Silmänpohjan nesteisen ikärappeuman uudet lääkkeet

Katsaus Eliisa Mannermaa, rto rtti ja Kai Kaarniranta Silmänpohjan nesteisen ikärappeuman uudet lääkkeet Silmänpohjan ikärappeuman hoidoissa on edistytty viime vuosina merkittävästi. Ensimmäinen läpimurto tapahtui vuosituhannen vaihteessa, kun fotodynaaminen laserhoito otettiin käyttöön nesteisen ikärappeuman hoidossa. usi murrosvaihe tuli lasiaiseen annettavien verisuonikasvutekijän estäjien myötä. Käyttöön ovat tulleet RN-aptameeri pegaptanibi sekä vasta-ainepohjaiset ranibitsumabi ja bevasitsumabi, joita annetaan silmätautien yksikössä neljän tai kuuden viikon välein. Lasiaiseen annettavat lääkeaineet tehoavat kaikkiin nesteisen ikärappeuman alatyyppeihin, jos hoito päästään aloittamaan riittävän ajoissa. Duodecim 27;123:2229 37 S ilmänpohjan ikärappeuma on yleisin syy näkövammaisuuteen länsimaissa. WHO:n tuoreimman arvion mukaan maailmassa on noin 5 miljoonaa ikärappeumaa sairastavaa, joista 14 miljoonalla on tämän sairauden vuoksi näkövammaksi luokiteltava haitta (Gehrs ym. 26). Suomessa ikärappeuma aiheuttaa 4 % koko väestön ja noin 6 % yli 65-vuotiaiden näkövammaisuudesta (Näkövammarekisterin vuosikirja 25). Sairaus heikentää huomattavasti ikääntyvien ja heidän läheistensä fyysistä ja psyykkistä hyvinvointia. Ikärappeuma on monimuotoinen sairaus, joka vaurioittaa useita verkkokalvon solukerroksia ja johtaa näköaistinsolujen tuhoutumiseen ja keskeisen näön menetykseen (Kaarniranta ym. 23). Tuhoutuva makulan alue huolehtii näön hienosäädöstä ja värien näkemisestä. Ikärappeuman esiintyvyys lisääntyy väestön ikääntyessä. Geneettiset syyt ovat osoittautuneet hyvin vahvoiksi ikärappeuman riskitekijöiksi (Seitsonen ym. 26). Myös tupakoinnin on kiistatta osoitettu lisäävän silmänpohjan ikärappeumaa (Eye Disease Case-Control Study Group 1992), ja lisäksi korkea verenpaine, hyperkolesterolemia, valtimokovettumistauti ja epäterveellinen ruokavalio altistavat ikärappeumalle (ge-related Eye Study Research Group 2, Hyman ja Neborsky 22, van Leeuwen ym. 23). Ikärappeuman luokittelu Silmänpohjan ikärappeuma jaetaan kuivaan ja nesteiseen muotoon. Verkkokalvon pigmentin epätasaisuus ja proteiinikertymät, joita kutsutaan druseneiksi, ovat ensimmäisiä havaittavia rappeumamuutoksia silmänpohjassa (Kaarniranta ym. 23, Meri 25). Kuivan muodon osuus on noin 8 %, eikä tähän rappeumamuotoon ole tehokasta hoitoa. Nesteisessä ikärappeumassa verkkokalvon takaa suonikalvosta kasvaa hauraita uudisverisuonia verkkokalvolle. Muodostuneet haitalliset verisuonet vuotavat herkästi verkkokalvon eri kerroksiin aiheuttaen näön nopean heikkenemisen (Kaarniranta ym. 23). Fluoreseiinitutkimuksella todettava uudissuonten muodostus jaetaan klassiseen ja piilevään muotoon (Jaakkola 22). Klassisessa muodossa uudissuonet näkyvät fluoreseiinivärjäyksessä tarkkarajaisina, kun taas piilevässä muodossa uudissuonten laajuutta on vaikea arvioida. 2229

Kirjaimia 12 8 4-4 -8-12 MRIN 1 3 4 5 6 7 8 9 1 11 12 Käynnit (kk) +7,2 +,5-8 -1,5-12 Kirjaimia 12 8 4-4 NCHOR 1 4 5 6 7 8 9 1 11 12 Käynnit (kk) +11,3 +8,5-9,5 TP 6 12 18 24 3 36 42 48 54 6 VISION 6 12 18 24 3 36 42 48 54 6-4 -8-4 -8-12 -16-12 -16-2 -2-24 -24-28 Käynnit (kk) -28 Käynnit (viikkoja) Ranibitsumabi,5 mg Ranibitsumabi,3 mg Lume Verteporfiini Pegaptanibi,3 mg Kuva 1. Näkökyvyn keskimääräinen parannus (ETDRS = näkötaululla mitattuna) lähtötasosta ennen injektiohoitojen aloitusta MRIN-, NCHOR-, TP- ja VISION-tutkimuksissa (Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group 21, Brown