Uusien lääkeaineiden vaikutusmekanismit

Raimo K. Tuominen KATSAUS Uusien lääkeaineiden vaikutusmekanismit Uusia lääkeaineita tulee kliiniseen käyttöön vuosittain kymmeniä, mutta vain harvoin niillä on kokonaan uusi vaikutusmekanismi. Tavanomaiset lääkevaikutuskohteet, kuten solukalvon reseptorit ja monet entsyymit, ovat edelleen tärkeimpiä uusien lääkeaineiden vaikutuskohteita. Mikrobilääkkeiden uusia vaikutuskohteita on löydetty erityisesti HI-viruksen lisääntymiskierrosta, mutta uudet bakteerilääkkeet ovat perin harvassa. Uusien lääkeaineeksi soveltuvien kemiallisten yhdisteiden löytäminen on vaikeaa, eivätkä uudet tehoseulontamenetelmät ole muuttaneet tilannetta. Molekyylibiologian vahva esiinmarssi näkyy bioteknologisten lääkkeiden osuuden voimakkaana kasvuna erityisesti syövän hoitoon tarkoitettujen ja immuunijärjestelmään vaikuttavien lääkkeiden osalta. Biologisten lääkkeiden kliininen käyttö on vielä nuorta, ja toistaiseksi näihin valmisteisiin ei ole liittynyt suuria ongelmia. Lääketutkimus on toistuvasti osoittanut, että fysiologisten säätelyjärjestelmien ja niihin osallistuvien yksittäisten proteiinien parempi tuntemus on välttämätöntä, jotta lääkevaikutukselle löytyy vahva perusta ja jotta haittavaikutuksiakin voitaisiin ennakoida. Kokonaan uusia lääkeaineen vaikutusmekanismeja löytyy harvoin. Sen sijaan huomattavasti yleisempiä ovat uudet lääkeaineet, jotka vaikuttavat jonkin jo entuudestaan tunnetun lääkevaikutuksen kohdemolekyylin toimintaan. Vaikka vaikutusmekanismin suhteen uutuusarvo voi olla rajallinen, saattaa rakenteeltaan erilaisten lääkeaineiden vaikutuksissa tai haittavaikutuksissa olla kliinisesti merkittäviä eroja. Myös yksilöerot saattavat olla merkittäviä. Resistenssin kehittyminen syöpälääkkeelle voi olla kohtalokasta, ellei käytössä ole ominaisuuksiltaan erilaista mutta samaan kohteeseen vaikuttavaa lääkeainetta. Tästä esimerkkinä ovat uudet kroonisen myelooisen leukemian hoitoon tarkoitetut lääkeaineet, jotka estävät BCR-Abl-proteiinikinaasia (imatinibi, dasatinibi, nilotinibi). Niille voi kehittyä lääkeainekohtainen resistenssi tai ne saattavat aiheuttaa haittavaikutuksia, ja tällöin lääkeaine vaihdetaan toiseen (Koskela ym. 2012). Etsittäessä uusia lääkeaineita tai uusia lääkevaikutuksen kohdemolekyylejä käytetään nykyisin suuren kapasiteetin seulontamenetelmiä, joissa jopa miljoonien kemiallisten tai biologisten yhdisteiden sitoutumista kohteeseen tutkitaan irrallaan fysiologisesta ympäristöstä. Vaikka yhdisteen sitoutuminen kohteeseensa voi olla merkittävää, ei sen vaikutusmekanismista voida tehdä pitkälle meneviä päätelmiä. Vaikutusmekanismi kyetään selvittämään yksityiskohtaisesti vasta silloin, kun sitoutumisesta seuraa farmakologinen vaikutus (Swinney ja Anthony 2011). Suurin osa viime aikoina käyttöön tulleista uuden vaikutusmekanismin lääkeaineista vaikuttaa joko entsyymeihin tai reseptoreihin. Tyypillisesti lääkeaineet sitoutuvat valkuaisaineisiin ja muuttavat niiden välittämiä vasteita. Lääkeaine voi lisätä kohdemolekyylin aktiivisuutta (agonisti), estää fysiologisen aineen vaikutuksia tai sitoutumista kohdemolekyyliin (antagonisti) taikka vähentää kohdemolekyylin aktiivisuutta (käänteisagonisti). Vaikutuskohteena on useimmiten reseptori, ionikanava, entsyymi tai kuljetusmolekyyli. Sama tai 8 Katso myös Johan Erikssonin ja Merja Laineen Näin hoidan -artikkeli Diabeteslääkkeet ja painonnousu sivulla 73. 43 Duodecim 2013;129:43 50

