Lääkehoito HIV-infektion lääkehoidon uudet mahdollisuudet Matti Ristola ja Asko Järvinen HIV-infektion hoitoon on muutaman viime vuoden aikana tullut useita lääkeaineita, jotka ovat muuttaneet taudin ennustetta. Uuden lääkityksen avulla suuri osa potilaista pysyy pidempään oireettomina ja työkykyisinä vielä AIDS-vaiheessakin. HIV-infektion lääkehoito näyttää myös johtavan yhteiskunnan kulujen säästymiseen. Lääkitys onkin yleisesti katsottu aiheelliseksi aloittaa, kun taudin etenemisestä on selviä merkkejä. Maamme HIV-infektiopotilaiden pienestä määrästä huolimatta yhä useampi lääkäri kohtaa HIV-lääkitystä saavan potilaan muusta kuin suoraan infektioon liittyvästä syystä. Lääkitys saattaa näissä tilanteissa aiheuttaa ongelmia runsaiden lääkeaineinteraktioiden ja HI-viruksen lääkeresistenssin nopean kehittymisen vuoksi. HIV-lääkityksen pohtiminen saattaa tulla eteen yllättäen myös neulanpistotapaturman yhteydessä. Taulukko 1. Suomessa käytössä olevat antiretroviraaliset lääkkeet. Käänteiskopiojaentsyymin estäjät Nukleosidijohdannaiset tsidovudiini (AZT) tsalsitabiini (ddc) didanosiini (ddi) stavudiini (d4t) lamivudiini (3TC) tsidovudiini-lamivudiiniyhdistelmätabletti abakaviiri (ei rekisteröity) Muut (NNRTI) 1 nevirapiini efavirentsi delavirdiini Proteaasin estäjät sakinaviiri indinaviiri ritonaviiri nelfinaviiri amprenaviiri (ei rekisteröity) 1 NNRTI = non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor HIV-infektion hoitoon tarkoitettujen lääkeaineiden määrä on kasvanut nopeasti. Näiden ns. antiretroviraalisten lääkkeiden tutkimukseen ovat sekä lääketehtaat että tutkimusryhmät panostaneet paljon etenkin Yhdysvalloissa. Uudet lääkeaineet on myös otettu käyttöön nopeammin kuin muihin käyttöaiheisiin tarkoitetut. Ensimmäinen HI-virukseen kohdistuva lääkeaine tsidovudiini eli atsidotymidiini otettiin käyttöön vuonna 1987. Ensimmäiset tsidovudiinilla saavutetut hoitotulokset pitkälle edennyttä HIV-tautia sairastavilla olivat lupaavia. Kuitenkin pidemmässä seurannassa yhdellä antiretroviraalisella lääkkeellä saavutetut hoitotulokset osoittautuivat melko vaatimattomiksi ja parhaimmillaankin teho HIV-taudin kulun hidastamisessa säilyi vain kahden vuoden ajan (Volberding ym. 1994). Seuraavana käyttöön tulleet uudet tsidovudiinin kaltaiset ns. nukleosidijohdokset eivät lisänneet oleellisesti hoidon tehoa (taulukko 1). Yhdellä lääkeaineella saavutetut vaatimattomat hoitotulokset selittyvät HI-viruksen replikaationopeudella. Virusten määrä elimistössä on suuri, ja millilitrassa verta on useita kymmeniä tuhansia tai jopa miljoonia viruskopioita. No- Duodecim 1999; 115: 2249 57 2249
peasti jakautuvassa suuressa viruspopulaatiossa syntyy sattumanvaraisesti lyhyessä ajassa runsaasti mutaatioita, joista osa saattaa johtaa lääkeaineresistenssin syntymiseen. Varsin pian havaittiinkin, että yhdistämällä kaksi nukleosidijohdosta saatiin huomattavasti parempia hoitotuloksia ja kuoleman riski oli vähäisempi kuin yhden lääkkeen hoidossa (Corey ja Holmes 1996). Entistä tehokkaampien yhdistelmien käyttö tuli mahdolliseksi uusien lääkeaineryhmien kehittämisen myötä. Proteaasinestäjien vaikutuspaikka HI-viruksessa poikkeaa nukleosidijohdosten vaikutuksesta. Lisäksi kehitettiin nukleosidijohdosten kanssa samaan kohteeseen, käänteiskopioijaentsyymiin, vaikuttavia lääkkeitä (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI) (taulukko 1). Käännekohtana antiretroviraalisen hoidon kehittymisessä voidaan pitää Maailman AIDS-kongressissa Vancouverissa vuonna 1996 esiteltyjä proteaasinestäjän ja nukleosidijohdoksia sisältävillä lääkeyhdistelmillä saatuja parantuneita hoitotuloksia (Hammer 1996). HIV-infektion lääkehoidon uudet käytännöt on omaksuttu yleiseen kliiniseen käyttöön varsin nopeasti Yhdysvalloissa ja Länsi-Euroopassa. HIV-infektion spesifinen lääkehoito HIV-infektion nykyisen antiviraalisen hoidon muodostaa kahden nukleosidijohdoksen yhdistelmä, johon on liitetty joko proteaasinestäjä tai NNRTI. On esitettyjä arveluja, että NNRTIlääkkeet eivät olisi teholtaan täysin proteaasinestäjien veroisia (Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection 1998). Kuitenkin molemmilla kolmen lääkeaineen yhdistelmillä kuoleman tai AIDS-diagnoosiin johtavan seurannaistaudin vaara on osoitettu merkitsevästi vähäisemmäksi kuin kahden lääkkeen yhdistelmiä käytettäessä (Hammer ym. 1997). Lähivuosien tutkimukset osoittavat, onko HIV-lääkitys edullisempaa aloittaa proteaasinestäjän vai NNRTI:n sisältävällä yhdistelmällä (Montaner ym. 1998). NNRTI-lääkkeiden osalta kaikkien mahdollisten yhdistelmien tehoa ja turvallisuutta ei ole kuitenkaan tutkittu. Jotkin lääkeaineet Taulukko 2. Antiretroviraalisen lääkityksen aiheet. Oireinen HIV-infektio Oireeton HIV-infektio, jos veren CD4-soluja alle 0.35 0.5 x 10 9 /l tai plasman HIV-pitoisuus yli 20 000 50 000 viruskopiota/ml Ensitauti 1 (mahdollisesti) Raskauden aikaisen ja synnytykseen liittyvän HIV-tartunnan ehkäisy Työperäisen HIV-tartunnan ehkäisy 1 oireileva tuore infektio saattavat myös vaikuttaa toisen metaboliaan, ja yhteisvaikutus voi olla jopa antagonistinen. Niinpä oikean yhdistelmän valitseminen vaatii alan jatkuvaa seuraamista ja on käytännössä jäänyt kaikissa maissa pienen lääkäriryhmän tehtäväksi. HIV-lääkitys olisi teoreettisesti parasta aloittaa mahdollisimman varhain, kun tartunnan saaneen immuniteetti on tuhoutunut mahdollisimman vähän ja HI-virusten määrä on pienempi kuin pitkälle edenneessä infektiossa. Radikaaleimmat HIV-infektion hoitoon perehtyneet lääkärit ovatkin esittäneet, että lääkitys pitäisi aloittaa aina, kun tartunta on todettu (Carpenter ym. 1998). Toisaalta tuoreimmassa brittiläisessä hoitosuosituksessa kehotetaan aloittamaan hoito yksilöllisesti mutta viimeistään veren CD4-lymfosyyttien määrän vähennyttyä arvoon 0.35 x 10 9 /l (Gazzard ja Moyles 1998). Oireettoman HIV-infektion kesto vaihtelee paljon ja voi olla pisimmillään yli kymmenen vuotta. Lääkitys aloitetaan, kun kehittyy merkkejä infektion etenemisestä ja kun potilas on ehtinyt sopeutunut toteuttamaan lääkityksen oikein (taulukko 2). Oireita aiheuttavassa vaiheessa todettua infektiota sairastavalle kuuluu aloittaa HIV-lääkitys, mutta silloinkin potilasta on valmistettava mahdollisimman hyvin lääkityksen toteuttamiseen. Ensitaudin hoitoa on pidettävä yhä kokeellisena, koska varhainkaan aloitetulla HIV-lääkityksellä ei voida nykyisin täysin hävittää HI-virusta elimistöstä. Käytännössä lääkitystä jatketaan potilaan loppuelämän ajan, sillä lopettamisen jälkeen plasman HIV-pitoisuus palaa lääkitystä edeltäneelle tasolle muutamassa viikossa. 2250 M. Ristola ja A. Järvinen
Antiretroviraalinen lääkehoito vaatii potilaalta poikkeuksellisen hyvää hoitomyöntyvyyttä, sillä epäsäännöllinen lääkitys johtaa resistenttien viruskantojen syntymiseen (Paterson ym. 1999). Lisäksi Suomessa rekisteröityjen proteaasinestäjien ja nukleosidijohdoksista didanosiinin käyttö on ajoitettava oikein suhteessa ruokailuun riittävän imeytymisen varmistamiseksi. Käytännössä potilas voi joutua ottamaan lääkkeitään viisikin kertaa vuorokaudessa. Nykyisistä lääkkeistä voidaan muodostaa vain kaksi tai kolme todennäköisesti tehoavaa yhdistelmää. Hoidon tehon heiketessä kaikki kolme lääkeainetta tulisi vaihtaa uusiin. Ristiresistenssi lääkeaineryhmien sisällä on sangen yleistä, mikä saattaa vaikeuttaa tehokkaan yhdistelmän löytämistä aiemmin hoidetulle potilaalle. Niinpä lääkehoidosta on yleensä syytä pidättäytyä, ellei potilas ole valmis lääkityksen aloittamiseen tai hänen sitoutumisensa hoitoon on heikkoa, minkä tavallisimpia syitä on hoitamaton päihdeongelma. HIV-lääkehoidon tarkan ajoituksen vaatimus saattaa aiheuttaa ongelmia potilaan ollessa terveydenhuollossa muusta syystä. Keskeytyksiä lääkityksessä tulisi välttää ja pyrkiä korvaamaan pois jääneet lääkeannokset mahdollisimman pikaisesti. HIV-lääkkeiden ottoajankohdista ei myöskään ole suotavaa poiketa, vaikka ne poikkeaisivat osaston normaaleista lääkkeidenjakoajoista. Lääkityksen vaihdosta olisi hyvä neuvotella hoitavan lääkärin kanssa, jolta saa myös ohjeita muun lääkityksen yhteensopivuudesta HIV-lääkkeiden kanssa. Mikäli HIV-lääkitys joudutaan keskeyttämään, olisi suotavinta lopettaa samanaikaisesti