ym. 26, rosenfeld ym. 26, Vision Study Group 26). Nesteisen ikärappeuman hoito Verkkokalvon keskikuopan eli fovean alle kertyviä uudissuonia ei voida käsitellä suoralla argonlaserhoidolla, koska se tuhoaisi myös valoaistinsolut ja heikentäisi näköä pysyvästi heti hoidon jälkeen. Vuosituhannen vaihteessa otettiin käyttöön ensimmäinen merkittävä laserhoitomuoto, fotodynaaminen terapia (PDT), keskeisen makula-alueen uudissuonimuodostuksen tuhoamiseksi. Siinä aktivoidaan laskimoon annettava verteporfiini silmänpohjassa laservalolla. Käsittely tuhoaa uudisverisuonet. PDT:n hidastava vaikutus näön heikkenemiseen nesteisen ikärappeuman klassisessa muodossa on osoitettu TP-tutkimuksessa (Treatment of ge-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy Study Group 21) (kuva 1). Endoteelikasvutekijän (VEGF) estäjät ovat mullistaneet nesteisen ikärappeuman hoidon. Pegaptanibi sai joulukuussa 24 ensimmäisenä Yhdysvaltojen lääkevalvontaviraston FD:n hyväksynnän nesteisen ikärappeuman hoitoon. Euroopassa lääkettä on käytetty vuoden 26 alusta lähtien ja Suomessa kesästä 26. Pegaptanibi on oligonukleotidiaptameeri ja selektiivinen VEGF 165:n estäjä (kuva 2). Sitä ruiskutetaan lasiaiseen (,3 mg) kuuden viikon välein. Hoidon antaa silmälääkäri yliopisto- tai keskussairaalassa. iemmista hoitomuodoista poiketen pegaptanibin on osoitettu olevan tehokas kaikissa silmänpohjan nesteisen ikärappeuman muodoissa (Gragoudas ym. 24) (kuva 1). Pegaptanibin lisäksi käyttöön on tullut kaksi vasta-ainepohjaista VEGF:n estäjää. Bevasitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vas- 223 E. Mannermaa ym.

PEGPTNIBI 4 kda PEG-5 C G G C G G 3 G G C C C G VEGF- 165:een sitoutumisen kohta RNIBITSMBI Hiiren VEGF--sekvenssi siirretty ihmisen Fab-osaan (48 kda) Sitoutumiskykyä muokattu affiniteetti VEGF-:han voimakkaampi HIIREN VEGF-vasta-aine (noin 15 kda) Ranibitsumabi ja bevasitsumabi sitoutuvat VEGF-:n useaan isoformiin BEVSITSMBI Hiiren VEGF--sekvenssi siirretty ihmisen IgGvasta-ainerunkoon (149 kda) Kuva 2. Kaavio pegaptanibin, ranibitsumabin ja bevasitsumabin rakenteista. Fab = vasta-aineen sitoutuvan osan fragmentti, VEGF = endoteelikasvutekijä. ta-aine, joka sitoutuu useisiin VEGF-isoformeihin samoin kuin siitä johdettu sitoutuvan osan fragmentti (Fab) ranibitsumabi (kuva 2). Ranibitsumabi sai FD:n hyväksynnän nesteisen ikärappeuman hoitoon viime vuonna. Lääkkeen teho ja turvallisuus on osoitettu NCHOR- ja MRIN-tutkimuksissa (Brown ym. 26, Rosenfeld ym. 26) (kuva 1). Bevasitsumabi on hyväksytty käytettäväksi levinneen kolorektaalisyövän hoidossa yhdessä 5-fluorourasiilin kanssa. Halvemman hinnan ja hyvien hoitotulosten ansiosta bevasitsumabin käyttö nesteisen ikärappeuman hoidossa on yleistynyt huolimatta Silmänpohjan nesteisen ikärappeuman uudet lääkkeet vielä puutteellisista teho- ja turvallisuustutkimuksista. Ranibitsumabin suositeltu annos on,5 mg kerran kuukaudessa ensimmäisten kolmen kuukauden ajan ja tämän jälkeen näöntarkkuuden huononnuttua enemmän kuin viisi kirjainta ETDRS-näkötaululla mitattuna. Ruiskutuskertojen vähimmäisväli on yksi kuukausi. Bevasitsumabia on annettu useimmissa tutkimuksissa 1,25 mg kuukauden välein. Hoitopäätökseen vaikuttaa näön huononemisen lisäksi kliinisen tilan muutos, joka arvioidaan useasti silmänpohjan valokerroskuvauksella (Kytö ja Tommila 25). 2231