KATSAUS 44 lähes samanlainen kohdemolekyyli saattaa ilmentyä monissa eri kudoksissa tai elinjärjestelmissä, jolloin vaste tiettyyn lääkeaineeseen ei välttämättä ole kovin spesifinen. Terapeuttinen vaikutus ilmenee ehkä vain yhdessä elinjärjestelmässä, ja muut vaikutukset voivat olla haittavaikutuksia. Tyypillinen lääkeaine tässä suhteessa on kortikosteroidi. Hormonikorvaushoidon lisäksi ainoastaan kortisonin immunosuppressiivinen vaikutus on hoidollisesti tavoiteltu vaikutus ja kaikki muut vaikutukset (luu- ja sidekudosvaikutukset, hiilihydraattiaineenvaihdunta jne.) ovat haittavaikutuksia. Toisaalta vaikutusmekanismiltaan hyvin spesifinen lääkeaine saattaa aiheuttaa esimerkiksi maksaan tai ihoon kohdistuvia haittavaikutuksia, jolloin on varsin arveluttavaa puhua täsmälääkkeestä. Seuraavassa esitellään Suomessa viiden viime vuoden aikana käyttöön otettuja vaikutusmekanismiltaan uusia lääkeaineita; kaikkia uutuuksia ei kuitenkaan ole voitu ottaa käsittelyyn. G-proteiinikytkentäiset reseptorit (GPCR) Noin 200 (40 50 %) nyt käytössä olevista lääkeaineista vaikuttaa G-proteiinikytkentäisten reseptorien kautta välittyviin vasteisiin, mutta toisaalta vain alle 20 % kaikista näistä reseptoreista on valjastettu lääkekohteeksi (Allen ja Roth 2011). Viiden viime vuoden aikana Suomessa on otettu käyttöön eniten lääkeaineita, joiden vaikutuskohteena on GPCR. Useimmiten kyseessä on uusi vaikuttava aine jo tunnettuun lääkevaikutuskohteeseen. Aivan uusi vaikutusmekanismi on agomelatiinilla, joka on melatoniini 1- ja melatoniini 2 reseptoreiden agonisti ja 5-HT2c-reseptorien antagonisti (Partonen 2008). Lääkkeen käyttöaiheena on vakava masennus (Hickie ja Rogers 2011). Aineella ei ole vaikutusta serotoniinin takaisinottoon, mutta se lisää dopamiinin ja noradrenaliinin vapautumista aivoissa. Agomelatiini metaboloituu CYP1A2-entsyymin kautta, ja sillä on hyvin merkittävä interaktioriski voimakkaiden CYP1A2-estäjien kanssa. Yhteiskäyttö onkin kielletty kokonaan esimerkiksi siprofloksasiinin ja fluvoksamiinin kanssa. Myös synteettinen melatoniini on saatu käyttöön yli 55-vuotiaiden potilaiden unihäiriöiden hoitoon. GPCR:ää muistuttava uusi kohde on sfingosiini-1-fosfaattireseptori (S1PR1). MS-taudin hoitoon tarkoitettu fingolimodi vaikuttaa S1PR1:n toimintaan (Ingwersen ym. 2012). Kyseessä on aihiolääke, joka aktivoituu maksan sfingosiinikinaasin toimesta fingolimodifosfaatiksi eli varsinaiseksi vaikuttavaksi aineeksi. Se vähentää lymfosyyttien mobilisaatiota imusolmukkeista ja niiden infiltroitumista keskushermostoon, jolloin keskushermoston tulehdus rauhoittuu. Maraviroki on HIV-lääke, joka estää erikoista G-proteiinikytkentäistä reseptoria CCR5:tä, jolloin viruksen tunkeutuminen isäntäsoluun estyy (Hughes ja Nelson 2009) (ks. jäljempänä). Selektiivinen alfa 2 -agonisti deksmedetomidiini on tullut käyttöön erilaisiin toimenpiteisiin ja tehohoitoon. Sillä on useita farmakologisia vaikutuksia, mutta hoidollisesti merkittäviä ovat sympatolyyttinen ja sedatiivinen vaikutus. Deksmedetomidiini vähentää noradrenaliinin vapautumista sympaattisista hermopäätteistä. Sedatiiviset vaikutukset välittyvät aivojen noradrenaliiniaktiivisuuden vähenemisen kautta. Deksmedetomidiinilla on analgeettisia ja anesteettisia tai analgesian tarvetta vähentäviä vaikutuksia (Mantz ym. 2011). Reseptoriin kytkeytyneet ionikanavat Reseptoriin kytkeytyneet ionikanavat välittävät useimmiten hyvin nopeita vasteita (esim. tahdonalaisten lihasten supistus, jossa hermolihasliitoksen asetyylikoliinin nikotiinireseptorit välittävät vasteen, vrt. silmän räpäytys). Ne ovat usein myös säätelemässä hermovälittäjäaineiden vapautumista (aivojen kolinergiset nikotiinireseptorit ja NMDA-glutamaattireseptorit). GABA-A-reseptorit ovat esimerkki hitaammasta vasteesta, ja niiden aktivoituminen johtaa kohdehermosolun ärsyyntyvyyden vähenemiseen aivoissa. Tähän vaikutukseen perustuvat muun muassa monien epilepsialääkkeiden terapeuttiset vaikutukset (Keränen ja Holopainen 2009). Ionikanavareseptoreihin vaikuttavia ligandeja on tullut käyttöön melko R. K. Tuominen

