhteellista vaaraa noin 60 % verrattuna epäselektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin, mutta oireisten ulkusten suhteen hyöty on pienempi [52] A. Samanaikainen pieniannoksinen ASA-lääkitys vähentää COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden turvallisuutta ruoanruoansulatuskanavan osalta epäselektiivisten tasolle [52] A. Ulkusvuodon uusiutumisen riski on ilmeisesti suunnilleen sama COX-2-selektiivistä tulehduskipulääkettä ja epäselektiivistä tulehduskipulääkettä protonipumpun estäjän kanssa saaneilla [53 55] B. COX-2-isoentsyymin on raportoitu ekspressoituvan Helicobacter pylorin aiheuttamassa gastriitissa ja ulkuksissa, minkä takia COX-2:n esto voi hidastaa haavauman parantumista [56]. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

Tromboosiprofylaksiin käytetyn asetyylisalisyylihapon haittavaikutukset ASAa käytetään yleisesti sepelvaltimo- ja aivoverisuonitromboosin ehkäisyyn [57 60]. Trombosyyttien aggregaatio estyy täydellisesti jo annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin 100 mg/vrk, varsinkin jos käyttö on jatkuvaa [57, 60]. Profylaktisessa käytössä tulee suosia alle 100 mg:n annoksia, koska ulkusvuotovaara lisääntyy annoksen suurentuessa [61, 62] A. Vuotoriski ja profylaksista saatava hyöty on suhteutettava tromboosivaaran suuruuteen. Yhden aivoverenkiertohäiriön estämiseksi tarvitaan 106 potilaan vuoden mittainen ASA-hoito ja 248:aa hoidettua kohti ilmaantuu yksi ruoansulatuskanavan verenvuoto [63, 64] A. Sydäninfarktin primaariprofylaksissa (eli niillä, joilla sydäninfarktin riski on seuraavien viiden vuoden aikana enintään 1 %) tulee hoitaa 554:ää potilasta vuoden ajan yhden tapauksen ehkäisemiseksi, jolloin yhtä vältettyä sydäninfarktia kohti ilmaantuu kaksi ruoansulatuskanavan vuotoa [63, 64] A. Suuren infarktiriskin potilailla (riski seuraavien viiden vuoden aikana vähintään 5 %) vältetään ASA:lla 6 20 koronaaritapahtumaa; ruoansulatuskanavan verenvuotoja ilmenee 2 4 ja aivoverenvuotoja 0 2 [63, 64] A. Pieniannoksinen ASA yhdessä muun tulehduskipulääkkeen kanssa saattaa lisätä ruoansulatuskanavan vuotoriskin kaksinkertaiseksi [65] C. Pieniannoksinen ASA yhdessä protonipumpunestäjän kanssa on ruoansulatuskanavan kannalta turvallisempi kuin klopidogreeli potilailla, joilla on aikaisemmin ollut ASAhoidon aiheuttama ulkusvuoto [66, 67]. Tulehduskipulääkeulkuksen hoito Ulkuspotilaan tulehduskipulääkitys tulee lopettaa tai korvata pelkällä kipulääkkeellä, esimerkiksi parasetamolilla. Ulkus hoidetaan kuten yleensä. Helikobakteeripositiiviselle annetaan häätöhoito, Taulukko 2. Tulehduskipulääkeulkuksen ja ulkuskomplikaation riskitekijät (ks. myös taulukko 3). Ikä yli 65 vuotta Aikaisempi ulkus Glukokortikoidihoito Useamman kuin yhden tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö Suuri päivittäinen tulehduskipulääkeannos Veren hyytymistä estävät lääkkeet: varfariini, klopidogreeli (verenvuotoriski) SSRI-tyyppiset masennuslääkkeet (verenvuotoriski) Yleiskuntoa heikentävät sairaudet Helikobakteeri-infektio jonka jälkeen on tarpeen jatkaa ulkuksen hoitoa vielä 4 8 viikkoa (ks. Käypä hoito -suositus Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito). Protonipumpun estäjät ovat jonkin verran tehokkaampia kuin histamiini 2 -reseptorin salpaajat [68]. Tulehduskipulääkeulkuksen ja komplikaatioiden riskin arviointi Riskitekijät Tulehduskipulääkkeiden käyttö ilmeisesti lisää sairaalahoitoon johtavan ulkuksen tai ulkusvuodon vaaraa 3 4-kertaiseksi verrattuna näitä lääkkeitä käyttämättömiin [69 71] B. Vaara on yli 60-vuotiailla kuusinkertainen (ks. Taulukko 2). Aikaisemmin ulkusvuodon sairastaneiden riski saada tulehduskipulääkityksen aikana uusi vuoto on kaksi kertaa suurempi kuin niillä, joilla ei ole ollut vuotoa [69, 71]. Oraalinen glukokortikoidihoito yksin ei lisää ulkusriskiä [72] A, mutta glukokortikoidin ja tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö voi lisätä ulkusvaaraa 4 5-kertaiseksi, ulkuksen komplikaatiovaaraa noin kymmenkertaiseksi ja iäkkäillä vaaraa kuolla komplikaatioon jopa 20-kertaiseksi verrattuna näitä lääkkeitä käyttämättömiin [73 75] C. Useamman kuin yhden tulehduskipulääkkeen samoin kuin suurien annosten käyttö lisää ulkusriskiä ja komplikaatioita [76, 77]. 7

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 Ulkusriski näyttää olevan suurin tulehduskipulääkehoidon alkaessa [69, 77, 78], mutta riski säilyy merkittävänä pitkäaikaisenkin käytön aikana [79]. Antikoagulaatiohoito lisää ulkusvuotoriskiä [41]. Vuotoriski lienee samansuuruinen epäselektiivisillä ja COX-2-selektiivisiä tulehduskipulääkkeitä käytettäessä [80] C. Veren hyytymistä estävät lääkkeet (varfariini, klopidogreeli, tiklodipiini) lisäävät ulkusvuotoriskiä yhtä paljon kuin pieniannoksinen ASA [81]. Serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) käyttöön liittynee lisääntynyt ruoansulatuskanavan yläosan vuotoriski varsinkin käytettäessä tulehduskipulääkkeen kanssa [82] C. Ulkusvuotopotilailla helikobakteeripositiivisuus on merkittävä riskitekijä [51]. Toisaalta tulehduskipulääkettä käyttävien ulkuspotilaiden haavan on todettu parantuvan omepratsolihoidossa helikobakteeripositiivisilla jopa nopeammin kuin -negatiivisilla [83 85]. Komplikaatioriskin suuruuden arviointi Arvioinnissa käytetään neliportaista asteikkoa [86] (ks. Taulukko 3). Ulkuksen komplisoitumisen vaara kasvaa riskitekijöiden lukumäärän lisääntyessä (ks. Taulukot 2 ja 3). Merkittävimmät ulkuskomplikaatiota lisäävät riskitekijät ovat korkea ikä, aikaisemmat tulehduskipulääkehoidon aikana ilmenneet ruoansulatuskanavaan kohdistuvat haittavaikutukset, yleinen raihnaisuus, suuri lääkeannos ja samanaikainen glukokortikoidihoito [87, 88] C. Esimerkiksi yli 74-vuotiaalla tulehduskipulääkkeiden käyttäjällä, jolla on kardiovaskulaarinen sairaus ja joka on aikaisemmin sairastanut ulkuksen ja ulkus vuodon, on 9 % riski saada vakava ulkuskomplikaatio puolen vuoden seurannassa [89, 90]. Taulukko 3. Ulkusriskin arviointi tulehduskipulääkkeen käytön yhteydessä [86]. Riski Vähäinen Riskitekijöiden lukumäärä ja luonne Ei riskitekijöitä Kohtalainen 1 2 riskitekijää (ks. taulukko 2) Suuri Erittäin suuri Yli 2 