Ruiske B Lasiainen Verkkokalvo Etukammio Schlemmin kanava ja systeeminen verenkierto Suonikalvoston verenkierto Pitoisuus (log) C t 1/2 ika Kuva 3. Lasiaiseen annetun lääkkeen farmakokinetiikka. ) Kaikki lääkeaineet poistuvat lasiaisesta etukammion kautta. Veriverkkokalvoesteen läpäisevät yhdisteet poistuvat lisäksi tätä kautta lasiaisesta. Verkkokalvon kautta poistumiseen vaikuttavat lääkeaineen rasvaliukoisuus, molekyylikoko ja aktiivinen kuljetus. B) Lääkeainepitoisuuden pieneneminen lasiaisessa ruiskeen jälkeen. Puoliintumisaika lasiaisessa (t ½) riippuu siitä, miten lääke läpäisee veri-verkkokalvoesteen. Esteen läpäisevät lääkkeet poistuvat nopeammin lasiaisesta, ja niiden puoliintumisaika jää lyhyemmäksi kuin ainoastaan etukammion kautta poistuvien lääkeaineiden. C on pitoisuuskuvaajan ja pitoisuus-aika-akselien väliin jäävä pinta-ala, joka kuvaa altistusta lääkeaineelle. Lääkkeiden ruiskuttaminen lasiaiseen Lääkkeen ruiskuttamista lasiaiseen edeltää kolmen vuorokauden antimikrobinen silmätippahoito. Ruiske annetaan aseptisesti steriileissä suojavaatteissa kirurgin välinein ja luomenlevittimen avulla. Silmänympärysiho, silmäluomet ja silmän pinta puhdistetaan desinfektioaineella ja annetaan riittävä puudutus ja paikallinen antibioottihoito. Ruiskutuskohta on 3,5 4, mm sarveiskalvon reunasta taaksepäin, ja ruiske tähdätään silmämunan keskikohtaan. Lasiaisruiskeita käytetään, koska lääkkeiden pääsyä systeemiverenkierrosta verkkokalvolle ja lasiaiseen rajoittaa veri-aivoesteen kaltainen veri-verkkokalvoeste (Cunha-Vaz 24), jonka muodostavat verkkokalvon pigmenttiepiteeli (RPE) ja verkkokalvon kapillaarien endoteelisolut (kuva 3). Solujen välissä olevat tiiviit liitokset rajoittavat vesiliukoisten molekyylien pääsyä verkkokalvolle. Veri-verkkokalvoesteessä ilmentyvät effluksiproteiinit voivat myös siirtää lääkeaineen takaisin verenkiertoon, ja lisäksi nämä solukalvon proteiinit saattavat nopeuttaa lääkeaineen poistumista lasiaisesta (Mannermaa ym. 26). Veri-verkkokalvoeste suojelee silmää haitallisilta aineilta, mutta samalla se vaikeuttaa lääkkeiden pääsyä silmän takaosaan. Silmän pinnalle annetusta lääketipasta vain alle 5 % imeytyy silmään, lähinnä silmän etuosaan, eikä silmätippoja näin ollen ole mahdollista käyttää silmän takaosan lääkehoidossa (Järvinen ym. 1995). Silmän takaosan sairauksissa lääkkeitä joudutaan ruiskuttamaan lasiaiseen. Lasiaisruiskeisiin liittyy komplikaatioiden riski, mutta toisaalta silmänsisäisellä injektiolla vähennetään systeemisiä haittavaikutuksia, jotka voivat liittyä itse lääkeaineisiin, kuten VEGF:n estäjiin. Lasiaiseen ruiskutettu lääkeaine jakautuu lasiaistilaan nopeasti ja saavuttaa verkkokalvon sisemmät kerrokset yleensä joidenkin tuntien kuluttua (Maurice ja Mishima 1984). seimmat lääkemolekyylit ovat pieniä (noin 5 Da) ja kohtalaisen rasvaliukoisia. Lasiainen itsessään ei hidasta pienten lääkeaineiden jakautumista vaan lääkeaine leviää kuten vedessä. Lääkemolekyylin pääsy verkkokalvon eri kerroksiin riippuu sen koosta. Neuraaliretina on enimmäkseen varsin löyhää kudosta. Noin 76 kda:n kokoisten molekyylien on todettu pääsevän ihmisen verkkokalvoon (Jackson ym. 23). Kaikki lääkeaineet poistuvat lasiaisesta etukautta eli takakammiosta etukammioon ja sieltä edelleen trabekkelivyöhykkeen ja Schlemmin kanavan kautta yleiseen laskimokiertoon. Osa lääkeaineista poistuu myös takakautta suoraan verkkokalvon eri kerrosten läpi suonikalvoston verenkiertoon (kuvat 3 ja 4). Takakautta poistuvat lääkeaineet joko ovat rasvaliukoisia tai niille on aktiivinen kuljetus RPE:ssä. Takakautta poistuminen lyhentää lääkeaineen puoliintumisaikaa lasiaisessa. Mitä isompi ja vesiliuokoisempi mo- 2232 E. Mannermaa ym.