kaikkien antiretroviraalisten lääkkeiden käyttö. Tehokaskaan antiretroviraalinen lääkitys ei poista tartunnan vaaraa, joskin teoreettisesti tartuntariski voi pienentyä suhteessa plasman viruspitoisuuteen. Kuitenkin siemennesteestä on voitu eristää HI-virusta, vaikka plasman HIVpitoisuus on pidetty lääkehoidolla mittausrajan alapuolella (Zhang ym. 1998). Lisäksi on todettu, että siemennesteen HIV-kanta voi poiketa resistenssiominaisuuksiltaan veren HIV-kannasta (Eron ym. 1998). Ei liene mahdotonta, että HIV-lääkitystä käyttävä voisi erittää resistenttiä Taulukko 3. Hoito ja seuranta työperäisen HIV-altistuksen yhteydessä. Tartuttavia Veri Selkäydinneste Genitaalieritteet Lääkeprofylaksi Vapaaehtoinen Suosittele ihon lävistävissä vammoissa Tarjoa limakalvoaltistuksessa Aloitettava mieluiten kahden tunnin kuluessa Hyödyttää todennäköisesti kolmen vuorokauden kuluessa aloitettuna Seuranta Määritetään HIV-vasta-aineet, B-hepatiittiantigeeni sekä B- ja C-hepatiittivasta-aineet heti ja kahden ja kuuden kuukauden kuluttua viruskantaa siemennesteeseen, vaikka plasman viruspitoisuus olisi mittauskynnyksen alapuolella. Lääkityksellä ei voidakaan ratkaista HIV-epidemian rajoittamiseen liittyviä ongelmia, kun vielä HIV-lääkkeiden saatavuus maailmanlaajuisesti on rajallista. On olemassa vaara, että resistenttien viruskantojen aiheuttamat HIV-tartunnat lisääntyvät, mikäli lääkehoitoa toteutettaessa ei kiinnitetä riittävästi huomiota myös uusien tartuntojen torjumiseen. Varotoimista seksisuhteissa ja verikontaktitilanteissa on kerrottava myös lääkehoitoa saaville potilaille. Äidistä lapseen tapahtuvan tartunnan ehkäisy HIV-lääkkeillä on vakiintunut hoito kehittyneissä maissa, ja sen toteutettavuus kehitysmaissa on vilkkaan tutkimuksen kohteena (Rogers ja Shaffer 1999). Helsingissä raskauden aikaista antiretroviraalista hoitoa saaneiden äitien lapsista ei toistaiseksi kukaan ole saanut HIV-infektiota (Salo ym. 1998). Terveydenhuollon työtapaturmissa sekä erityisesti poliisin ja vartijan työssä on vaarana altistua HIV-virusta mahdollisesti levittävälle verelle tai eritteille. HIV-tartunnan riski on pieni ihon läpäisevissä altistuksissakin: tällaisissa terveydenhuollon tapaturmissa riski on arvioitu 0.3 %:ksi (Cardo ym. 1997). Terveydenhuollon limakalvoaltistustilanteiden jälkeisiä HIV-tartuntoja on raportoitu viisi (Cardo ym. 1997). Altistusten aiheuttaman HIV-tartunnan riskiä lisää altistavan aineen suu- HIV-infektion lääkehoidon uudet mahdollisuudet 2251
ri määrä ja huomattava viruspitoisuus. Näissä tilanteissa nopeasti aloitetulla HIV-lääkityksellä voidaan infektion vaara kuitenkin vähentää noin kymmenesosaan (taulukko 3). Profylaksi toteutetaan kahdella tai kolmella lääkkeellä (esimerkiksi tsidovudiini, lamivudiini ja indinaviiri), ja sen kesto on neljä viikkoa. Siihen voi liittyä merkittäviä sivuvaikutuksia. Altistustilanteissa tulisi huomioida B- ja C-hepatiittitartunnan mahdollisuus ja huolehtia B-hepatiitin ehkäisystä sekä altistuneen seurannasta myös hepatiittitartunnan toteamiseksi. HIV-lääkityksen tavoitteet Plasman HIV-nukleiinihappopitoisuuden mittausmenetelmien kehitys edisti osaltaan merkittävästi HIV-infektion hoitoa. Aluksi todettiin plasman suuren HIV-pitoisuuden liittyvän taudin nopeaan etenemiseen (Saksela ym. 1994, Mellors ym. 1997). Nykyään lääkityksen tavoitteena pidetään plasman HIV-pitoisuuden saamista niin pieneksi, että HIV:tä ei voida osoittaa plasmasta. Kun käytetään kolmen lääkkeen yhdistelmiä, saavuttaa noin kaksi kolmasosaa aiemmin HIV-lääkkeitä käyttämättömistä potilaista tämän tavoitteen kolmen ensimmäisen hoitokuukauden aikana. HIV-lääkityksen aikana hoitovastetta seurataan nykyisin 3 4 kuukauden välein tehtävillä plasman HIV-pitoisuusmittauksilla. Jos pitoisuutta ei onnistuta pitämään mittausrajan alapuolella, se alkaa useimmiten kasvaa uudestaan seuraavan vuoden aikana. Useimmissa tapauksissa plasman suureneva viruspitoisuus merkitsee, että virus on kehittänyt resistenssin käytetyille lääkkeille. Käytännössä HIV-pitoisuuden kasvaessa joudutaan harkitsemaan lääkityksen muuttamista, vaikka