vähän. Varenikliini on aivojen asetyylikoliinin α4β2-nikotiinireseptorin osittaisagonisti, jota käytetään nikotiiniriippuvuuden hoitoon (Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus: Käypä hoito suositus 2012). Varenikliinilla on jonkin verran affiniteettia myös a3b4- ja a7- nikotiinireseptoreihin sekä 5HT3-reseptoriin, joka sekin on ionikanavareseptori. Tutkimusaktiivisuus tällä rintamalla on vilkasta. Uusien nikotiinireseptoriin vaikuttavien yhdisteiden mahdollisina käyttöaiheina ovat erilaiset psykiatriset sairaudet, muun muassa skitsofrenia. Entsyymireseptoreihin vaikuttavat lääkeaineet Entsyymireseptoreilla tarkoitetaan yleensä solukalvon läpäiseviä proteiinikinaaseihin (ks. alla) kuuluvia tyrosiinikinaasireseptoreita. Tyypillisiä entsyymireseptoreita ovat kasvutekijäreseptorit, esimerkiksi insuliinireseptori, ja sytokiinireseptorit, kuten TNF-alfan reseptori. Monoklonaaliset vasta-aineet eivät pääse solukalvojen läpi, ja siksi niiden vaikutus kohdistuu tyrosiinikinaasin solunulkoiseen osaan. Pienimolekyyliset proteiinikinaasien estäjät taas läpäisevät solukalvon ja vaikuttavat yhteen tai useampaan tyrosiinikinaasiin solun sisällä (Elenius 2006). Tyrosiinikinaasien estäjien vaikutus on riippuvainen siitä, ilmentävätkö syöpäsolut kyseistä proteiinikinaasia tai mutatoitunutta kinaasia (Kallioniemi ja Mäkelä 2006). Farmakogenomiikalla onkin suuri käytännön merkitys valittaessa lääkehoitoa näille potilaille (Bono ja Joensuu 2010). Entsyymireseptoreihin vaikuttavista lääkeaineista kerrotaan tarkemmin immunofarmakologian ja biologisten lääkkeiden yhteydessä. Steroidireseptorit TAULUKKO 1. Lääkevaikutuksen kohteet, pääluokat. Reseptorit G-proteiinikytkentäiset (GPCR) Ionikanavaan kytkeytyneet Tyrosiinkinaasireseptorit Steroidireseptorit (solunsisäisiä) Jännitteestä riippuvaiset ionikanavat Entsyymit (korvaushoito tai entsyymin estäjät) Kuljettajaproteiinit Sytokiinit ja niiden reseptorit DNA, RNA (solunsalpaajat) Mikrobit Bakteerit, virukset, loiset, sienet Steroidireseptorit kytkeytyvät läheisesti geenien ilmentymisen säätelyyn, ja siten ne muuttavat proteiinien synteesiä. Niiden agonisteina vaikuttavat monet hormonit ja näistä johdetut kemialliset yhdisteet. Klassinen esimerkki steroidireseptoreihin sitoutuvista antagonistisista lääkeaineista on aldosteroniantagonisti spironolaktoni. Ulipristaaliasetaatti on progesteronireseptorien muuntelija, joka on tarkoitettu jälkiehkäisyyn 72 tunnin kuluessa suojaamattomasta yhdynnästä (Glasier ym. 2010, Jälkiehkäisy: Käypä hoito suositus 2010). Jänniteherkät ionikanavat Kun Albert Fleckenstein 1960-luvulla esitti idean kehittää kalsiumkanavien salpaajia verenpainelääkkeiksi, ajatusta pidettiin vähintäänkin erikoisena. Silloin katsottiin, ettei niin monessa elinjärjestelmässä esiintyvään molekyyliperheeseen voi kohdistaa lääkevaikutusta ilman vakavia haittavaikutuksia. Vaikka joidenkin hyvin tehokkaiden dihydropyridiinien käyttöön liittyykin haittavaikutusten ja haitallisten lääke- ja ravintoaineyhteisvaikutusten riski, ovat kalsiumin salpaajat varsin hyvin siedetty