Ruiske lasiaiseen B Lasiainen Sisempi rajakalvo Neuraalinen verkkokalvo Sauvat ja tapit Pigmenttiepiteeli Suonikalvo Kovakalvo Kuva 4. Verkkokalvon anatomia ja lääkeaineiden eliminaatioreitit lasiaisesta ) etukautta nestekierron mukana ja B) verkkokalvon kautta. Mukailtu Hornofin ym. (25) artikkelista. lekyyli, sitä hitaampaa on sen poistuminen lasiaistilasta. Poistuminen lasiaisesta on yleensä lineaarista, eli se on suorassa suhteessa jäljellä olevaan lääkeainemäärään. VEGF:n estäjien molekyylit ovat merkittävästi suurempia verrattuna tavanomaisiin lääkeaineisiin (5 Da vs 5 15 Da), ja siksi niiden puoliintumisaika lasiaisessa on useita vuorokausia. Lasiaiseen annettavien lääkeaineiden farmakokinetiikkaa tutkitaan useimmiten kaneilla ja apinoilla. Ihmisen silmän suurempi lasiaistila (3,9 5 ml) pidentää lääkkeen puoliintumisaikaa verrattuna apinaan (1,5 4 ml) ja kaniin (1,4 1,7 ml) (Meredith 1993). Koska lasiaisnäytteiden ottaminen ei ole riskitöntä ja useiden lasiaisnäytteiden Silmänpohjan nesteisen ikärappeuman uudet lääkkeet kerääminen samalta yksilöltä ei ole suotavaa, farmakokineettisissä tutkimuksissa käytetään apuna populaatiofarmakokinetiikkaa. Tässä menetelmässä kerätään yksittäiset näytteet useilta eri yksilöiltä eri aikoina ja lasketaan pitoisuuskäyrä, jonka perusteella farmakokineettiset perusparametrit määritetään. Kuvassa 3 on esitetty lasiaisruiskehoidossa tärkeitä farmakokineettisiä perussuureita. Puhdistuman ja lääkeaineen jakautumistilavuuden avulla voidaan laskea eliminaation nopeusvakio ja puoliintumisaika. Jakautumistilavuus silmässä on melko lailla vakio, ja siksi lääkeaineen puoliintumisajan lasiaisessa määrää lähinnä puhdistuma. Sen suuruuteen vaikuttaa erityisesti veri-verkkokalvoesteen läpäisevyys. 2233

VEGF:n estäjien farmakologia VEGF:n eli VEGF-:n lisäksi samaan kasvutekijäryhmään kuuluvat VEGF-B, C, D, E ja istukkakasvutekijä PIGF (Ferrara ym. 23). Nämä kasvutekijät osallistuvat mm. verisuonten ja imusuoniston muodostumiseen sekä fysiologisissa että patologisissa tiloissa. Erityisesti VEGF-:n on osoitettu lisäävän verisuonten muodostusta ja läpäisevyyttä ja olevan mukana tulehdusprosessissa, joiden kaikkien arvellaan liittyvän nesteisen ikärappeuman etenemiseen (damis ja Shima 25). VEGF-:ta koodittavan geenin eksonien vaihtelevasta silmukoinnista johtuu, että VEGF:ää muodostuu elimistössä neljää pääisoformia (121, 165, 189 ja 26 aminohappoa). VEGF 165:n on todettu osallistuvan erityisesti haitalliseen uudissuonten muodostukseen silmässä. VEGF- sitoutuu VEGFR-1- (Flt-1) ja VEGFR-2-reseptoreihin(Flk-1, KDR), ja biologisen vaikutuksen on todettu välittyvän erityisesti VEGFR-2-reseptorin kautta (Ferrara 23). Pegaptanibi on pegyloitu RN-aptameeri (kuva 2). ptameerit ovat syntetisoituja RNtai DN-ketjuja, jotka sitoutuvat proteiineihin voimakkaalla affiniteetillä ja hyvin spesifisesti. Pegylaatio eli polyetyleeniglykolimolekyylin lisääminen rakenteeseen pidentää lääkkeen puoliintumisaikaa ja lujittaa kolmiulotteista rakennetta. Pegaptanibilla on voimakas affiniteetti VEGF:n 165-isoformiin (K d 1-5 pm) (Ruckman ym. 1998). Sitoutumalla VEGF 165:een pegaptanibi estää sen sitoutumisen reseptoriinsa ja tätä kautta reseptorin aktivaation. Pegaptanibin pitoisuudet lasiaisessa ja plasmassa ovat apinoilla ja kaneilla suorassa suhteessa annokseen ja eliminaatio lasiaisessa on lineaarista (Drolet ym. 2, Vinores 23). Pegaptanibi jakautuu lasiaiseen ja verkkokalvoon vuorokauden kuluessa ja eliminoituu sieltä hitaasti plasmaan (Vinores 23). Endo- ja eksonukleaasit metaboloivat pegaptanibin nukleotidiyksiköiksi plasmassa, josta ne erittyvät virtsaan. Eliminaatiota rajoittaa pegaptanibin siirtyminen silmästä plasmaan. pinoilla keskimääräiseksi pitoisuudeksi lasiaisessa on todettu,5 mg:n annoksen jälkeen 49 ± 13 µg/ml viikon kuluttua ruiskeesta ja 1,5 ±,6 µg/ml neljän viikon kuluttua ja pitoisuudeksi plasmassa noin,2 % lasiaisessa vallitsevasta (Drolet ym. 2). Tulosten perusteella pegaptanibin VEGF 165:n esto oli tehokas vielä neljän viikon kuluttua. Samalla annoksella puoliintumisajaksi apinoiden lasiaisessa saatiin noin neljä