riskitekijää TAI yksikin seuraavista yhdessä tulehdus kipulääkkeen kanssa ASA muu veren hyytymisen estäjä glukokortikoidi SSRI Aikaisemmin ulkusvuoto Ulkuksen ehkäisy Tulehduskipulääkeulkuksen riskiä voidaan vähentää valitsemalla vähiten haittaa aiheuttava tulehduskipulääke huomioiden potilaan aikaisemmat ja samanaikaiset sairaudet (erityisesti ruoansulatuskanavan ja verenkiertoelimistön sairaudet) sekä niiden vaatima hoito. Tulehduskipulääkkeen valinnassa tulee ottaa huomioon myös samanaikainen tromboosiprofylaksi ASAlla ja itse tulehduskipulääkkeeseen liittyvä tromboosiriski (ks. Taulukko 7). Sekä COX-2-painotteisten (etodolaakki, meloksikaami) että COX-2-selektiivisten (etorikoksibi, selekoksibi ja parekoksibi) tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä esiintyy ilmeisesti vähemmän oireisia ulkuksia ja COX-2-selektiivisiä käytettäessä myös vähemmän endoskooppisia ulkuksia ja vakavia ulkuskomplikaatioita kuin ei-selektiivisiä valmisteita käytettäessä [91, 92] B. Histamiini 2 -reseptorin antagonistin (H-2-RA), protonipumpun estäjän (PPI) tai misoprostolin samanaikainen käyttö tulehduskipulääkkeen kanssa vähentää endoskooppisia ulkuksia ja PPI myös oireisia ulkuksia [91, 92] B. Samanaikainen PPI tai misoprostoli tulehduskipulääkkeen kanssa vähentää ilmeisesti endoskooppisia ulkuksia paremmin kuin H-2-RA [91, 92] B. Misoprostoli suojaa epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden vakavilta komplikaatioilta [91, 92] B. COX-2-painotteinen tulehduskipulääke aiheuttaa vähemmän ulkuskomplikaatioita kuin yhdessä miso- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

Taulukko 4. Tulehduskipulääkeulkuksen ehkäisyyn käytettäviä lääkkeitä ja niiden annokset. Lääke Annos Huomattavaa Protonipumpun estäjät Omepratsoli 20 mg 1 Interaktiot Pantopratsoli 20 mg 1 Esomepratsoli 20 mg 1 Interaktiot Lansopratsoli 15 30 mg 1 Misoprostoli 200 mg 2 4 Haittavaikutukset: dyspepsia, ripuli, keskenmenoriski prostolin kanssa käytetty epäselektiivinen tulehduskipulääke, vaikka endoskooppisia ulkuksia esiintyy tällöin hiukan useammin (ero ei saavuta tilastollista merkitsevyyttä). Misoprostolihoito keskeytetään haittavaikutusten takia useammin kuin haponestolääkkeen tai COX-2-selektiivisen tulehduskipulääkkeen käyttö [91, 92] B. Ulkusriskin ollessa kohtalainen tai suuri (Taulukko 3) profylaksiksi suositetaan joko PPI:tä, H-2-RA:ta tai misoprostolia. Ventrikkeliulkuksen ehkäisyyn tarvittava kaksinkertainen annos H-2-RA:ta ja misoprostolin haittavaikutukset saattavat huonontaa hoitomyöntyvyyttä [93, 94]. Aikaisemmin ulkusvuodon sairastaneilla on erittäin suuri ulkuskomplikaation riski. Jos tulehduskipulääke on aivan välttämätön, käytetään COX-2-selektiivistä lääkettä PPI:n kanssa [55, 95]. Helikobakteeri häädetään kaikilta, joilla infektio on todettu [55, 95], (ks. Käypä hoito -suositus Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito). Yleisimmät profylaksilääkkeet annossuosituksineen on koottu Taulukkoon 4. Helikobakteerin seulonta ja häätö Potilailla, jotka eivät ole aikaisemmin käyttäneet tulehduskipulääkettä, helikobakteerin häätö vähentää ulkusriskiä, mutta ennestään tulehduskipulääkehoidossa olevat eivät välttämättä hyödy häätöhoidosta [96, 97] A. Kaikkien tulehduskipulääkehoitoa tarvitsevien helikobakteeriseulonta ei ole kustannustehokasta. PPI-lääkitys on tehokkaampi kuin helikobakteerin häätö tulehduskipulääkeulkuksen ja ulkusvuodon estossa [98]. PPI-hoitoon voidaan tyytyä varsinkin tapauksissa, joissa helikobakteerin häätäminen on vaikeaa (esimerkiksi vanhukset, monisairaat, antibioottien haittavaikutukset). Helikobakteeri-infektion seulontaa ja hoitoa suositellaan atrofisen gastriitin kehittymisen välttämiseksi suuren ulkusriskin potilaille ennen pysyvän ASA-hoidon aloitusta [99]. Suolistovauriot Tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa vaurioita sekä ohut- että paksusuolen alueella (ks. Taulukko 5), [100, 101] C, [102 105], ja ne saattavat komplisoida jo olemassa olevaa suolistosairautta. Suolistohaitat ovat aikaisemmin otaksuttua yleisempiä [21, 106 109]. Puolitoista vuotta kestäneessä tutkimuksessa, jossa oli mukana 34 700 nivelrikkotai nivelreumapotilasta, vakavat komplikaatiot (suoliston verenvuoto, puhkeama, obstruktio) muodostivat yli 50 % kaikista tulehduskipulääkkeiden aiheuttamista ruoansulatuskanaavan kohdistuvista haitoista. Merkitseviä riskitekijöitä olivat aikaisempi suolistovaurio ja korkea ikä. Diklofenaakin ja etorikoksibin välillä ei havaittu eroja haittojen määrässä [19]. Useimmiten suolivauriot ovat lieviä ja kliinisesti merkityksettömiä, mutta ne voivat johtaa verenvuotoon, puhkeamaan tai strikturoitumiseen ja sen seurauksena suolitukokseen [110, 111]. Nivelreumaa sairastavilla ruoansulatuskanavan alaosan komplikaatioiden osuus 9

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 5. Tulehduskipulääkkeiden käyttöön mahdollisesti liittyviä suolivaurioita. Ohutsuoli Tulehduskipulääke-enteropatia Verenvuoto Valkuaisvuoto Puhkeama Kalvomaiset striktuurat Paksusuoli Epäspesifinen koliitti Eosinofiilinen koliitti Pseudomembranoottinen koliitti Kollageenikoliitti Epäspesifiset ulseraatiot, puhkeama, verenvuoto Aikaisemman koolonsairauden komplikaatio Divertikkelin puhkeama, -fisteli ja vuoto Kroonisten tulehduksellisten suolistosairauksien aktivoituminen 10 kaikista ruoansulatuskanavaan kohdistuvista vakavista haitoista saattaa olla jopa 40 % [112]. Reumaattisiin sairauksiin voi liittyä subkliininen enterokoliitti, joskus tulehduksellinen suolistosairauskin, joka herkistää haittavaikutuksille [113]. Kliinisesti tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat suolivauriot voivat ilmetä raudanpuuteanemiana, hypoalbuminemiana tai ripulina. Komplikaatiot, kuten verenvuoto, puhkeama tai suolitukos, saattavat kehittyä ilman ennakko-oireita. Tulehduskipulääkkeiden käyttö voi liittyä paksusuolen divertikkelitaudin komplisoitumiseen: verenvuotoon, divertikuliittiin, puhkeamaan, fistelimuodostukseen, perikoliseen absessiin tai peritoniittiin [114, 115]. Sekä haavaisen paksusuolitulehduksen että Crohnin taudin akutisoituminen saattaa liittyä tulehduskipulääkkeiden käyttöön [109, 116 