lääkeaineryhmä. Natriumkanavat ja kaliumkanavat osallistuvat solujen sähköisen viestinnän fysiologiaan monissa elinjärjestelmissä. Eteisperäisten rytmihäiriöiden hoitoon on tullut hiljattain kaksi uutta ja jopa ainakin osittain uudella vaikutusmekanismilla vaikuttavaa lääkeainetta: vernakalantti ja dronedaroni. Vernakalanttia käytetään akuutin eteisvärinän hoidossa sinusrytmin palauttamiseen. Sillä on jossain määrin eteisiin kohdistuva selektiivinen vaikutus. Dronedaroni on tarkoitettu eteisvärinän estoon. Sen vaikutukset muistuttavat amiodaronin vaikutuksia, mutta haittavaikutukset ovat vähäisemmät, koska sii- 45 Uusien lääkeaineiden vaikutusmekanismit

KATSAUS 46 nä ei ole jodia. Dronedaronilla on kohtalainen interaktiopotentiaali, koska se on CYP3A4:n ja P-glykoproteiinin estäjä. Dronedaroni estää kaliumin virtausta salpaamalla useita kaliumkanavia, ja siten se kuuluu Vaughan Williamsin jaottelussa pääasiassa ryhmään III. Se estää myös natriumin (ryhmä Ib) ja kalsiumin (ryhmä IV) virtausta. Niin ikään se estää adrenergista toimintaa ei-kilpailevasti (ryhmä II). Raatikainen ja Huikuri (2010) ovat aiemmin käsitelleet näitä yhdisteitä tässä lehdessä. Fampridiini on kaliumkanavan salpaaja, jonka käyttöaiheena on MS-tauti (Goodman ym. 2008). Aine vähentää ionivirtausta kalium kanavien läpi ja pitkittää samalla repolarisaatiota. Näin demyelinoituneiden aksonien aktiopotentiaali ja signaalin johtumiskyky tehostuu. Fampridiinin vaikutusmekanismi muistuttaa siis rytmihäiriölääkkeiden vaikutusmekanismia. Fampridiini eliminoituu munuaisissa orgaanisten kationien kuljettajaproteiini 2:n (OCT2) kautta, ja siksi sen käyttöä yhdessä OCT2:n substraattien, kuten karvedilolin, propranololin ja metformiinin, kanssa tulee harkita tarkoin; OCT2:n estäjien kanssa fampridiinin käyttö on kokonaan kielletty. Entsyymit lääkevaikutuksen kohteena Entsyymin estäjät muodostavat melko suuren lääkeaineryhmän. Tyypillisesti lääkevaikutus kohdistuu solunsisäisiin entsyymeihin. Tarkastelujakson aikana ehkä merkittävin uusi entsyymin estäjä on kuitenkin plasman reniiniaktiivisuutta vähentävä aliskireeni ( Jan Danser 2007). Reniini on munuaisissa muodostuva entsyymi, joka pilkkoo maksassa syntyvästä angiotensinogeenista angiotensiini I:tä. Tämän aktivoima reaktioketju johtaa verisuonten sileän lihaksen supistumiseen ja aldosteronin vapautumiseen lisämunuaisista. Tämän fysiologisen ketjun tarkoituksena on lisätä munuaisten perfuusiota, ja siihen liittyy siis ensin kaksi entsyymiaktivaatiota, sitten G- proteiinikytkentäisten reseptorien aktivaatio ja lopuksi steroidireseptorien aktivaatio. Näihin kaikkiin vaiheisiin voidaan nyt vaikuttaa lääkeaineella. Aliskireeni on tarkoitettu essentiaalisen verenpaineen hoitoon. Lääkkeen vähäisen hyötyosuuden (vain 2 3 %) takia imeytymisvaiheessa tapahtuvilla interaktioilla on merkitystä, ja samanaikaisesti nautittu rasvainen ruoka vähentää imeytymistä noin 70 %. Aliskireeni on imeytymisvaiheessa P-glykoproteiinin substraatti (joka palauttaa yhdisteen takaisin suolen sisältöön), ja voimakkaat P-glykopro teiinin estäjät, kuten siklosporiini ja itrakonatsoli, lisäävätkin plasman aliskireenipitoisuuden vaarallisen suureksi (Tapaninen ym. 2011). Näitä lääkkeitä ei siis voi käyttää samaan aikaan. Myös farmakodynaamisia interaktioita on kuvattu, eikä aliskireenia tule käyttää yhdessä ACE:n estäjien tai angiotensiinireseptorin salpaajien kanssa, koska yhdistelmään liittyy lisääntynyt hypotension ja hyperkalemian vaara sekä riski saada aivohalvaus ja munuaiskomplikaatio. Euroopan