äskettäin on osoitettu, että hoidon aikana mitattavissa oleva plasman HIVpitoisuus ei kuitenkaan aina merkitse viruksen lääkeresistenssiä (Havlir ym. 1999). Lääkettä tulisi vaihtaa, ennen kuin sille vastustuskykyiseksi muuttunut viruspopulaatio ehtii havaittavasti heikentää potilaan immuniteettia tai kehittää ristiresistenssiä muille HIV-lääkkeille. HIV-lääkityksen vaikuttavuus Nykyisillä HIV-lääkkeillä voidaan parantaa selvästi potilaiden ennustetta sekä tutkimuksissa että käytännön kliinisessä työssä (Forrest ym. 1998, Ledenberger ym. 1999). Kliinisiin tapahtumiin perustuvilla tutkimuksilla on osoitettu, että proteaasinestäjiä sisältävät lääkeyhdistelmät parantavat myös AIDS-vaiheeseen edenneiden ennustetta (Hammer ym. 1997, Cameron ym. 1998). Tulevaisuudessa jouduttaneen turvautumaan yhä enemmän kohorttitutkimuksista ja tiettyjä laboratorioarvoja (esimerkiksi plasman HIV-pitoisuus) päätepistetapahtumina pitävistä tutkimuksista saatavaan tietoon, koska viiden vuoden seurantakaan ei oletettavasti riittäisi erojen muodostumiseen kliinisissä parametreissa. Yhdistelmähoitojen käyttöön ottamisen jälkeen AIDS-kuolleisuus on vähentynyt Suomessa jyrkästi (kuva 1). Hoidon tehoa HIV-taudin pysäyttämisessä osoittaa myös havaintomme, että potilaiden keskuudessa uudet AIDS-diagnoosit ovat vähentyneet HYKS:n Auroran infektiopoliklinikassa hoidossa olevilla jo muutaman kuukauden lääkehoidon jälkeen 2 3 tapaukseen vuosittain aiemmasta noin 25:stä (kuva 2). Kahden viime vuoden aikana on HIV-potilaiden vuodesosastohoidon tarve vähentynyt infektioosastoilla 40 60 %:iin vuosien 1995 96 tarpeesta, vaikka hoidossa olevien määrä on vastaavana aikana lisääntynyt noin neljänneksellä. Vuodeosastohoitojen vähentyminen kuvastaa ennen kaikkea HIV:hen liittyvistä opportunistisista taudinaiheuttajista johtuvien seurannaistautien vähentymistä. HIV-infektion kolmoishoidosta onkin alettu käyttää nimitystä HAART (highly active antiretroviral therapy). HIV:n hoito on Suomessa tartuntatautilain mukaan potilaalle kokonaan korvattava. Lääkehoidosta korvataan antiretroviraalinen lääkitys, seurannaistautien lääkehoito ja ehkäisevä lääkitys sekä näistä aiheutuvien haittojen mahdollinen lääkehoito. Vastaava käytäntö on useimmissa muissa teollisuusmaissa ja jopa monessa vähemmän kehittyneessä maassa. Antiretroviraalisen kolmoislääkityksen yhteiskunnalle aiheuttamat kustannukset ovat keskimäärin 5 000 mk kuukaudessa. Tarkkoja analyyseja esi- 2252 M. Ristola ja A. Järvinen
AIDS-kuolemia 35 30 25 20 15 10 5 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 Kuva 1. Suomen valtakunnalliseen tartuntatautirekisteriin vuosina 1993 1998 ilmoitetut AIDS-potilaiden kuolemat. Potilaita 30 25 Taulukko 4. HIV-lääkkeiden tyypillisimmät sivuvaikutukset lääkeaineryhmittäin. Nukleosidijohdokset Perifeerinen neuropatia Pankreatiitti Ripuli Vatsakivut Maksaentsyymiarvojen kasvu, lääkeainehepatiitti Laktaattiasidoosi (harvinainen) Proteaasinestäjät Ripuli Vatsakivut Pahoinvointi Maksaentsyymiarvojen kasvu Rasvakudoksen uudelleen jakautuminen Hyperlipidemia, etenkin hypertriglyseridemia Hyperglykemia Virtsatiekivet (indinaviiri) NNRTI-lääkkeet 1 Ihottuma 1 NNRTI = non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor 20 15 10 5 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 Ei HIV-lääkitystä ennen AIDS-diagnoosia HIV-lääkitys ennen AIDS-diagnoosia Kuva 2. Auroran sairaalan infektioyksikössä vuosina 1993 98 todettujen uusien AIDS-tapausten määrä. Vuosilta 1997 98 on eritelty ne potilaat, jotka olivat saaneet antiretroviraalista lääkitystä, ja ne, jotka eivät olleet saaneet sitä ennen AIDS-vaiheen toteamista. Uusien AIDS-vaiheen potilaiden määrän väheneminen ajoittuu 1990-luvun puoliväliin, jolloin kahden lääkkeen hoitoja alettiin antaa. AIDS-tapausten selvempi väheneminen ajoittuu samaan aikaan uusien tehokkaiden kolmen lääkkeen yhdistelmien käyttöönoton kanssa vuodesta 1996 lähtien. merkiksi säästetyn elinvuoden hinnasta ei ole käytettävissä, mutta useimmat asiantuntijat ovat arvioineet hinnan samaksi kuin sepelvaltimoleikkauksella säästetyn vuoden. Proteaasinestäjiä