118]. Hoidossa on esisijaista tulehduskipulääkkeen käytön lopettaminen, jolloin ainakin osa vaurioista voi korjaantua [119]. Suolivaurion patogeneesistä syventävää tietoa sähköisessä tausta-aineistossa www.kaypahoito.fi. Suolivaurion ilmenemismuodoista, diagnostiikasta ja hoidosta syventävää tietoa sähköisessä tausta-aineistossa www.kaypahoito.fi. Ruokatorvivauriot Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat ruokatorvivaurioita, jotka johtuvat joko suoraan korroosiosta tai refluksitaudin pahenemisesta. Esofagiittimuutokset ovat tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä vaikeampia kuin muilla, vaikka toimintahäiriön asteessa ei ole eroa [120]. Refluksioireiden ilmenemiseen tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä tulisi kiinnittää huomiota nykyistä enemmän [120 125] C. Verenkiertoelimistöön kohdistuvat haitat Useat tulehduskipulääkkeet estävät verihiutaleiden aggregaatiota ja pidentävät verenvuotoaikaa. Erityisesti ASAn osalta tätä ominaisuutta käytetään hyödyksi sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa ja ehkäisyssä. Toisaalta COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet lisäävät tromboembolisten komplikaatioiden riskiä vaikuttamalla verihiutaleissa hyytymiseen osallistuvien tromboksaanin ja prostasykliinin tasapainoon. Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat ilmeisesti verenpaineen nousua. Tämä koskee todennäköisesti kaikkia tulehduskipulääkkeitä, joskin lääkekohtaisia eroja on havaittu [126] A, [127, 128] C. Euroopan lääketurvallisuusviranomaisen suosituksen mukaan etorikoksibia ei saa käyttää, jos potilaan verenpaine on jatkuvasti yli 140/90 mmhg. Lisäksi suositellaan verenpaineen tarkistamista ennen etorikoksibihoidon aloittamista. Hoidon aloittamisen jälkeen verenpainetta tulee seurata kahden viikon ajan ja sen jälkeenkin säännöllisesti [129]. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

Tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa perifeerisiä turvotuksia ja sydämen vajaatoiminnan pahentumista erityisesti sydän- ja verisuonisairauksia potevilla [130]. COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyy tromboembolisten komplikaatioiden erityisesti sydäninfark tin kaksinkertaisesti lisääntynyt riski lume lääki tykseen verrattuna [18, 131, 132] A. Myös epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyy noin 1,5-kertaisesti suurentunut kardiovaskulaarihaittojen riski [18, 131, 132] A. Riski voi vaihdella lääkeaineen, annoksen ja hoidon pituuden mukaan. Euroopan lääkeviraston viranomaisohjeet COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käytöstä potilailla, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia tai niiden riskitekijöitä, on esitetty Taulukossa 6 [133]. Viranomaisohjeiden mukaan myös epäselektiivisiä tulehduskipulääkkeitä tulee käyttää sydän-verisuonisairauksien vaarassa oleville mahdollisimman lyhyen aikaa ja pienimmällä tehokkaalla annoksella. Lääke tulee määrätä ottaen huomioon valmisteen turvallisuusprofiili ja potilaan muut mahdolliset riskitekijät [134]. Ennen pientä ASA-annosta annettu ibuprofeeni saattaa poistaa ASAn verihiutaleiden aggregoitumista ehkäisevän vaikutuksen. Tämä vaikutus johtuu mahdollisesti siitä, että ibuprofeeni estää ASAn sitoutumisen COX-1-entsyymin aktiiviseen kohtaan. Sen sijaan diklofenaakilla tai parasetamolilla ei vastaavaa vaikutusta ole havaittu [135]. Samanlainen solutason vaikutus on kuvattu kaikilla COX-2-selektiivisillä tulehduskipulääkkeillä, joskin niiden välillä saattaa olla eroja [136]. Munuaishaitat Munuaisten tuottamat verisuonia laajentavat prostaglandiinit (PGE 2 ja PGI 2 ) säätelevät paikallisesti verisuonten supistumista muun muassa kiertävän veren tilavuuden vähentyessä [137]. Taulukko 6. Euroopan lääkearviointiviraston vuonna 2005 antama suositus COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käytöstä potilailla, jotka kuuluvat kardiovaskulaarihaittojen riskiryhmään [133]. Potilaat, joilla on iskeeminen sydänsairaus, aivoverisuonten sairaus tai ääreisvaltimoiden sai raus (ASO), eivät saa käyttää COX-2-selektiivisiä tulehduskipulääkkeitä. Niitä tulee määrätä varoen potilaille, joilla on sydänsairauksien riskitekijöitä, kuten kohonnut verenpaine, suuri kolesterolipitoisuus, diabetes, tai jotka tupakoivat. Hoidon tulee olla mahdollisimman lyhytkestoinen, ja siinä tulee käyttää pienimpiä tehokkaita annoksia. Useimmat tulehduskipulääkkeet mukaan luettuna ASA ja COX-2-selektiiviset estävät munuaisten paikallista prostaglandiinisynteesiä. Munuaishaittojen patogeneesistä on tarkempaa tietoa sähköisessä tausta-aineistossa. Kaikki tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa. On mahdollista, että jopa pieni-annoksinen ASAlääkitys huonontaa lievästi munuaisten toimintaa iäkkäillä potilailla [138, 139]. COX-2-selektiivisillä tulehduskipulääkkeillä on kuvattu olevan vaikutuksia munuaisten toimintaan ja munuaisiin kohdistuvien haittavaikutusten suhteen ne eivät ilmeisesti ole tulehduskipulääkkeitä turvallisempia kuin epäselektiiviset [127] B, joskin eri COX-2-selektiivisten lääkkeiden välillä saattaa olla eroja. Tavallisin tulehduskipulääkkeiden aiheuttama haittavaikutus munuaisissa on akuutti vajaatoiminta tai olemassa olevan vajaatoiminnan paheneminen. Riski lisääntyy noin nelinkertaiseksi tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä [140] C. Se voi ilmetä nopeasti lääkityksen aloittamisen jälkeen. Riskitekijöitä ovat: * kiertävän veren tilavuuden vajaus (kuivuminen, oksentelu, ripuli, kuume) * muut sairaudet (hypertensio, diabetes, sydämen vajaatoiminta, ateroskleroosi, maksakirroosi) * munuaissairaus * muu lääkehoito (esimerkiksi diureetit, ACE:n estäjät, angiotensiinireseptorin 11