lääkevalvontavirasto (EMA) on antanut suosituksen, ettei edellä mainittuja yhdistelmähoitoja tule ollenkaan määrätä diabeetikoille eikä kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville (EMA/CHMP/112042/2012). Proteiinikinaasit ja proteiinifosfataasit lääkevaikutuksen kohteena Proteiinikinaasit ovat olleet jo pitkään merkittävä lääketutkimuksen kohde. Ihmisen genomissa on 518 erilaista proteiinikinaasigeeniä, joista vain osa koodaa reseptorityrosiinikinaaseja (Manning ym. 2002). Voitaisiin puhua myös proteiinien fosforylaatioon vaikuttavista lääkeaineista, jolloin käsite kattaa myös solunsisäisiin proteiinifosfataaseihin vaikuttavat lääkeaineet. Proteiinien fosforylaatioon vaikuttavia lääkeaineita on tarkastelujakson aikana tullut käyttöön monia. Lähes kaikki ovat joko immunosuppressiivisia lääkeaineita tai syöpälääkkeitä. Vuoden 2012 alussa käytössä oli 11 proteiinikinaasien estäjää ja yhdeksän monoklonaalista vasta-ainetta, joita käytetään syöpätautien hoidossa (TAULUKKO 2). Osaa näistä käytettään solunsalpaajien kanssa, osaa monoterapiana (Koskela ym. 2012). R. K. Tuominen

TAULUKKO 2. Syövän hoidossa käytettäviä proteiinikinaasien estäjiä. Kemialliset yhdisteet Dasatinibi Erlotinibi Everolimuusi Gefitinibi Imatinibi Lapatinibi Nilotinibi Patsopanibi Sorafenibi Sunitinibi Temsirolimuusi Vandetanibi Vemurafenibi Monoklonaaliset vasta-aineet Bevasitsumabi Denosumabi Ibritumomabi Ipilimumabi Katumaksomabi Ofatumumabi Panitumumabi Rituksimabi Setuksimabi Trastutsumabi Immuunijärjestelmän välittäjäaineet ja niiden reseptorit lääkevaikutuksen kohteena Uusista immunofarmakologian sovelluksista biologiset reumalääkkeet ovat monella tapaa olleet muurinmurtajia (Scott 2012) (TAULUK- KO 3). Uusi vaikutusmekanismi on tosilitsumabilla, joka sitoutuu spesifisesti sekä liukoisiin että immuunijärjestelmän solujen IL-6- reseptoreihin (Oldfield ym. 2009). IL-6 on sytokiini, jota tuottavat monet immuunijärjestelmän solut, kuten T- ja B-solut sekä monosyytit. Systeemisen lupus erythematosuksen hoitoon tarkoitettu belimumabi on humaani monoklonaalinen vasta-aine. Se on spesifinen ihmisen liukoiselle B-lymfosyyttiä stimuloivalle proteiinille (BLyS), jota se neutraloi (Dennis 2012). Ustekinumabi on ihmisen TAULUKKO 3. Biologisten reumalääkkeiden vaikutusmekanismit. TNF-alfan estäjät (sitovat TNF-alfan) Etanersepti TNF-reseptorin p75 Fc-fuusioproteiini Infliksimabi TNF-alfaa sitova vasta-aine Adalimumabi TNF-alfaa sitova vasta-aine Sertolitsumabipegoli TNF-alfaa sitovan vasta-aineen Fab-osa IL 1 -reseptorin antagonistit Anakinra IL1-reseptorin antagonisti IL 6 - reseptorin antagonistit Tosilitsumabi B-lymfosyyttien estäjät Rituksimabi molekyyliin CD20 sitoutuva vasta-aine Belimumabi BlyS:ää (BAFF) sitova vasta-aine T-lymfosyyttien estäjät Abatasepti molekyyleihin CD80 ja CD86 sitoutuva vasta-aine monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu sytokiinien IL-12 ja IL-23 proteiinin p40 alayksikköön ja estää siten niiden sitoutumista reseptoreihinsa solujen pinnalla. Ustekinumabin lisäksi myös monet muut immunosuppressiiviset biologiset lääkkeet ovat tulleet psoriaasin hoitoon (Weger 2010). Biologisten reumalääkkeiden käytöstä on kokemuksia jo yli kymmenen vuoden ajalta. Ne ovat osoittautuneet hyvin siedetyiksi, ja vain harvoin tehottomuuden syynä ovat olleet biologista lääkettä neutraloivat vasta-aineet (Leirisalo-Repo 2011) Inkretiinijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet Fysiologian parempi tuntemus voi johtaa nopeastikin kokonaan uuden lääkeaineryhmän esille tuloon, kuten on käynyt tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitettujen suolen inkretiinijärjestelmään vaikuttavien lääkeaineiden tapauksessa. Inkretiinihormoneja ovat ruokailun yhteydessä suolesta erittyvä glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1) ja glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen peptidi (GIP), jotka voimistavat ravinnon hiilihyd- 47 Uusien lääkeaineiden vaikutusmekanismit