sisältävien lääkeyhdistelmien on osoitettu vähentävän merkitsevästi HIV-potilaiden aiheutta- mia sairaalakustannuksia ja muiden terveyspalvelujen käyttöä (Gebo ym. 1999). Sveitsiläisen kustannus-hyöytyanalyysin mukaan tehokkaiden HIV-lääkeyhdistelmien käytöstä aiheutuu yhteiskunnalle säästöä, kun analyysissa otetaan huomioon parantunut työ- ja toimintakyky (Sendi ym. 1999). HIV-infektion lääkehoidon tukeminen vaikuttaisikin yhteiskunnalle taloudellisesti perustellulta, vaikka ei huomioitaisi sen kautta HIV-tartunnan saaneisiin saatavaa kontaktia, jolla katsotaan olevan suuri merkitys uusien tartuntojen ehkäisyssä. HIV-lääkkeiden sivuvaikutukset Sivuvaikutukset ovat yleisiä HIV-lääkkeitä käytettäessä, ja käytännössä lähes jokainen potilas joutuu niitä kokemaan jossain määrin. Kullakin lääkeryhmällä on joitakin tyypillisiä sivuvaikutuksia (taulukko 4). Tavallisimpia ovat vatsakivut ja ripuli. Nukleosidijohdoksista tsidovudiinin käyttöön liittyy usein verenkuvamuutoksia, leukopeniaa ja anemiaa. Molemmat tymidiinijohdokset (tsidovudiini ja stavudiini) aiheuttavat punasolujen koon kasvua. Indinaviiri voi kiteytyä virtsateihin ja aiheuttaa munuaiskiviä, mikäli potilas ei ole saanut riittävästi nestettä. Indinaviiria käytettäessä suositellaan, HIV-infektion lääkehoidon uudet mahdollisuudet 2253
että potilas juo nesteitä vähintään 1.5 litraa päivässä. Efavirentsi voi aiheuttaa päänsärkyä, outouden tunnetta ja joskus jopa sekavuutta. NNRTI-lääkkeitä, kuten nevirapiinia ja efavirentsia, ja nukleosidijohdoksista abakaviiria käytettäessä vaikeatkin yliherkkyys- ja ihoreaktiot ovat mahdollisia. Hoidossa joudutaan usein tasapainoilemaan annosvaihtoehtojen ja siedettävissä olevien sivuvaikutusten välillä. HIV-lääkkeiden vuosia kestävään käyttöön liittyvät ongelmat ovat vasta hahmottumassa. Tältä osin suurimman huomion kohteena ovat proteaasinestäjät, jotka aiheuttavat merkittäviä metabolisia sivuvaikutuksia. Huomattavalle osalle proteaasinestäjiä pidempään käyttäneistä kertyy intraperitoneaalista rasvakudosta keskivartalon alueelle ja toisaalta rasvakudos vähenee etenkin raajoista, mikä muuttaa potilaiden ulkonäköä. Lisäksi erittäin suuretkin veren triglyseridipitoisuudet ovat mahdollisia ja valtaosalla potilaista myös muut lipidiarvot ovat suurentuneet. Harvemmin proteaasinestäjähoito laukaisee diabeteksen. Äskettäin on raportoitu 60-prosenttinen samankaltaisuus kahden rasvaaineenvaihduntaa säätelevän proteiinin ja HIV-1:n proteaasientsyymin katalyyttisen osan välillä (Carr ym. 1998). Tutkijat arvelivat, että proteaasinestäjien sitoutuminen rasva-aineenvaihduntaa sääteleviin proteiineihin olisi syynä metabolisiin häiriöihin. HIV-lääkkeiden yhteisvaikutukset Proteaasinestäjät ja NNRTI-lääkkeet metaboloituvat sytokromi P450 -entsyymien välityksellä. Useat näistä lääkkeistä saattavat estää tai indusoida muiden lääkkeiden vastaavaa metaboliaa. Yleisimmin yhteisvaikutus kohdistuu CYP 3A4 -entsyymin kautta metaboloituviin lääkeaineisiin, mutta ritonaviirin vaikutukset ulottuvat myös CYP 2D6 ja CYP 2C9 -entsyymeihin. Yhteisiä metaboliareittejä on voitu hyödyntää lääkeyhdistelmissä myös antiviraalisen tehon parantamiseksi. Esimerkiksi sakinaviirin tai indinaviirin yhdistäminen ritonaviiriin vaikuttaa kliinisesti käyttökelpoiselta. Toisaalta joissakin yhdistelmissä proteaasinestäjien keskinäinen interaktio saattaa olla epäedullinen. Taulukko 5. HIV-lääkkeiden kanssa yhteensopivia lääkkeitä. Merkittäviä yhteisvaikutuksia voi ilmetä kokemusten karttuessa. Päivitettyä tietoa on saatavissa Internetistä mm. osoitteesta http://www.liv.ac.uk/hivgroup. Mikrobilääkkeet Atsitromysiini Penisilliinit Kefalosporiinit Karbapeneemit Siprofloksasiiini, ofloksasiini, levofloksasiini (otto samaan aikaan didanosiinin kanssa, voi heikentää fluorokinolonin imeytymistä) Klindamysiini (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa) Sulfa-trimetopriimi Metronidatsoli (ei yhteiskäyttöä tsalsitabiinin tai didanosiinin kanssa) Amfoterisiini B Flukonatsoli Asikloviiri, valasikloviiri, famsikloviiri Sydän- ja verenkiertoelimistön lääkkeet Atenololi