vuorokautta. Pitoisuuksia ei ole mitattu ihmisten lasiaisesta. Pitoisuus ihmisen plasmassa jää suositellulla annoksella (,3 mg) ja antotaajuudella pieneksi (3 mg:n annoksella 1 4 vuorokauden kuluttua ruiskeesta 8 ng/ml), eikä pegaptanibia kerry plasmaan (Siddiqui ja Keating 25). Humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine bevasitsumabi (15 kda) ja siitä johdettu sitoutuvan osan fragmentti (Fab) ranibitsumabi (48 kda) sitoutuvat useisiin VEGF:n isoformeihin (kuva 2). Bevasitsumabilla on kaksi sitoutumispaikkaa VEGF:lle ja ranibitsumabilla yksi. Ranibitsumabin sitoutumispaikkaa on kuitenkin muokattu niin, että julkaistujen tulosten perusteella sen affiniteetti VEGF:ään on ainakin 3 6 kertaa suurempi kuin bevasitsumabin (Presta ym. 1997, Chen ym. 1999). Bevasitsumabin VEGF:ään sitoutumisen tasapainovakio y d i n a s i a t Silmänpohjan ikärappeuma on merkittävin näkövammaisuuden aiheuttaja länsimaissa. Ikärappeumassa muutokset ilmaantuvat keskeiseen näkökenttään. Nesteisessä ikärappeumassa näkökyky huononee nopeasti ja aiheuttaa hoitamattomana näön pysyvän heikkenemisen. Lasiaiseen annettavat uudet endoteelikasvutekijän estäjät ovat tuoneet merkittävän parannuksen nesteisen ikärappeuman hoitoon. Lääkeruiskeet antaa silmälääkäri 4 6 viikon välein. 2234 E. Mannermaa ym.

(K d ) on noin,5 nm (Ferrara ym. 24). Ranibitsumabin maksimaalinen pitoisuus apinoiden lasiaisessa on saavutettu annoksen mukaan kuudessa tunnissa (1 mg) tai yhdessä vuorokaudessa (4 mg) (Gaudreault ym. 25). Lääkeaineen poistuminen lasiaisesta todettiin hitaammaksi suuremmalla annoksella (t ½ 2,6 vrk vs 4 vrk), mutta verkkokalvosta ja etukammionesteestä määritettyjen puoliintumisaikojen erot pienenivät (keskimäärin 2,5 vrk). Lääkkeen pitoisuus etukammiossa ja verkkokalvossa seuraa lasiaisessa vallitsevaa, eli lasiaisesta siirtyminen on eliminaationopeutta rajoittava tekijä. Populaatiofarmakokinetiikan ja seerumista poistumisen avulla laskettu keskimääräinen puoliintumisaika ihmisen lasiaisessa (annos,5 mg) on noin kymmenen vuorokautta. Seerumissa vallitsevan pitoisuuden arvioidaan olevan noin 9 kertaa pienempi verrattuna lasiaisessa vallitsevaan. Bevasitsumabin farmakokinetiikasta lasiaisessa tiedetään vähän. Beer ym. (26) mittasivat lasiaisesta sitoutumattoman bevasitsumabin pitoisuuden lasiaisruiskeen jälkeen kahdelta potilaalta. Toisella potilaalla mittaus tehtiin verkkokalvon irtoaman vuoksi neljän viikon kuluttua bevasitsumabin ruiskuttamisesta ja toiselta näyte otettiin silmänsisäisen tulehduksen vuoksi 48 tuntia bevasitsumabi- ja triamsinoloniruiskeen jälkeen. Bevasitsumabipitoisuudet olivat,5 µg/ml ja 165 µg/ml. Tulosten perusteella tutkijat päättelivät, että yhdellä 1,25 mg:n injektiolla saadaan aikaan VEGF:n esto ainakin neljäksi viikoksi ja bevasitsumabin puoliintumisaika ihmisen lasiaisessa olisi keskimäärin kolme vuorokautta. Suuremman molekyylikoon vuoksi bevasitsumabin puoliintumisajan voisi päätellä kuitenkin olevan pidempi kuin ranibitsumabin. Mordenti ym. (1999) vertasivat humanisoidun HER2 vasta-aineen (148 kda) ja sen VEGF:ään sitoutuvan osan (48 kda) ominaisuuksia apinoilla. Kokonaisen vasta-aineen puoliintumisajaksi saatiin 5,6 vuorokautta ja vasta-ainefragmentin 3,2 vuorokautta. Bevasitsumabin vasta-ainerakenne voi altistaa kohdekudoksen tulehdusmuutoksille ja suurempi molekyylikoko lisääntyville haittavaikutuksille, joihin kuuluvat tromboemboliset komplilaatiot, koska puoliintumisaika on pidempi myös plasmassa. Silmänpohjan nesteisen ikärappeuman uudet lääkkeet Lasiaiseen ruiskutettavien VEGF:n estäjien teho Pegaptanibilla, ranibitsumabilla ja bevasitsumabilla on erilaisesta rakenteesta johtuvia funktionaalisia eroja. Ensinnäkin pegaptanibi ei sitoudu VEGF 165 -spesifisyydestä johtuen VEGF:n muihin isoformeihin. Muiden VEGF-ryhmän jäsenten ja VEGF-:n isoformien merkitys ikärappeuman patologiassa on vielä epäselvä (damis ja Shima 25). Spesifisyydestä on etua, jos muut isoformit ovat hyödyllisiä verkkokalvolle ja haittaa, mikäli myös muut isoformit osallistuvat uudissuonimuodostukseen. Toiseksi bevasitsumabin pääsy verkkokalvon eri kerroksiin voi olla erilainen