KATSAUS SOLUN ULKOPUOLINEN TILA Fysiologinen aine Reseptori Biologinen lääkeaine neutraloi fysiologisen aineen Biologinen tai kemiallinen lääkeaine sitoutuu reseptoriin solun pinnalle SOLUKALVO SOLUN SISÄPUOLINEN TILA SOLUN TOIMINNAN MUUTOS Signaalin siirto ja vahvistaminen Toisiolähetit Proteiinien fosforylaatio Geeniekspressio Vaste Esim. supistus, eritys, kasvu Kemiallinen lääkeaine sitoutuu reseptoriin solukalvossa tai sen sisäpuolella Kemiallinen lääkeaine sitoutuu entsyymiin solussa ja estää toisiolähettien aineenvaihduntaa Kemiallinen lääkeaine sitoutuu proteiinikinaasiin tai proteiinifosfataasiin solussa Kemiallinen lääkeainen sitoutuu transkriptiotekijään ja muuttaa geenin lukemista Kemiallinen lääkeaine sitoutuu esim. lihasolun supistusproteiineihin KUVA. Solunulkopuolinen tila. Lääkeaineen vaikutus voi kohdistua solun ulkopuolelle, kuten kudosnesteissä esiintyviin proteiineihin tai solun pinnan reseptoreihin. Biologiset lääkeaineet vaikuttavat vain tällä tasolla. Kemialliset yhdisteet voivat vaikuttaa myös solunsisäisiin kohteisiin. 48 raattien insuliinin eritystä stimuloivaa vaikutusta. GLP-1:n ja GIP:n vaikutus on hyvin lyhytaikainen, sillä plasman dipeptidyylipeptidaasi 4 (DPP-4) pilkkoo ne nopeasti. Vuonna 2007 ja sen jälkeen on käyttöön tullut useita DPP-4:n estäjiä (linagliptiini, saksagliptiini, sitagliptiini, vildagliptiini) ja GLP-1-analogeja (eksenatidi ja liraglutidi), joiden käyttöaiheena on tyypin 2 diabetes (Yki-Järvinen 2010). DPP-4:n estäjät otetaan suun kautta, kun taas GLP-analogit ovat peptidirakenteisia, joten ne annetaan ihon alle samaan tapaan kuin insuliini (Peters 2010, Marre ja Penformis 2011). DPP-4:n estäjiä voidaan käyttää yksinään, mutta yleensä niitä ja GLP-1-analogeja käytetään yhdessä metformiinin tai muiden suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden kanssa. Paikallisesti käytettävä kollagenaasi Dupuytrenin kontraktuuran hoitoon Dupuytrenin kontraktuura on vahvasti perinnöllinen palmaarifaskian paksuuntuma, joka rajoittaa sormien koukistajajänteiden toimintaa, ja vähitellen sormet menevät pysyvästi koukkuun. Oireen hoitoon markkinoille on tullut ruiskutettava valmiste, joka sisältää kahta Clostridium histolyticum kollagenaasia (114 kda ja 113 kda). Lääke voidaan ruiskuttaa suoraan jänteeseen ilman puudutusta (Hurst ym. 2009). Tämä valmiste vähentää leikkaushoidon tarvetta. Mikrobilääkkeet Antimikrobisten lääkeaineiden uusia vaikutusmekanismeja on tutkittu laajasti, mutta vain muutama valmiste on tullut kliiniseen käyttöön (Vaara 2007). Tarkastelujakson aikana kokonaan uusi vaikutusmekanismi on daptomysiinillä, joka on ainoastaan grampositiivisiin bakteereihin tehoava syklinen lipopeptidi. Se sitoutuu bakteerisolujen solukalvoihin ja aiheuttaa näin solujen depolarisaation, joka johtaa proteiini-, DNA- ja RNA-synteesin estymiseen. Valmiste on vaikutukseltaan bakterisidinen, ja se on tarkoitettu lähinnä MRSA- R. K. Tuominen