Metoprololi, proporanololi (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa) Pravastatiini ACE:n estäjät (käytetty, yhteisvaikutuksia ei tutkittu) Tiatsididiureetit, furosemidi (käytetty, yhteisvaikutuksia ei tutkittu) Hengityselinten sairauksien lääkkeet Inhaloitavat lääkemuodot Teofylliini (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa) Ruoansulatuselinten sairauksien lääkkeet Simetidiini, ranitidiini (ei yhteiskäyttöä NNRTI-lääkkeiden 1 kanssa) Metoklopramidi (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin eikä sakinaviirin kanssa) Loperamidi Psyykenlääkkeet Amitiptyliini, desipramiini, imipramiini, nortriptyliini (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa) Fluoksetiini, paroksetiini (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa) Klotsapiini (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa) Haloperidoli, risperidoni, tioridatsiini (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa) Oksatsepaami, loratsepaami, tematsepaami (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin eikä delavirdiinin kanssa) Migreenilääkkeet Sumatriptaani Allergialääkkeet Paikallisesti käytettävät valmisteet Setiritsiini Diabeteslääkkeet Insuliini Tolbutamidi (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa) Ihotautilääkkeet Paikallisesti käytettävillä valmisteilla ei tiedossa olevia yhteisvaikutuksia Kipulääkkeet Asetyylisalisyylihappo Ibuprofeeni (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa) Parasetamoli Morfiini (ei yhteiskäyttöä ritonaviirin kanssa) Paikallispuudutteet (yhteisvaikutuksia ei tutkittu) Rokotteet Muut kuin eläviä tai heikennettyjä taudinaiheuttajia sisältävät MPR-rokote Keltakuumerokote (jos sairastumisriski on varteenotettava) 1 NNRTI = non nucleoside reverse transcriptase inhibitor 2254 M. Ristola ja A. Järvinen
Taulukko 6. HIV-infektion seurannaistautien profylaksi. Seurannaistauti Primaariprofylaksi Sekundaariprofylaksi Pneumocystis carinii -keuhkokuume sulfa-trimetopriimi sulfa-trimetopriimi Mycobacterium avium -kompleksin atsitromysiini klaritromysiinin, etambutolin ja rifabutiinin disseminoitunut infektio yhdistelmä Aivojen toksoplasmoosi sulfa-trimetopriimi toksoplasma- sulfadiatsiinin, pyrimetamiinin ja leukovoriinin vasta-ainepositiivisille yhdistelmä Sytomegaloviruksen aiheuttama gansikloviiri verkkokalvotulehdus Herpes simplex -viruksen aiheuttamat asikloviiri tai valasikloviiri toistuvat ja vaikeat infektiot Myös nukleosidijohdosten väliset interaktiot ovat mahdollisia. Yhteisen metaboliareitin vuoksi tsidovudiinin ja stavudiinin tai tsalsitabiinin ja lamivudiinin yhdistäminen ei ole suositeltavaa. Didanosiinin tai stavudiinin yhdistäminen tsalsitabiinin voi johtaa sivuvaikutusten lisääntymiseen. Vaikka sekä didanosiini että indinaviiri otetaan tyhjään mahaan, tulee näiden lääkkeiden nauttiminen välillä olla vähintään yksi tunti, sillä didanosiinin puskuriaineet voivat heikentää indinaviirin imeytymistä. Yhteisvaikutukset HIV-lääkkeiden ja muiden lääkkeiden kanssa ovat tavallisia myös imeytymisvaiheessa tai farmakodynaamisella tasolla. Esimerkiksi didanosiinitablettien sisältämä puskuriaine estää tetrasykliinien ja siprofloksasiinin imeytymistä. Tsidovudiinin käyttöä luuytimelle toksisten lääkeaineiden kanssa tulee välttää, mutta käytännössä tätä lääkettä joudutaan usein käyttämään sulfa-trimetopriimin kanssa. Särkylääkkeillä ja bentsodiatsepiineilla voi olla kliinisesti merkittäviä interaktioita tsidovudiinin kanssa. Runsaiden yhteisvaikutusmahdollisuuksien vuoksi käytännön lääkäriä helpottanee enemmän luettelo lääkeaineista, joita tutkimusten tai kokemuksen perusteella voidaan turvallisesti käyttää yhdessä HIV-lääkkeiden kanssa (taulukko 5). Luonnollisesti tällainen luettelo voi vanheta nopeastikin uuden tiedon karttuessa. Hiv-infektion seurannaistautien profylaksi HIV-infektion seurannaistautien hoito kehittyi ripeästi 1980-luvun lopulla ja 1990-luvun alussa. Useimpiin AIDS-diagnoosin aiheuttaviin seurannaistauteihin kehitettiin hoito ja sekundaariprofylaksi (taulukko 6). AIDS-diagnoosiin johtavista 28 seurannaistaudista vain