verrattuna pienempiin molekyyleihin, joskin tutkimustulokset tästä asiasta ovat ristiriitaisia. Mordentin ym. (1999) tutkimuksessa kokonainen vasta-aine ei pystynyt läpäisemään verkkokalvon sisempää rajakalvoa, mutta vastaainefragmentin läpäisykyky oli hyvä. Toisaalta kaneilla bevasitsumabin on todettu kulkeutuvan kanin verkkokalvon kaikkiin kerroksiin (Shahar ym. 26). Verkkokalvon läpäisevyyden kliinistä merkitystä on vaikea arvioida, koska VEGF:n estäjien kaikkia vaikutusmekanismeja ei tiedetä tarkasti. Bevasitsumabilla saadut myönteiset tulokset kuitenkin viittaavat siihen, että lääke saavuttaa tehon kannalta oleellisen vaikutuskohdan. On myös huomioitava, että verkkokalvon läpäisevyys voi muuttua patologisissa prosesseissa. Pegaptanibin kliininen teho ja turvallisuus on osoitettu VISION-tutkimuksessa. Siinä hoidettiin yhteensä 1 186:ta potilasta, joilla esiintyi kaikkia nesteisen ikärappeuman alatyyppejä. Tutkijat saivat harkintansa mukaan antaa fotodynaamista hoitoa verteporfiinilla potilaille, joiden rappeumamuoto oli pääasiassa klassinen. Näöntarkkuus heikkeni vähemmän kuin 15 kirjainta 7 %:lla potilaista, jotka saivat,3 mg ruiskeen lasiaiseen. Lumeruiskeen saaneiden ryhmässä osuus oli 55 % ( p <,1) (Gragoudas ym. 24, Vision Study Group, 26) (kuva 1). Hoidon hyöty osoitettiin tilastollisesti merkitseväksi riippumatta lähtötilanteen rappeuman alatyypistä, koosta, näöntarkkuudesta, iästä, sukupuolesta, värikalvon pigmentaatiosta tai ai- 2235

emmin tai lähtötilanteessa annetusta fotodynaamisesta hoidosta. Vuoden jälkeen tutkimusta jatkettiin siten, että pegaptanibia saaneet potilaat satunnaistettiin uudestaan. Niillä potilailla, joiden pegaptanibihoito lopetettiin, näöntarkkuus heikkeni selvästi toisen vuoden aikana. Ranibitsumabin kliininen teho ja turvallisuus on osoitettu MRIN- ja NCHOR-tutkimuksissa. MRIN-tutkimuksessa nesteisen ikärappeuman kriteerinä oli minimaalisesti klassinen (uudissuonituksen pinta-ala alle 5 % koko rappeuma-alueesta) tai piilevä nesteinen muoto. Potilaat saivat kerran kuukaudessa lasiaiseen,3 mg:n tai,5 mg:n ranibitsumabiruiskeen tai lumeinjektion. Tutkimuksessa oli mukana yhteensä 716 potilasta (Rosenfeld ym. 26). N- CHOR-tutkimukseen, jossa nesteisen ikärappeuman kriteerinä oli klassinen uudissuonitus, osallistui 423 potilasta (Brown ym. 26). Yksi ryhmä sai,3 mg:n kuukausittaisen ranibitsumabiruiskeen ja PDT-hoidon lumelääkkeellä, toinen ryhmä,5 mg:n kuukausittaisen ranitsumabiruiskeen ja PDT-hoidon lumelääkellä ja kolmas ryhmä lumeruiskeita lasiaiseen ja PDT-hoitoja verteporfiinilla. Molemmissa tutkimuksissa lähes kaikkien (95 %) ranibitsumabia saaneiden potilaiden näöntarkkuus säilyi (kuva 1). Ranitsumabihoitoa saaneista 34 4 %:lla näöntarkkuus parani kliinisesti merkitsevässä määrin. Tutkimustulosten suora vertailu on vaikeaa erityisesti siksi, että VISION-tutkimukseen hyväksyttiin vaikeammat tapaukset, joissa rappeumapinta-ala oli suurempi. Bevabitsumabin osalta laajat kontrolloidut tutkimukset puuttuvat vielä. Ensimmäinen raportti bevasitsumabilla hoidetusta ikärappeumapotilaasta julkaistiin heinäkuussa 25 (Rosenfeld ym. 25). Tämän jälkeen on kuvattu useita bevasitsumabilla hoidettuja yksittäisiä potilaita ja pieniä potilasjoukkoja (mm. very ym. 26, Bashshur ym. 26, Spaide ym. 26). Lopuksi Pegabtanibin ja rabitsumabin tehokkuus ja turvallisuus nesteisen ikärappeuman hoidossa on osoitettu laajoissa kansainvälisissä monikeskustutkimuksissa. Bevasitsumabi on kuitenkin yleisessä käytössä edullisen hintansa vuoksi niin Suomessa kuin muuallakin. Tältä lääkeaineelta puuttuvat tehokkuus- ja turvallisuustukimukset, jotka ovat vasta käynnistymässä Yhdysvalloissa. seissa kokoustiivistelmissä lääkkeen hyödylliset vaikutukset on tuotu selkeästi esille. Nesteisen ikärappeuman yhtenäinen hoitokäytäntö puuttuu Suomesta samoin kuin Käypä hoito suositus. Millaisen tutkimusnäytön katsomme riittäväksi hoidettaessa näkövammaisuuteen johtavaa sairautta? Kuinka tämä vaikuttaa tulevaisuudessa lääketutkimuksen toteuttamiseen? Pitkäaikaisia hoitotuloksia VEGF:n estäjistä ei vielä ole. Toistuvissa lasiaisruiskeissa toimenpiteeseen