infektioiden ja vankomysiinille resistenttien enterokokkien aiheuttamien infektioiden hoitoon (Alexander ja Susla 2010). Mikafungiini on sienilääke, joka estää ei-kilpailevasti sienen soluseinän 1,3-β-D-glukaanin synteesiä. Se on fungisidinen useimpia Candida-lajeja vastaan, ja se estää myös joidenkin Aspergillus-lajien kasvua. Mikafungiini on tarkoitettu sairaalakäyttöön invasiivisten kandida- tai aspergillusinfektioiden hoitoon (Carter ym. 2009). Viiden viime vuoden aikana markkinoille on tullut useita uudella vaikutusmekanismilla toimivia viruslääkkeitä, joista useimpia käytetään HIV-infektion hoitoon. Maraviroki estää kemokiinireseptori CCR5:n kautta tapahtuvaa HI-viruksen tunkeutumista immuunijärjestelmän soluihin (Perry 2010). HIV-infektion hoitoa ja sen tuloksia on hiljattain käsitelty tässä lehdessä (Sutinen ym. 2012). Bosepreviiri ja telapreviiri estävät hepatiitti C viruksen NS3-proteaasin toimintaa ja viruksen replikaatiota HCV:n infektoimissa isäntäsoluissa. Bosepreviiri on rakenteeltaan peptidomimeetti. Se sitoutuu korjautuvasti NS3-proteaasin aktiiviseen kohtaan ja estää viruksen replikaatiota HCV:n infektoimissa isäntäsoluissa (Bacon ym. 2011). Lopuksi YDINASIAT 88Kokonaan uusia lääkevaikutusmekanismeja löytyy harvoin. 88G-proteiinikytkentäiset reseptorit ovat edelleen tärkein vaikutuskohde. 88Biologisten lääkkeiden vaikutus suuntautuu solunulkoisiin kohteisiin. 88Keskushermostoon vaikuttavat lääkeaineet ja uudet bakteerilääkkeet ovat suurin haaste. Kokonaan uusien vaikutusmekanismien löytyminen tuo monesti tärkeän lisän sairauksien hoitoon. Uuteen ja vanhaan vaikutusmekanismiin perustuvien lääkkeiden yhdistäminen voi antaa paremman hoitotuloksen, niin kuin on käynyt uusien ja vanhojen syöpälääkkeiden sekä diabeteslääkkeiden osalta. Suuria haasteita ovat edelleen muun muassa sydämen vajaatoiminta, psykiatriset ja neurologiset sairaudet sekä yhä enemmän infektiotaudit, erityisesti tuberkuloosi. RAIMO K. TUOMINEN, LKT, farmakologian ja toksikologian professori Helsingin yliopisto SIDONNAISUUDET Asiantuntijapalkkio (Lääketietokeskus Oy, Medicina Oy), Luentopalkkio (Lääketietokeskus Oy) Summary Mechamisns of action of novel drugs Novel drugs only seldom involve a new mechanism of action. While new targets of action of antimicrobial drugs have been found especially within the replicative cycle of the HI virus, new antibacterial drugs remain very scarce. The powerful emergence of molecular biology is evident in the strong increase in the proportion of biotechnological drugs, particularly as far as drugs intended for cancer treatment and those affecting the immune system are concerned. Clinical use of biological drugs is still new, and big problems have so far not been associated with these products. 49 Uusien lääkeaineiden vaikutusmekanismit

KATSAUS KIRJALLISUUTTA Alexander E, Susla GM. New intravenous antibiotics: A focused pharmacotherapy update. AACN Adv Crit Care 2010;21:237 40. Allen JA, Roth BL. Strategies to discover unexpected targets for drugs active at G-protein-coupled receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2011;51:117 44. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, ym. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207 17. Bono P, Joensuu H. Rintasyövän uudet täsmälääkehoidot. Duodecim 2010; 126:1205 15. Carter NJ, LKeating GM. Micafungin. A Review of its use in the prophylaxis and treatment of invasive candida infections in pediatric patients. Pediatr Drugs 2009;11:271 91. Dennis GJ. Belimumab. A BLyS-specific inhibitor for the treatment of systemic lupus erythematosus. Clin Pharmacol Ther 2012;91:143 9. Elenius K. Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjät syövän hoidossa. Duodecim 2006;122:1331 8. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, ym. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis. Lancet 2010;375:555 62. Goodman AD, Brown TR, Cohen JA, ym. Dose comparison trial of sustainedrelease fampridine in multiple sclerosis. Neurology 2008;71:1134 41. Hickie IB, Rogers NL. Novel melatoninbased therapies: potential advances in the treatment of major depression. Lancet 2011;378:621 31. Hughes A, Nelson M. HIV entry: new insight and implications for patient management. Curr Opin Infect Dis 2009; 22:35 42. Hurst LC, Badalamente MA, Hentz VR, ym. Injectable collagenase clostridium histolyticum for Dupuytren s contracture. N Engl J Med 2009;361:968 79. Ingwersen J, Aktas O, Kuery P, ym. Fingolimod in multiple sclerosis: mechanism of action and clinical efficacy. Clin Immunol 2012;142:15 24. Jan Danser AH. Novel drugs targeting hypertension: renin inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol 2007;50:105 11. Jälkiehkäisy. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin, Suomen Gynekologiyhdistyksen ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2005 [päivitetty 10.11.2010]. www.kaypahoito.fi Kallioniemi O, Mäkelä T. Syöpälääkkeiden haasteet ja näkymät. Duodecim 2006;122:985 94. Keränen T, Holopainen I. Epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismit ja kliininen käyttö. Duodecim 2009;125:2533 40. Koskela H, Koskenvesa P, Mustjoki S, ym. Kroonisen myelooisen leukemian nykyhoito. Duodecim 2012;128:579 88. Leirisalo-Repo M. Biologiset reumalääkkeet verenmyrkytyslääkkeestä reumapotilaan ihmehoidoksi. Duodecim 2011;127:2545 7. Manning G, Whyte DB, Matinez R, ym. The protein kinase complement of the human genome. Science 2002;298:1912 34. Mantz J, Josserand J, Hamada S. Dexmedetomidine: new insights. Eur J Anaesthesiol 2011;28:3 6. Marre M, Penfornis A. GLP-1 receptor agonists today. Diabetes Res Clin Pract 2011;93:317 27. Oldfield V, Dhillon S, Plosker GL. Tocilizumab A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2009;69:609 32. Partonen T. Aikabiologiset unilääkkeet. Duodecim 2008;124:1449 50. Perry CM. Maraviroc A review of its use in the management of CCR5-tropic HIV-1 infection. Drugs 2010;70:1189 213. Peters A. Incretin based therapies: review of current clinical trial data. Am J Med 2010;123:S28 S37. Raatikainen MJP, Huikuri HV. Uudet rytmihäiriölääkkeet eteisvärinän hoidossa. Duodecim 2010;126:2255 62. Scott DL. Biologics-based therapy for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Pharmacol Ther 2012;91:30 43. Sutinen J, Ristola M. HIV tappavasta taudista krooniseksi sairaudeksi. Duodecim 2012;128:37 46. Swinney DC, Anthony J. How were new medicines discovered? Nat Rev Drug Discov 2011;10:507 19. Tapaninen T, Backman JT, Kurkinen KJ, ym. Itraconazole, a p-glycoprotein and CYP3A4 inhibitor, markedly raises the plasma concentrations and enhances the renin-inhibiting effect of aliskiren. J Clin Pharmacol 2011;51:359 67. Tupakkariippuvuus ja tupakasta vieroitus. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2002 [päivitetty 19.1.2012]. www.kaypahoito.fi Vaara M. Kehitteillä olevat bakteerilääkkeet. Duodecim 2007;123:795 804. Weger W. Current status and new developments in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis with biological agents. Br J Pharmacol 2010;160:810 20. Yki-Järvinen H. Oraaliset diabeteslääkkeet ja GLP-1-analogit tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Duodecim 2010;126:2621 3. 50 R. K. Tuominen