kolmeen ei ole pystytty kehittämään hoitoa. Nämä ovat JC-viruksen aiheuttama etenevä multifokaalinen enkefalopatia, krooninen Cryptosporidium-ripuli ja lapsilla esiintyvä lymfoidi interstitiaalinen keuhkokuume. Pneumocystis carinii -keuhkokuumeen primaariprofylaksi joko sulfa-trimetopriimilla tai inhaloitavalla pentamidiinilla vakiintui käytännöksi niille HIV-potilaille, joiden veren CD4- solujen määrä on alle 0.2 x 10 9 /l. Yhdysvaltalaiseen hoitokäytäntöön vakiintui myös primaariprofylaksi tuberkuloosibakteeri-infektiossa ja Mycobacterium avium -kompleksin bakteereja vastaan niille potilaille, joiden veren CD4-solujen määrä on alle 0.05 x 10 9 /l (USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group 1997). Tulevaisuudennäkymiä On vaikea ennustaa, miten HIV-lääkitys kehittyy lähivuosina. Tuoreimmissa tutkimuksissa on käytetty jo aloitushoidossa jopa viiden lääkkeen yhdistelmiä. Lääkkeiden määrän lisääntymisen myötä kuitenkin niiden annostelu tulee entistä monimutkaisemmaksi ja sivuvaikutusten vaara lisääntyy. Lupaavimpia uusia ehdokkaita kliiniseen käyttöön on hydroksiurea, koska se vähentää käänteiskopioinnissa didanosiinin kanssa kilpailevan substraatin määrää. HIV- HIV-infektion lääkehoidon uudet mahdollisuudet 2255
infektion hoitotulosten parantaminen erilaisten immunomoduloivien hoitojen avulla saattaa olla mahdollista esimerkiksi tehostamalla immunivastetta HIV-rokotteella tai interleukiini 2 -sytokiinilla. Proteaasinestäjät ja NNRTI-lääkkeet saatiin käyttöön aikaisemmin kuin uusien lääkkeiden kehittelyssä on totuttu. Vain muutama vuosi löytymisensä jälkeen uudet lääkeaineet olivat jo laajassa kliinisessä käytössä. Parin viime vuoden aikana yhdistelmien käyttöönoton jälkeen on HIV-lääkityksen kehitys ollut niin nopeaa, että yhdysvaltalainen suositus HIV-lääkkeiden käytöstä on viime aikoina päivitetty kuuden kuukauden välein (http://www.hivatis.org). Lähivuosina saataneen jonkin verran uusia lääkeaineita HIV-infektion hoitoon. Toisen polven proteaasinestäjiä on jo kliinisissä tutkimuksissa. Toisaalta uusia lääkeaineita ei ole näköpiirissä siinä määrin, että niiden avulla voitettaisiin esimerkiksi HIV:n lääkeresistenssistä aiheutuvat ongelmat. On todennäköistä, että muutaman vuoden kuluessa HIV:n resistenssimääritykset tulevat yleiseen käyttöön (Hirsch ym. 1998). Resistenssimäärityksissä käytettäneen sekä fenotyyppisiä menetelmiä, joissa mitataan lääkkeen aiheuttamaa viruksen kasvun estymistä in vitro, että genotyyppisiä menetelmiä, joissa etsitään lääkeresistenssiin liittyviä mutaatioita HIV:n genomista. Genotyyppiset määritykset ovat halvempia, mutta niillä ei voida todeta viruksen genomissa oletetun mutaatiokohdan ulkopuolelta aiheutuvaa resistenssiä. HIV-infektiota sairastavan viruskanta on heterogeeninen, ja esimerkiksi lääkitystauon aikana saattaa proviraalisessa muodossa säilynyt alkuperäinen viruskanta aktivoitua uudestaan vallitsevaksi viruskannaksi ja lääkkeille resistentin viruskannan osuus voi jäädä vähemmistöön. Lääkityksen aiheuttaman valintapaineen seurauksena tilanne saattaa muuttua taas päinvastaiseksi. Vaikka resistenssimäärityksissä esiintyy yhä ongelmia, on äskettäin osoitettu, että tehottomaksi käyneen lääkityksen tilalle resistenssimäärityksien mukaisesti vaihdettu hoito on tehokkaampaa kuin empiirisesti valittu (Baxter ym. 1999, Durant ym. 1999). Kirjallisuutta Baxter J D, Mayers D L, Wentworth D N, Neaton J D, Merigan T C. CPCRA 046 Study Team. A pilot study of the short-term effects of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing (GART) in patients failing antiretroviral therapy. Abstract LB8. 6 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, 1999. Cameron D W, Heath-Chiozzi M, Danner S, ym. Randomised placebocontrolled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998; 351: 536 7. Cardo D M, Culver D H, Cieselski C A, ym. A case-control study of HIV seroconversion in health care workers after percutaneous exposure. N Engl J Med 1997; 337: 1485 90. Carpenter C C J, Fischl M A, Hammer S M, ym. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1998. Updated recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA 1998; 280: 78 86. Carr A, Samaras K, Chisholm D J, Cooper D A. Pathogenesis of HIV-1- protease inhibitor-associated peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia, and insulin resistance. Lancet 1998; 351: 1881 3. Corey L, Holmes K K. Therapy for human immunodeficiency virus infection what have we learned? N Engl J Med 1996; 335: 1142 4. Durant J, Clevenbergh P, Halfon P, ym. Drug-resistance genotyping in HIV-1 therapy: the VIRADAPT randomised controlled trial. Lancet 1999; 353: 2195 9. Eron J J, Vernazza P L, Johnston D M, ym. Resistance of HIV-1 to antiretroviral agents in blood and seminal plasma. AIDS 1998; 12: F181 9. Forrest D M, Seminari E, Hogg R S, ym. The incidence and spectrum of AIDS-defining illnesses in persons treated with antiretroviral drugs. Clin Infect Dis 1998; 27: 1379 85. Gazzard B, Moyles G. 1998 revision to the British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV seropositive individuals. Lancet 1998; 352: 314 6. Gebo K A, Chaisson R E, Folkemer J G, Bartlett J G, Moore R D. Costs of HIV medical care in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 1999; 13: 963 9. Hammer S M. Advances in antiretroviral therapy and viral load monitoring. AIDS 1996; 10 Suppl 3: S1 11. Hammer S M, Squires K E, Hughes M D, ym. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997; 337: 725 33. Havlir D, Hellmann N, Petropoulos C, ym. Viral rebound in the prescence of indinavir without protease inhibitor resistance. Abstrakti. LB12. 6 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, 1999. Hirsch M S, Conway B, D Aquila R T, ym. Antiretroviral drug resistance testing in adults with HIV infection. Implications for clinical management. JAMA 1998; 279: 1984 91. Ledenberger B, Egger M, Opravil M, ym. Clinical progression and virological failure on highly active antiretroviral therapy in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Lancet 1999; 353: 863 8. Mellors J, Munoz A, Giorgi J, ym. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997; 126: 946 54. Montaner J S G, Reiss P, Cooper D, ym. A randomized, double-blind trial comparing combiantions of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIV-infected patients. JAMA 1998; 279: 930 7. Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Ann Intern Med 1998; 128: 1079 100. Paterson D, Swindels S, Mohr J, ym. How much adherence is enough? A prospective study of adherence to protease inhibitor therapy using MEMSCaps. Abstrakti 92. 6 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Chicago, 1999. Rogers M F, Shaffer N. Reducing the risk of maternal infant transmission of HIV by attacking the virus. N Engl J Med 1999; 341: 441 3. Saksela K, Stevens C, Rubinstein P, Baltimore D. Human immunodeficiency virus type 1 mrna expression in peripheral blood cells predicts disease progression independently of the numbers of 2256 M. Ristola ja A. Järvinen
CD4+ lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 1104 8. Salo E, Savonius H, Leinikki P, Paavonen J, Suni J, Lähdevirta J. HIVpositiiviset äidit ja heidän lapsensa. Duodecim 1998; 114: 417 22. Sendi P P, Bucher H C, Harr T, ym. Cost effectiveness of highly active antiretroviral therapy in HIV-infected patients. AIDS 1999; 13: 1115 22. USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group. 1997 USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. Morb Mortal Wkly Rep 1997; 46(RR 12): 1 46. Volberding P A, Lagakos S W, Grimes J M, ym. The duration of zidovudine benefit in persons with asymptomatic HIV-infection and prolonged evaluation of protocol 019 of the AIDS Clinical Trials Group. JAMA 1994; 272: 437 43. Zhang H, Dornadula G, Beumont M, ym. Human immunodeficiency virus type 1 in the semen of men receiving highly active antiretroviral therapy. N Engl J Med 1998; 339: 1846 8. MATTI RISTOLA, LKT, erikoislääkäri matti.ristola@huch.fi ASKO JÄRVINEN, LKT, apulaisopettaja HYKS:n sisätautien klinikka, infektiosairauksien toimiala PL 348, 00029 HYKS HIV-infektion lääkehoidon uudet mahdollisuudet 2257