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 12 salpaajat, aminoglykosidit) * korkea ikä. Akuutti vajaatoiminta tai vajaatoiminnan paheneminen korjaantuu yleensä, kun tulehduskipulääkkeen käyttö lopetetaan. Edellä mainituissa akuuteissa tilanteissa on tärkeää riskiä lisäävien lääkkeiden käytön keskeyttäminen profylaktisesti. Munuaisten keskivaikeaa tai vaikeaa kroonista vajaatoimintaa sairastavien hoidossa tulehduskipulääkkeitä on käytettävä varoen ja useimpien käyttöä on syytä välttää, jos kreatiniinipuhdistuma on alle 30 50 ml/min (ks. tarkemmin Pharmaca Fennica www.terveysportti.fi). Näillä potilailla tulee harkita parasetamolin tai muiden kipulääkkeiden käyttämistä tulehduskipulääkkeiden sijasta. Tulehduskipulääkkeiden muita mahdollisia munuaisiin kohdistuvia haittavaikutuksia ovat: munuaisten erityshäiriö (vesi, natrium, kalium), jonka seurauksena esiintyy turvotuksia, hyponatremiaa ja hyper kalemiaa akuutti interstitiaalinen nefriitti tai nefroottinen oireyhtymä krooninen munuaistauti, kipulääkenefropatia. Mikäli munuaisten toiminta on normaalia, tulehduskipulääkkeiden tilapäisen käytön postoperatiivisen kivun hoidossa ei ole havaittu lisäävän vakavia munuaisiin kohdistuvia haittavaikutuksia [141]. Huomion arvoista on myös tulehduskipulääkkeiden verenpainetta kohottava vaikutus, joka on havaittavissa muun muassa verenpainelääkityksen tehon heikkenemisenä [126] A. ASA vähentää virtsahapon eritystä, ja vaikutus on merkittävin pienillä annoksilla. Isot ASA-annokset voivat lisätäkin virtsahapon eritystä. Muillakin tulehduskipulääkkeillä saattaa olla virtsahapon eritystä lisääviä tai vähentäviä vaikutuksia. Useimpien tulehduskipulääkkeiden osalta tätä ei ole lainkaan tutkittu. Selvää kliinistä merkitystä asial la on ehkä vain ASAn käytön yhteydessä. Maksaan kohdistuvat haittavaikutukset Suhteutettuna käyttömäärään tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat maksahaitat ovat harvinaisia, ja niiden esiintymisessä voi olla maakohtaisia eroja [142]. Sairaalahoitoon johtaneen maksasairauden ilmaantuvuudeksi on arvioitu 3,1 23,4 sataatuhatta potilasvuotta kohden [143, 144]. Vakavan maksavaurion riski tulehduskipulääkkeitä käyttävillä on noin 1,5-kertainen käytön lopettaneisiin verrattuna [145]. Mikä tahansa tulehduskipulääke voi aiheuttaa maksavaurion [146]. Suomessa käytössä olevista valmisteista eniten maksahaittoja aiheuttaa diklofenaakki [147, 148]. Maksavaurion vaarasuhteeksi diklofenaakilla verrattuna ibuprofeeniin on saatu 3,2 [149]. Diklofenaakin lisäksi naprokseenin, piroksikaamin, meloksikaamin ja ibuprofeenin käyttöön on kuvattu liittyvän maksavaurioita [142, 147, 150 153]. Myös COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön on kuvattu liittyvän maksahaittoja [154 157]. Tulehduskipulääkkeen aiheuttamia maksavaurioita tavataan useimmiten ikääntyneillä naisilla, jotka myös käyttävät eniten tulehduskipulääkkeitä [148, 149, 158 161]. Nivelreumaa sairastavilla maksavauriot saattavat olla kymmenen kertaa yleisempiä kuin nivelrikkopotilailla [162] C. Tulehduskipulääkkeen aiheuttama maksavaurio saattaa olla hepatosellulaarinen (esimerkiksi ASA ja ibuprofeeni), kolestaattinen tai sekamuotoinen (esimerkiksi diklofenaakki, sulindaakki, piroksikaami ja naprokseeni). Maksamuutos voi muistuttaa kroonista hepatiittia [146, 163 168]. Hepatosellulaarisessa vauriossa suurenevat ensisijaisesti aminotransferaasiarvot. Kolestaattisesssa vauriossa taas kasvaa ensisijaisesti alkalisen fosfataasin aktiivisuus ja potilaalle saattaa kehittyä keltaisuutta. Maksahaitat ovat yleensä ennalta arvaamattomia ja usein annoksesta riippumattomia, ja ne saattavat ilmetä milloin tahansa hoidon aikana. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

Taulukko 7. Tulehduskipulääkkeen valinta potilaan riskitekijöiden mukaan. Ulkusvuotoriski Pieni Kohtalainen 1 Suuri 2 Pieni verenkiertoelimistön sairauksien riski Epäselektiivinen tulehduskipulääke Epäselektiivinen tulehduskipulääke + PPI (tai miso prostoli) COX-2-painotteinen tulehduskipulääke 3 COX-2-selektiivinen tulehduskipulääke 3 Analgeetti valitaan muista lääke ryhmistä Verenkiertoelimistön sairaus tai niiden riskitekijöitä 4 Naprokseeni 5 Jos tulehduskipulääke on välttämätön, naprokseeni + PPI Analgeetti valitaan muista lääke ryhmistä ASAn käytön yhteydessä myös PPI COX-2-selektiiviset ovat vasta-aiheisia potilailla, joilla sairaus Käyttö on rajoitettu potilailla, joilla riskitekijöitä 1 Potilaalla on jokin seuraavista riskitekijöistä, mutta ei ulkusvuotoa: ikä yli 65 vuotta, aikaisemmin sairastettu ulkus, glukokortikoidihoito, antikoagulaatiohoito, SSRI-lääkitys, useamman kuin yhden tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö (huom. ASA), suuri päivittäinen tulehduskipulääkeannos. 2 Potilaalla on ollut tulehduskipulääkitykseen liittynyt ruoansulatuskanavan verenvuoto tai potilaalla on useita ulkusvuodon riskitekijöitä. 3 COX-2-painotteisia ovat meloksikaami ja etodolaakki ja COX-2-selektiivisiä selekoksibi ja etorikoksibi. 4 Kohonnut verenpaine, suuri kolesteroliarvo, diabetes, tupakointi. 5 Suojaksi PPI (protonipumpun estäjä), jos potilas käyttää myös ASAa. Useimmiten tulehduskipulääkkeen aiheuttama maksavaurio on lievä ja korjaantuu lääkkeen käytön lopettamisen myötä [163, 169]. Koska tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat maksahaitat ovat harvinaisia, jokaisen käyttäjän maksa-arvojen seuranta ei liene mielekästä D. Maksa-arvojen seuranta saattaa olla kuitenkin aiheellista, jos uusi tulehduskipulääkitys aloitetaan ikääntyneelle potilaalle, joka käyttää monia muita lääkkeitä. Opioidi ovat turvallisin kipulääke potilaille, joilla maksan toiminta on huonontunut tai epäillään hepatiittia. Parasetamolimyrkytystä, joka voi johtaa henkeä uhkaavaan maksanekroosiin, ei käsitellä tässä yhteydessä, ks. Akuuttihoitoopas [170]. On kuitenkin muistettava, että useilla eri kauppanimillä ja yhdistelmävalmisteina käsikaupassa myytävää ja muihin kipulääkkeisiin yhdistettyä parasetamolia saatetaan käyttää yliannostuksina. Tämä koskee erityisesti vanhuksia. Seurauksena saattaa kehittyä tahaton parasetamolimyrkytys, johon voi liittyä jopa 20 %:n kuolleisuus [171]. Keuhkoputkien supistuminen ja yliherkkyysreaktiot Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat noin 10 20 %:lle astmaa sairastavista eriasteisen keuhkoputkien supistumisen. Kyseessä ei ole yliherkkyysreaktio johonkin tiettyyn kipulääkkeeseen vaan vakava, jopa henkeä uhkaava tulehduskipulääkkeiden ryhmään liittyvä haittavaikutus. Yleensä jostakin tulehduskipulääkkeestä tämän reaktion saanut potilas saa vastaavan reaktion myös muista, kemiallisesti täysin erilaisistakin tulehduskipulääkkeistä, kuten ibuprofeenista, naprokseenista tai diklofenaakista [172, 173]. Reaktion syntymekanismia ei tunneta, mutta ilmeisesti keuhkoputkia supistavat 13