liittyvien komplikaatioiden riski kasvaa. Lisäksi lasiaisinjektioiden määrän lisääntyminen kuormittaa silmäyksiköitä uudella tavalla. VEGF:n estäjien yhdistämisellä PDT:n tai kortikosteroidiruiskeiden kanssa pyritään vähentämään toistuvia injektioita, mutta tämä vaatii vielä lisäkokemuksia. Vaihtoehtoisia lääkkeenantomuotoja tutkitaan. Tällaisia ovat muun muassa lääkeainetta kontrolloidusti vapauttavat implantit, pitkävaikutteiset ruiskeet ja systeemisesti annettavat, verkkokalvoon kohdentuvat lääkevalmisteet. Tulevaisuuden keinoja pitkäaikaisen hoitovaikutuksen saamiseksi voisivat myös olla geeninhäirintä, geeniterapia ja soluterapia. Geeninhäirintää nesteisen ikärappeuman hoidossa käsiteltiin hiljattain tämän lehden pääkirjoituksessa (rjamaa 27). Lisäksi RPE:n tai suonikalvon transplantaatiota ja kirurgian mahdollisuuksia ikärappeuman hoidossa selvitetään. Nyt käytettävissä on lääkkeitä ikärappeuman nesteisen muodon hoitamiseksi. Kuivan muodon hoitoon ei vieläkään ole tehokkaita keinoja tarjolla. ktiivista yhteistyötä perustutkijoiden ja kliinikoiden välille tarvitaan ikärappeuman patofysiologian selvittämiseksi. Ihanteellista olisi, jos muutoksiin päästäisiin vaikuttamaan jo ennen vaurioiden syntyä. 2236 E. Mannermaa ym.

Kirjallisuutta damis P, Shima DT. The role of vascular endothelial growth factor in ocular health and disease. Retina 25;25:111 8. ge-related Eye Disease Study Research Group. Risk factors associated with age-related macular degeneration. case-control study in the age-related eye disease study: age-related eye disease study report number 3. Ophthalmalogy 2;17:2224 32. rjamaa O. usia hoitomenetelmiä silmänpohjan nesteiseen ikärappeumaan. Duodecim 27;123:249 5. very RL, Pieramici DJ, Rabena MD, ym. Intravitreal bevacizumab (avastin) for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 26;113:363 72. Bashshur ZF, Bazarbachi, Schakal, ym. Intravitreal Bevacizumab for the management of choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. m J Ophthlamol 26;142:1 9. Beer PM, Wong SJ, Hammad M, ym. Vitreous levels of unbound bevacizumab and unbound vascular endothelial growth factor in two patients. Retina 26;26:871 6. Brown DM, Kaiser PK, Michels M, ym. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 26;355:1432 44. Chen Y, Wiesmann C, Fuh G, ym. Selection and analysis of an optimized anti-vegf antibody: crystal structure of an affinity-matured fab in complex with antigen. J Mol Biol 1999;293:865 81. Cunha-Vaz JG. The blood-retinal barriers system. Basic concepts and clinical evaluation. Exp Eye Res 24;78:715 21. Drolet DW, Nelson J, Tucker CE, ym. Pharmacokinetics and safety of an anti-vascular endothelial growth factor aptamer (NX1838) following injection into the vitreous humor of rhesus monkeys. Pharm Res 2;17:153 1. Eye Disease Case-Control Study Group. Risk factors of neovascular age-related macular degeneration. rch Ophthalmol 1992;11:171 8. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEFG and its receptors. Nature Med 23;9:669 76. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber H-P, Novotny W. Discovery and development of bevacizumab, an anti-vegf antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 24;3:391 4. Gaudreault J, Fei D, Rusit J, ym. Preclinical pharmacokinetics of ranibizumab (rhufabv2) after a single intravitreal administration. Invest Ophthalmol Vis Sci 25;46:726 33. Gehrs KM, nderson DH, Johnson LV, ym. ge-related macular degeneration-emerging pathogenetic and therapeutic concepts. nn Med 26;38:45 71. Gragoudas ES, damis P, Cunningham ET Jr, ym. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 24; 351:285 16. Hornof M, Toropainen E, rtti. Cell culture models of the ocular barriers. Eur J Pharm Biopharm 25;6:27 25. Hyman L, Neborsky R. Risk facrors for age-related macular degeneration: an update. Curr Opin Ophthalmol 22;13:171 5. Jaakkola. Silmänpohjan ikärapppeuman fotodynaaminen hoito. Duodecim 22;118:813 9. Jackson TL, ntcliff RJ, Hillenkamp J, ym. Human retinal molecular weight exclusion limit and estimate of species variation. Invest Ophthalmol Vis Sci 23;44:2141 6. Järvinen K, Järvinen T, rtti. Ocular absorption following topical delivery. dv Drug Deliv Rev 1995;16:3 19. Kaarniranta K, Sihvola R, Salminen, Lammi MJ, Teräsvirta M, Kontkanen M. Silmänpohjan ikärappeuma vaikea ongelma sekä potilaalle että silmälääkärille. Duodecim 23;119:935 45. Kytö J, Tommila P. Silmänpohjan valokerroskuvaus. Duodecim 25;121: 1645 52. van Leeuwen R, Klaver CC, Vingerling JR, ym. Epidemiology of age-related maculopathy: a review. Eur J Epidemiol 23;18:845 54. Mannermaa E, Vellonen K-S, rtti. Drug transport in corneal epithelium and blood retinal barrier: emerging role of transporters in ocular pharmacokinetics. dv Drug Deliv Rev 26;58:1136 63. Maurice DM, Mishima S. Ocular pharmacokinetics. Kirjassa: Sears ML, toim. Pharmacology of the eye. Berlin: Springer-Verlag 1984, s. 19 116. Meredith T. ntimicrobial pharmacokinetics in endophthalmitis treatment: studies of ceftazidime. Trans m Ophthalmol Soc 1993;91: 653 99. Meri S. Komplementti ja silmänpohjan ikärappeuma. Duodecim 25;121: 233 5. Mordenti J, Cuthbertson R, Ferrara N, ym. Comparisons of the intraocular tissue distribution, pharmacokinetics, and safety of 125I-labeled full-length and fab antibodies in rhesus monkeys following intravitreal administration. Toxicol Pathol 1999;27:536 44. Näkövammarekisterin vuosikirja 25. Helsinki; Sosiaali- ja terveysalan tutkimus- ja kehittämiskeskus Stakes, Näkövammaisten Keskusliitto ry, 25. Presta LG, Chen H, O Connor SJ, ym. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 1997;57:4593 9. Rosenfeld PJ, Moshfeghi, Puliafito C. Optical coherence tomography findings after an intravitreal injction lf bavacizumab (vastin) for neovascularization age-related macular degeneration. Opthlamic Surg Laser Imaging 25;36:331 5. Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, ym. Ranibizumab for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med 26;355:1419 31. Ruckman J, Green LS, Beeson J, ym. 2 -fluoropyrimidine RN-based aptamers to the 165-amino acid form of vascular endothelial growth factor (VEGF165). Inhibition of receptor binding and VEGF-induced vascular permeability through interactions requiring the exon 7-encoded domain. J Biol Chem 1998;273:2556 67. Seitsonen S, Lammela S, Holopainen J, ym. nalysis of variants in the complement factor H, the elongation of very long chain fatty acids-like 4 and the hemicentin 1 genes of age-related macular degeneration in the Finnish population. Mol Vis 26;12:796 81. Shahar J, very RL, Heilweil G, ym. Electrophysiologic and retinal penetration studies following intravitreal injection of bevacizumab (avastin). Retina 26;26:262 9. Siddiqui M, Keating GM. Pegaptanib: In exudative age-related macular degeneration. Drugs 25;65:1578 9. Spaide RF, Laud K, Fine HF, ym. Intravitreal bavacizumab treatment of choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration. Retina 26;26:383 9. Treatment of ge-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy Study Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin. Two-year results of 2 randomized clinical trials TP Report 2. rch Ophthalmol 21;119:198 27. Vision Study Group 26. VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group; Year 2 efficacy results of 2 randomized controlled clinical trials of pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology 26;158:1 25. Verteporfin In Photodynamic Therapy Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: two-year results of a randomized clinical trial including lesions with occult with no classic choroidal neovascularization Verteporfin In Photodynamic Therapy Report 2. m J Ophthalmol 21;131:541 6. Vinores S. Technology evaluation: pegaptanib, Eyetech/Pfizer. Curr Opin Mol Ther 23;5:673 9. ELIIS MNNERM, LL eliisa.mannermaa@uku.fi Kuopion yliopisto, farmasian teknologian ja biofarmasian laitos PL 1627, 7211 Kuopio RTO RTTI, professori, DDTC Helsingin yliopisto, farmasian tiedekunta PL 56, 14 Helsingin yliopisto KI KRNIRNT, LT, FM, dosentti, erikoislääkäri Kuopion yliopisto, kliininen laitos, silmätautien yksikkö PL 1627, 7211 Kuopio Silmänpohjan nesteisen ikärappeuman uudet lääkkeet 2237