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 14 kysteinyylileukotrieenit välittävät reaktiota. Herkillä astmaatikoilla tulehduskipulääkkeen estäessä prostanoidisynteesin osa esiasteesta arakidonihaposta metabloituu 5-lipoksigenaasientsyymin vaikutuksesta keuhkoputkia supistaviksi kysteinyylileukotrieeneiksi [173, 174]. Osa kipulääkkeille herkistä potilaista saattaa sietää meloksikaamia, selekoksibia tai etorikoksibia [173, 175 186]. Vakavan yliherkkyysreaktion saaneen on syytä varoa kaikkia tulehduskipulääkkeitä. Eri lääkeaineiden välillä saattaa olla eroja siedettävyydessä. Lääkkeen sopivuus on syytä testata vastaanotolla [187]. Useimmat, mutta eivät kaikki, sietävät kuitenkin parasetamolia. Tulehduskipulääkkeet, myös COX-2-selektiiviset, voivat satunnaisesti aiheuttaa myös muita yliherkkyysreaktioita, kuten urtikariaa ja muita ihoreaktioita, angioödeemaa tai jopa anafylaktisen sokin. Myös eosinofiilisia keuhkoreaktioita on kuvattu. Muut haittavaikutukset Tulehduskipulääkkeet voivat hidastaa synnytyksen käynnistymistä ja pidentää synnytystä ilmeisesti vähentämällä kohdun supistelua voimistavien prostaglandiinien synteesiä. Tätä onkin käytetty hyödyksi uhkaavan ennenaikaisen synnytyksen hoidossa. Äskettäin julkaistun Cochrane-meta-analyysin mukaan tulehduskipulääkkeet ovatkin tässä tehokkaita, mutta turvallisuudesta tarvitaan vielä lisää tutkimusnäyttöä. Alustavien tulosten perusteella COX-2- selektiiviset lääkkeet toimivat samoin kuin epäselektiiviset COX:n estäjät [188, 189]. Myös COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden on kuvattu aiheuttaneen koeeläimille valtimotiehyen ennenaikaisen sulkeutumisen jo kohdussa [190]. Ihmisen osalta tästä ei ole varmaa näyttöä. COX-2 näyttää olevan mukana useissa hedelmöittymiseen ja raskauteen liittyvissä vaiheissa, kuten ovulaatiossa, implantaatiossa, desidualisaatiossa ja synnytyksessä, ainakin koe-eläimillä [191, 192]. On myös alustavia viitteitä sekä tulehduskipulääkkeiden että COX-2:n selektiivisen salpauksen mahdollisista haittavaikutuksista hedelmällisyyteen ihmisillä [191, 193, 194]. Koe-olosuhteissa COX-2:n on osoitettu osallistuvan luun paranemiseen. Alustavien kliinisten tutkimusten perusteella COX-2:n esto saattaisi huonontaa murtumien paranemista tai proteesien kiinnittymistä [195, 196]. Toisaalta luutumista estävää vaikutusta voidaan käyttää hyödyksi estämään ektooppisen luun muodostumista teko nivelleikkausten yhteydessä [195, 196]. Näiden tutkimusten perusteella ei voida vielä antaa suosituksia tulehduskipulääkkeiden käytöstä murtumien yhteydessä. Interaktiot Tulehduskipulääkkeillä on useita eri mekanismeilla syntyviä interaktioita, ja niitä (myös COX-2-selektiivisiä) määrättäessä on syytä tarkistaa interaktiot interaktiotietokannasta, jos potilas käyttää useita lääkkeitä (ks. SFINX-lääkeinteraktiot Terveysportissa www.terveysportti.fi/terveysportti/ia_yhteisvaikutus.koti). Tulehduskipulääkehoidon kustannuksista Tulehduskipulääkkeiden käytön kustannuksissa on yli kymmenkertaisia eroja eri valmisteiden välillä. Lisäaineisto sisältää vuorokausiannosten hintavertailun toukokuussa 2007, ks. sähköinen tausta-aineisto www.kaypahoito.fi. Haittavaikutusten ja niiden ehkäisyn taloudellinen merkitys Tulehduskipulääkityksen ruoansulatuskanavaan kohdistuvilla haitoilla on huomattavat taloudelliset vaikutukset. COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden ja muiden ulkuksen estoa ajatellen käytettyjen lääkitysten (esimerkiksi epäselektiivinen tulehduskipulääke + protonipumpun estäjä) kustannusvaikuttavuutta koskeva tieto on puutteellista ja ristiriitaista, ks. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

sähköiset tausta-aineistot www.kaypahoito. fi. Eri ratkaisuista kaivataan tutkimuksia, joissa huomioidaan laajalti sekä ruoansulatuskanavaan että verenkertoelimistöön kohdistuvat haittavaikutukset. Uusimman kansainvälisen suosituksen mukaan tulisi seuloa ja hoitaa helikobakteeriinfektio ennen lääkityksen aloittamista aikaisemmin ulkusvuodon sairastaneilta ASA-tromboosiprofylaksia ja muusta syystä pitkäaikaista protonipumpunestolääkitystä tarvitsevilta [99]. Kustannusvaikuttavuusanalyyseja tämän suosituksen mukaisesta hoidosta ei ole julkaistu. Helikobakteeri-infektioseulonnan ja hoidon on arvioitu kannattavan, jos tulehduskipulääkeulkuksen riski on kaksinkertainen lääkkeitä käyttämättömiin verrattuna [78]. Hongkongissa helikobakteerin häätö ennen tulehduskipulääkityksen aloittamista vähensi ulkuksesta johtuvia kustannuksia [197]. Tulehduskipulääkkeen käyttöperiaatteet ja valinta Tulehduskipulääkkeiden käytön tärkeimmät aiheet ovat tuki- ja liikuntaelinsairaudet, vammat, kuukautiskivut sekä postoperatiivisen kivun hoito. Varsinkin itsehoidossa tulehduskipulääkkeitä käytetään yleisesti myös erilaisten särkyjen, migreenin, akuuttien infektioiden aiheuttamien oireiden ja kuumeen hoidossa. Viralliset käyttöaiheet ovat useimmilla lääkkeillä laajat ja lähes samanlaiset. Uuden tulehduskipulääkkeen käyttöön tullessa sen indikaatiot ovat olleet aluksi rajatummat kuin vanhempien lääkkeiden. Lääkitystä harkittaessa on ensisijaista miettiä, onko kivun hoidoksi määrättävä kokonaan muuta kuin tulehduskipulääkettä. Tulehduksellisen reumataudin aktiivisessa vaiheessa, vamman aiheuttamassa kivussa tai akuutissa selkävaivassa tulehduskipulääke on useimmiten järkevin lääkitys, mutta esimerkiksi nivelrikon aiheuttamissa vaivoissa parasetamoli tai keskushermoston kautta vaikuttava kipulääke voi olla tehokkaampi ja turvallisempi vaihtoehto. Pitkäaikaisissa selkävaivoissa, selkärankareumaa lukuun ottamatta, ei tulehduskipulääkettä kannata juuri koskaan käyttää [198 202], ks. myös Käypä hoito -suositus Aikuisten alaselkäsairaudet. Tavanomaiset tulehduskipulääkkeet ovat epäselektiivisiä, eli ne estävät sekä COX-2- että COX-1-entsyymiä. Joidenkin tulehduskipulääkkeiden voidaan katsoa olevan kohtalaisen selektiivisesti COX-2-entsyymiä estäviä (meloksikaami ja etodolaakki), ja ne voidaan nimetä COX-2- painotteisiksi tulehduskipulääkkeiksi. COX-2-entsyymiä selektiivisesti estäviä tulehduskipulääkkeitä Suomen markkinoilla vuonna 2008 olivat etorikoksibi ja pelkästään postoperatiiviseen kivun lievitykseen tarkoitettu parenteraalisesti annettava parekoksibi. Myös selekoksibi luokitellaan COX-2-selektiiviseksi. Selektiivisyys on kuitenkin farmakokineettinen käsite, joka riippuu annoksesta. Tämän ryhmän lääkkeitä (koksibeja) nimitetään usein myös COX-2:n estäjiksi, mikä on harhaanjohtavaa, koska kaikki tulehduskipulääkkeet estävät COX-2-entsyymiä mutta koksibit estävät COX-1-entsyymiä vähemmän kuin epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet. Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat dyspepsiaa, ruoansulatuskanavan yläosan ulkuksia ja ulkuskomplikaatiota, jotka voivat olla fataaleja. Vuoto- ja komplikaatioriskiä lisäävät yli 65 vuoden ikä, yleiskuntoa heikentävät sairaudet, aikaisemmin sairastettu ulkus, samanaikainen glukokortikoidi- tai SSRI-hoito, veren hyytymistä estävät lääkkeet (varfariini, klopidogreeli), suuri päivittäinen annos, useamman tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö (ASA) ja helikobakteeriinfektio. COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet vähentävät ulkuskomplikaatioiden absoluuttista vaaraa 0,4 % ja suhteellista vaaraa noin 60 % verrattuna epäselektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin [52] A. COX-2-painotteiset lääkkeet ilmeisesti asettuvat ruoansulatuskanavaan kohdistuvien haittojen osalta epäselektiivisten ja selektii- 15

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 16 visten välimaastoon, mutta erot kumpaankin suuntaan ovat epätarkkojen havaintojen varassa. Samanaikainen pieniannoksinen ASA-lääkitys vähentää selektiivisten tulehdus kipulääkkeiden turvallisuutta ruoansulatuskanavaan kohdistuvien haittavaikutusten suhteen epäselektiivisten tasolle [52] A. Tulehduskipulääke suositellaan otettavaksi suun kautta. Nopeasti imeytyvä tabletti tai kapseli voi olla hitaasti imeytyviä turvallisempi ruoansulatuskanavaan kohdistuvien haittojen suhteen [203]. Antasidilla puskurointi ei vähennä ASAn aiheuttamaa ulkusvuodon vaaraa [204]. Ruiskeina tai peräpuikkoina annettaessa tulehduskipulääkkeet eivät ole turvallisempia kuin suun kautta otettavat, mutta iholta imeytyviin valmisteisiin liittyy harvoin haittavaikutuksia [205, 206]. Ihon kautta imeytyvät tulehduskipulääkkeet ovat tehokkaita pinnallisissa vammoissa sekä lievissä tuki- ja liikuntaelinvaivoissa [207, 208]. Myös tromboosiprofylaksiassa käytettyihin pieniin ASA-annoksiin liittyy pieni ulkusriski [61, 62] A. Kaikkien tulehduskipulääkkeiden annoksen lisääminen suurentaa selvästi riskejä. Haittavaikutusten riskit ovat eri tulehduskipulääkkeillä erilaiset. Vertailu tulee kuitenkin helposti epätarkaksi, sillä eri lääkkeitä käytetään annoksina, jotka eivät vastaa teholtaan toisiaan [77, 209]. Epäselektiivisistä ibuprofeeni näyttää turvallisimmalta ruoansulatuskanavan verenvuotojen suhteen, piroksikaami taas vaarallisimmalta [79, 81, 210, 211] C, minkä vuoksi Euroopan lääketurvallisuusviranomainen on rajoittanut piroksikaamin käyttöaiheita, ks. sähköinen tausta-aineisto www.kaypahoito.fi. COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet lisäävät tromboembolisten komplikaatioiden erityisesti sydäninfarktin riskiä kaksinkertaiseksi lumelääkitykseen verrattuna [18, 131, 132] A, minkä vuoksi niiden käyttö on vasta-aiheista potilailla, joilla on sydän- ja verisuonisairauksia, ja rajoitettu lyhimpään mahdolliseen aikaan potilailla, joilla on näiden sairauksien riskitekijöitä. Myös epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyy noin 1,5-kertaisesti suurentunut kardiovaskulaarihaittojen riski [18, 131, 132] A, joka voi riippua lääkeaineesta, annoksesta ja hoidon pituudesta. Munuaisiin kohdistuvien haittojen, turvotusten, sydämen vajaatoiminnan pahentamisen ja verenpaineen kohoamisen suhteen eri lääkkeiden väliset erot ovat vähäisiä, mutta etorikoksibin käyttö on vasta-aiheista potilailla, joiden verenpaine on jatkuvasti yli 140/90 mmhg. Diklofenaakki aiheuttaa muita useammin maksan toiminnan häiriöitä [163]. Kaikki tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa keuhkoputkien supistumista, mikä on huomioitava erityisesti astmaa sairastavien hoidossa. Ulkuskomplikaatioita saaneet ovat olleet muita tietämättömämpiä riskeistä ja oireiden merkityksestä [212, 213]. Potilaalle annettu tieto haittavaikutusten mahdollisuudesta ja oireista on tärkeää. Potilasta on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin vakavaan haittavaikutukseen viittaavien oireiden ilmetessä. Ohjauksella voidaan vähentää lääkkeiden tarpeetonta käyttöä ja haittavaikutuksia [214]. Tulehduskipulääkkeen määräämisessä voidaan edetä seuraavasti: Harkitse vaihtoehtoista kipulääkitystä (parasetamoli, kodeiini, tramadoli, paikallishoidot). Arvioi riskit erityisesti ruoansulatuskanavan sekä sydän- ja verisuonisairauksien suhteen ja pyri valitsemaan turvallisin lääkevaihtoehto tai käytä suojalääkitystä (ks. Taulukko 7 sekä Taulukot 2, 3, 4 ja 6). Selvitä muiden haittojen riskit ja lääkeaineinteraktioiden mahdollisuus. Valitse valmiste, jonka vaikutus sopii ajallisesti ja määrällisesti potilaan oireisiin. Pitkävaikutteiset sopivat lääkekuureihin, mutta jatkuvassa käytössä lyhytvaikutteisella lääkkeellä voidaan päästä turvallisempaan annokseen. Mieti hoitokustannuksia: ovatko ne opti- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

maalisessa suhteessa eri haittojen riskiin. Huolehdi, että potilas saa tietoa käyttämänsä lääkkeen ominaisuuksista, haittavaikutuksista ja niiden edellyttämistä toimenpiteistä. Varmistu siitä, että potilas osaa oikean annostelun ja ymmärtää, mihin oireisiin lääkitys vaikuttaa. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Gastroenterologiayhdistys ry:n ja Suomen Reumatologisen yhdistyksen asettama työryhmä Puheenjohtaja Anna-Liisa Karvonen, dosentti TAYS ja Tampereen yliopiston lääketieteen laitos Jäsenet Markku Hakala, professori Tampereen yliopiston lääketieteen laitos ja Reumasäätion sairaala Arja Helin-Salmivaara, LT Turun yliopisto (Käypä hoito -toimittaja) Hannu Kankaanranta, dosentti Seinäjoen keskussairaala ja Tampereen yliopiston lääketieteen laitos Eero Kivilaakso, professori HYKS Ilkka Kunnamo, LKT Saarijärven-Karstulan seudun terveyskeskus (Käypä hoito -toimittaja) Juhani Lehtola, professori (h.c.) Oulu Jukka Martio, dosentti Reumasäätiön sairaala 17

KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Kirjallisuutta 18 1. Suomen Lääketilasto 2007. Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos, Helsinki 2008 2. Vane JR ym. Thromb Res 2003;110:255-8 3. Helin-Salmivaara A ym. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:477-82 4. Turunen JH ym. Pain 2005;115:374-81 5. Hartikainen SA ym. Ann Pharmacother 2005;39:11-6 6. Mitchell JA ym. Nat Rev Drug Discov 2006;5:75-86 7. Moilanen E ym. Farmakologia ja Toksikologia, Kustannusosakeyhtiö Medicina, Kuopio, 2007;293-326 8. Kankaanranta H ym. Mol Pharmacol 1995;47:1006-13 9. Abramson SB. Curr Opin Rheumatol 1992;4:295-300 10. Hawkey CJ. Lancet 1999;353:307-14 11. Marnett LJ ym. Trends Pharm Sci 1999;20:465-9 12. Rainsford KD. Inflammopharmacology 2006;14:120-37 13. Hinz B ym. Nat Clin Pract Rheum 2007;3:552-60 14. Gøtzsche PC. BMJ Clin Evid 2007;12:1108 15. Ong CKS ym. Clin Med Res 2007;5:19-34 16. Hernandez-Diaz S ym. Am Med J 2001;110(A):20S-7S 17. Garcia Rodriguez LA ym. Am J Epidemiol 2004;159:23-31 18. Kearney PM ym. BMJ 2006;332:1302-8 19. Laine L ym. Lower Gastrointestinal Events in a Double-Blind Trial of the Cyclo-Oxygenase-2 Selective Inhibitor Etoricoxib and the Traditional Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Diclofenac. Gastroenterology. 2008 Aug 3. [Epub ahead of print] 20. Lassen A ym. Am J Gastroentol 2006;101:945-53 21. Lanas A ym. Am J Gastroenterol 2005;100:1685-93 22. Fries JF ym. Arthritis Rheum 2004;50:2433-40 23. Steen KS ym. Ann Rheum Dis 2008;67:256-9 24. Thomsen RW ym. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1431-8 25. Allen A ym. Physiol Rev 1993;73:823-57 26. Wallace JL ym. FASEB J 1996;10:731-40 27. Soll A. Am J Med 1998;105:10S-6S 28. Wallace J. Gastroenterol Clin North Am 1992;21:631-41 29. Feldman M ym. Am J Gastroenterol 2001;96:1751-7 30. Sarosiek J ym. Am J Gastroenterol 1991;86:729-34 31. Konturek JW ym. Gastroenterology 1998;114:245-55 32. Konturek PC. J Physiol Pharmacol 1997;48:3-42 33. Konturek JW ym. J Physiol Pharmacol 2001;52:153-64 34. Laine L. Gastrointest Endosc Clin N Am 1996;6:489-504 35. Soll AH ym. Ann Intern Med 1991;114:307-19 36. Caruso I ym. Br Med J 1980;280:75-8 37. Jaszewski R. J Clin Gastroenterol 1990;12:10-3 38. Paulus HE. Arthritis Rheum 1988;31:1450-1 39. Griffin MR. Am J Med 1998;104:23-9S 40. Armstrong CP ym. Gut 1987;28:527-32 41. Garcia Rodriguez LA ym. Lancet 1994;343:769-72 42. Paimela H ym. Scand J Gastroenterol 2002;37:399-403 43. Oksala N ym. Suomen Lääkäril 2003;58:265-9 44. Kulber DA ym. Am Surg 1990;56:737-41 45. Smedley FH ym. Postgrad Med J 1989;65:892-5 46. Smalley WE ym. J Gen Intern Med 1996;11:461-9 47. Jones ST ym. Br J Rheumatol 1991;30:16-20 48. Goggin PM ym. Gut 1993;34:1677-80 49. Voutilainen M ym. Scand J Gastroenterol 2001;36:817-21 50. Cullen DJ ym. Gut 1997;41:459-62 51. Udd M ym. Scand J Gastroenterol 2007;42:1395-403 52. Rostom A ym. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:818-28 53. Chan FK ym. N Engl J Med 2002;347:2104-10 54. Lai KC ym. Am J Med 2005;118:1271-8 55. Chan FK ym. Lancet 2007;396:1621-6 56. Wallace JL. Trends Pharmacol Sci 1999;20:4-6 57. Patrono C. N Engl J Med 1994;330:1287-94 58. Steering committee of the Phycisian Health study Research group. N Engl J Med 1989;321:129-35 59. SALT collaborative group. Lancet 1991;338:1345-9 60. Stroke prevention in atrial fibrillation investigators. Circulation 1991;84:527-39 61. Weil J ym. BMJ 1995;310:827-30 62. Serebruany VL ym. Am J Cardiol 2005;95:1218-22 63. Derry S ym. BMJ 2000;321:1183-7 64. Hayden M ym. Ann Intern Med 2002;136:161-72 65. Sorensen HT ym. Am J Gastroenterol 2000;95:2218-24 66. Chan FKL ym. N Engl J Med 2005;352:238-44 67. Albers GW ym. Chest 2008;133(6 Suppl):630S-69 68. Yeomans ND ym. N Engl J Med 1998;338:719-26 69. Gabriel SE ym. Ann Intern Med 1991;115:787-96 70. Bollini P ym. Arch Intern Med 1992;152:1289-95 71. Hernandez-Diaz S ym. Arch Intern Med 2000;160:2093-9 72. Conn HO ym. J Intern Med 1994;236:619-32 73. Piper JM ym. Ann Intern Med 1991;114:735-40 74. Nielsen G ym. Am J Med 2001;111:541-5 75. Hernandez-Diaz S ym. Am J Epidemiol 2001;153:1089-93 76. Langman MJ ym. Lancet 1994;343:1075-8 77. Griffin MR ym. Ann Intern Med 1991;114:257-63 78. Hansen J ym. Scand J Gastroenterol 1996;31:126-30 79. Helin-Salmivaara A ym. Scand J Gastroenterol 2007;42:923-32 80. Battistella M ym. Arch Intern Med 2005;165:189-92 81. Lanas A ym. Gut 2006;55:1731-8 82. Loke YK ym. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:31-40 83. Hawkey CJ ym. N Engl J Med 1998;338:727-34 84. Hudson N ym. Gut 1993;34:748-51 85. Hawkey CJ ym. Lancet 1998;352:1016-21 86. Chan FK ym. Aliment Phamacol Ther 2004;19:1051-61 87. Fries JF ym. Am J Med 1991;91:213-22 88. Laine L ym. Gastroenterology 2002;123:1006-12 89. Silverstein FE ym. Ann Intern Med 1995;123:241-9 90. Simon LS ym. Fam Med 1996;28:204-10 91. Hooper L ym. Br Med J 2004;329;948-51 92. Brown TJ ym. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv,xi-xiii,1-183 93. Rostom A ym. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD002296 94. Hawkey CJ ym. Gut 2003;52:600-8 95. Targownik LE ym. Gastroenterology 2008;134:937-44 96. Huang JQ ym. Lancet 2002;359:14-22 97. Vergara M ym. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1411-8 98. Mamdani M ym. BMJ 2002;325:624-7 99. Malfertheiner P ym. Gut 2007;56:772-81 100. Langman MJ ym. BMJ 1985;290:347-9 101. Lanas A ym. Gastroenterology 1997;112:683-9 102. Bjarnason I ym. Gastroenterology 1993;104:1832-47 103. Scheiman JM. Gastroenterol Clin North Am 1996;25:279-98 104. Kwo PY ym. Mayo Clin Proc 1995;70:55-61 105. Morris AJ. Gastrointerest Endosc Clin N Am 1999;9:125-33 106. Smale S ym. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:723-38 107. Laine L ym. Alimentary Pharmacol Ther 2006;24:751-67 108. Adebayo D ym. Prostgrad Med J 2006;82:186-91 109. Hawkey CJ. J Cardiovasc Pharmacol 2006;47 Suppl 1:72-5 110. Aabakken L. 111. Davies NM ym. J Pharm Sci 2000;3:137-55 112. Laine L ym. Gastroenterology 2003;124:288-92 113. Mielants H ym. Acta Clin Belg 1996;51:340-9 114. Aldoori WH ym. Arch Fam Med 1998;7:255-60 115. Goh H ym. Ann R Coll Surg Engl 2002;84:93-6 116. Kaufmann HJ ym. Ann Intern Med 1987;107:513-6 117. Evans JM ym. Gut 1997;40:619-22 118. Felder JB ym. Am J Gastroenterol 2000;95:1949-54 119. Lengeling RW ym. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:160-9 120. Sopena F ym. J Clin Gastroenterol 1998;27:316-20 121. Avidan B ym. Am J Gastroenterol 2001;96:41-6 122. Lanas A ym. J Clin Gastroenterol 1991;13:622-7 123. El-Serag HB ym. Am J Gastroenterol 1997;92:52-6 124. Scheiman JM ym. Am J Gastroenterol 1995;90:754-7 125. Taha AS ym. J Clin Pathol 1994;47:705-8 126. Johnson AG ym. Ann Intern Med 1994;121:289-300 127. Zhang J ym. JAMA 2006;296:1619-32 128. Wang J ym. Ann Pharmacother 2007:41;937-43 129. EMEA. EMEA recommends strengthening warnings and contraindications for etoricoxib-containing medicines used in the treatment of rheumatoid arthritis and anchylosing spondylihis. Doc. Ref. EMEA/CHMP/33363/2008. Luettavissa: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/ pr/33363608en.pdf 130. Bleumink GS ym. Drugs 2003;63:525-34 131. McGettigan P ym. JAMA 2006;296:1633-44 132. Helin- Salmivaara A ym. Eur Heart J 2006; 27:1657-63 133. EMEA. European Medicines Agency announces regulatory action on COX-2 inhibitors. Doc. Ref. EMEA/62838/2005. Luettavissa: www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pr/6275705en.pdf 134. EMEA. European Medicines Agency review concludes positive Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ym. asettama työryhmä

benefit-risk balance for non-selective NSAIDs. Doc. Ref. EMEA/413136/2006. Luettavissa: www.emea.europa.eu/pdfs/ general/direct/pr/41313606.pdf 135. Catella-Lawson F ym. N Engl J Med 2001;345:1809-17 136. Quellet M ym. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:14583-8 137. Cheng HF ym. Hypertension 2004;43:525-30 138. Caspi D ym. Arthritis Rheum 2000;43:103-8 139. Segal R ym. Isr Med Assoc J 2006;8:679-82 140. Perez Gutthann S ym. Arch Intern Med 1996;156:2433-9 141. Lee A ym. Cochrane Database Syst Rev 2007;(2):CD002765 142. Lapeyre- Mestre M ym. Fundam Clin Phamacol 2006;20:391-5 143. Rubenstein JH ym. Alimetary Pharmacol Ther 2004;20:373-80 144. Aithal GP ym. Clin Liver Dis 2007;11:563-75 145. Traversa G ym. BMJ 2003;327:18-22 146. Pasanen M ym. Duodecim 2003;47:495-501 147. Aithal PG ym. Gut 1999;44:731-5 148. O Connor N ym. QJM 2003;96:787-91 149. Merlani G ym. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:321-6 150. Morgan GJ Jr ym. J Clin Gastroenterol 2001;32:310-4 151. Staerkel P ym. Acta Gastroenterol Belg 1999;62:255-6 152. Andrade RJ ym. Am J Gastroeterol 2002;97:1854-5 153. Tyagi P ym. Indian J Gastroeterol 2005;24:77-8 154. Nachimuthu S ym. Postgrad Med J 2001;77:548-50 155. Carrillo-Jimenez R ym. Arch Intern Med 2000;160:553-4 156. Maddrey WC ym. Am J Ther 2000;7:153-8 157. Teoh NC ym. Clin Liv Dis 2003;7:401-13 158. Weiss P ym. Isr Med Assoc J 1999;1:89-91 159. Sbeit W ym. Ann Pharmacother 2001;35:1049-52 160. Boelsterli UA. Drug Saf 2002;25:633-48 161. Lacroix I ym. Fundam Clin Pharmacol 2004;18:201-6 162. Garcia Rodriguez LA ym. Arch Intern Med 1994;154:311-6 163. Fry S ym. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:875-905 164. Walker AM ym. Arch Fam Med 1995;4:24-9 165. Banks AT ym. Hepatology 1995;22:820-7 166. Tarazi EM ym. Gastroenterology 1993;104:569-74 167. Purcell P ym. Gut 1991;32:1381-5 168. Zimmerman HJ. Arch Intern Med 1981;141:333-42 169. Bjorkman D. Am J Med 1998;105:17S-21S 170. Luomanmäki K ym. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1997 171. Lewis JH. Med Clin North Am 2000;84:1275-311 172. Jenkins C ym. BMJ 2004;328:434-41 173. Szczeklik A ym. Eur J Pharmacol 2006;533:145-55 174. Kankaanranta H ym. Suom Lääkäril 1999;54:4097-104 175. Bianco S ym. Drugs 1993;46 (Suppl 1):115-20 176. Andri L ym. Ann Allergy 1994;72:29-32 177. Kosnik M ym. Allergy 1998;53:1231-3 178. Woessner KM ym. Arthritis Rheum 2002;46:2201-6 179. Gyllfors P ym. J Allergy Clin Immunol 2003;111:1116-21 180. El Miedany Y ym. Ann Allergy Asthma Immunol 2006;97:105-9 181. Prieto A ym. J Allergy Clin Immunol 2007;119:960-4 182. Sanchez-Borges M ym. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94:34-8 183. Sanchez-Borges M ym. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95:154-8 184. Viola M ym. Int Arch Allergy Immunol 2005;137:145-50 185. Layton D ym. Drug Saf 2006;29:687-96 186. Inomata N ym. J Dermatol 2007;34:172-7 187. Sanchez-Borges M ym. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;87:201-4 188. King J ym. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD001992 189. Stika CS ym. Am J Obstet Gynecol 2002;187:653-60 190. Takahashi Y ym. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000;278:R1496-505 191. Chan VS. Drug Saf 2004;27:421-6 192. Shafiq N ym. Contraception 2004;69:71-5 193. Norman RJ ym. Fertil Steril 2004;81:493-4 194. Pall M ym. Hum Reprod 2001;16:1323-8 195. Aspenberg P. Acta Orthop 2005;76:741-8 196. Vuolteenaho K ym. Basic Clin Pharm Toxicol 2008;102:10-4 197. You JH ym. Internat J Clin Pharmacol Therap 2006;44:140-53 198. Fries JF. J Rheumatol 1991;28:6-10 199. Eccles M ym. BMJ 1998;317:526-30 200. Isomäki H ym. Suom Lääkäril 1997;52:1927-32 201. Bradley JD ym. J Rheumatol 1992;19:1950-4 202. Williams HJ ym. Arthritis Rheum 1993;36:1196-206 203. MacDonald TM ym. BMJ 1997;315:1333-7 204. Kelly JP ym. Lancet 1996;348:1413-6 205. Evans JM ym. BMJ 1995;311:22-6 206. Martio J. Suom Lääkäril 1998;53:569-71 207. Paakkari P. Duodecim 2004;120:1485-9 208. Underwood M ym. Health Technol Assess 2008;12:iii-iv, ix-155 209. Paakkari P. Tabu 1996;4:12-15 210. Henry D ym. BMJ 1996;312:1563-6 211. Hippisley-Cox J ym. BMJ 2005;331:1310-6 212. Wynne HA ym. Br J Clin Pharmacol 1996;42:253-6 213. Herxheimer A. BMJ 1998;316:492 214. Kvien TK ym. Scand J Rheumatol 1991;20:280-7 19