VeliPekka Ranta 0.8.07 LMK Esimerkki oksikodonin farmakokineettisten parametrien määrityksestä yksittäisen koehenkilön tutkimusaineistosta Tavoitteena on esitellä farmakokineettisten parametrien määrityksen peruspiirteet esimerkkien avulla antaa perustietoa parametrien laskentamenetelmistä Sisällys Johdanto Parametrien määritys oksikodonin lyhytkestoiselle infuusiolle 3 Parametrien määritys oksikodonikapselille Johdanto Lääkeaineen farmakokineettiset parametrit voidaan määrittää plasmasta mitatuista pitoisuuskäyristä useilla eri laskentamenetelmillä (taulukko.. Tilamallianalyysin perusteet on esitetty luvuissa ja 3, sillä se on keskeinen mallinnusmenetelmä farmakokinetiikassa. Farmakokineettisten parametrien määritys tilamallianalyysillä on kuitenkin teknisesti varsin monimutkaista, eikä sitä esitellä tässä kirjassa (vaan ItäSuomen yliopistossa syventävällä Matemaattinen mallinnus farmakokinetiikassa ja farmakodynamiikassa opintojaksolla. Sama koskee populaatiofarmakokinetiikkaa, joka on teoreettisesti paljon vaativampi ja selvästi vähemmän käytetty kuin muut taulukossa. mainitut menetelmät. Tästä johtuen seuraavissa luvuissa käytetään laskuteknisesti yksinkertaista tilamallitonta analyysiä (noncompartmental analysis, NCA. Se onnistuu myös silloin, kun pitoisuuskäyrä on muodoltaan epämääräinen eli poikkeaa eksponenttiyhtälöiden antamasta kauniista käyrästä. Tästä syystä sitä käytetään erittäin yleisesti suun kautta otetuille lääkkeille ja muille ekstravaskulaarisille antotavoille. Esimerkiksi bioekvivalenssitutkimuksissa (oppikirjan luku.4 pitää käyttää tilamallitonta analyysiä. Menetelmää käytetään varsin yleisesti myös laskimoon annettaville lääkkeille. Luvun 3 lopussa kerrotaan, miten ekstravaskulaarisesti annetun lääkeaineen absoluuttinen biologinen hyötyosuus määritetään. Se on tärkein yksityiskohta tässä lisämateriaalissa. Käytännössä laskenta tehdään farmakokinetiikkaan tarkoitetuilla erikoisohjelmilla. Taulukko.. Farmakokineettisten parametrien määrityksessä käytettävät laskentamenetelmät Ominaisuus Tilamallianalyysi (compartmental analysis Populaatiofarmakokinetiikka (population PK Tilamalliton analyysi (noncompartmental analysis Kunkin koehenkilön pitoisuuskäyrä analysoidaan erikseen Kaikkien koehenkilöiden pitoisuuskäyrät analysoidaan samalla kertaa samalla mallilla Tuloksena saadaan koko pitoisuuskuvaajaa kuvaava yhtälö Lopullisella mallilla voidaan simuloida mahdollisten muutosten seurauksia Analyysi onnistuu yksinkertaisella taskulaskimella Farmakokineettisen mallin peruselementit Differentiaali ja eksponenttiyhtälöt Differentiaali ja eksponenttiyhtälöt Momenttiteoria (AUC tärkeä ja eksponenttiyhtälö Analyysiin tarvittava aika päiviä Viikkoja tai kuukausia* päiviä Erikoisedut Onnistuu myös harvalla aineistolla: mitattuja pitoisuuksia vain muutama/potilas Onnistuu myös muodoltaan epämääräisillä käyrillä * Selittyy menetelmän vaativuuden lisäksi myös sillä, että samalla kertaa selitetään potilaan taustatekijöiden (esim. ikä, paino, munuaisten toiminta, geeniperimä vaikutus farmakokineettisiin parametreihin matemaattisten yhtälöiden avulla. Tilamallianalyysissä ja tilamallittomassa analyysissä tämä on erillinen jatkovaihe, jonka kestoa ei ole merkitty tähän taulukkoon.
Parametrien määritys oksikodonin lyhytkestoille infuusiolle Tässä luvussa esitetään, miten oksikodonin farmakokineettiset parametrit määritetään yksittäiselle potilaalle tilamallitonta analyysiä käyttäen. Iäkkäälle potilaalle annettiin 3900 µg oksikodonia (vapaana emäksenä 0 minuutin pituisena i.v. infuusiona. Plasmasta mitatut pitoisuudet esitetään kuvassa. ja taulukossa.. Niistä nähdään, että mitattu pitoisuuskäyrä ei ole niin kaunis kuin aiemmin esitetyt laskennalliset käyrät. Esimerkiksi oksikodonin pitoisuus plasmassa on 4 tunnin kohdalla hieman suurempi kuin 3 tunnin kohdalla, mikä johtuu siitä, että pitoisuuden mittausmenetelmät eivät ole täysin tarkkoja. Kuva.. Oksikodonipitoisuudet yksittäisessä iäkkäässä potilaassa 0 min (0,7 h pituisen i.v. infuusion jälkeen. Oksikodoniannos oli 3,9 mg eli 3900 µg vapaana emäksenä (5,0 mg oksikodonihydrokloriditrihydraattina. Mitatut pituisuudet on yhdistetty suorilla viivoilla. Puolilogaritmiasteikolle on merkitty h ja h pitoisuuksien avulla määritetty eliminaatiovaihe ja sen jatke (ks. jäljempänä eliminaation nopeusvakio ja puoliintumisaika. Lähde: yksi todellinen potilas tutkimuksessa Kokki ym.: Absorption of different oral dosage forms of oxycodone in the elderly: a crossover clinical trial in patients undergoing cystoscopy. Eur J Clin Pharmacol 68(0: 357363, 0. Taulukko.. Oksikodonin pitoisuuskäyrän alla oleva pintaala yksittäisessä potilaassa nollahetkestä viimeiseen mitattuun pitoisuuteen saakka (AUC last 0 min pituisen i.v. infuusion jälkeen Aika (h Pitoisuus plasmassa (µg/l Aikaväli* (h Keskiarvopitoisuus* (µg/l Pintaala* (h µg/l 0 0.3 0.4 0.67 3 4 6 8 0 49 34 7 6 8.6 6.3 4. 0.3 0.9 0.5 0.33 4 4.5 4.5 30.5 4.5 9.0 3.5.5 0.3 7.45 5.5 5.6 7.9 7.6 8. 9.0 3.5.5 0.6 4.9.0 AUC last** 30** * Kahden mittauspisteen alla oleva pintaala on laskettu puolisuunnikasmenetelmällä. Esimerkiksi ja tunnin välillä oleva pintaala ilmoitetaan h rivillä ja se on laskettu seuraavasti: Aikaväli h h h; Keskiarvopitoisuus ( µg/l 6 µg/l / 9 µg/l; Pintaala Aikaväli Keskiarvopitoisuus h 9 µg/l 9 h µg/l ** Pintaalojen summa Huippupitoisuus (C max ja sen ajankohta (t max Tilamallittomassa analyysissä huippupitoisuus on suurin mitattu pitoisuus ja huippupituuden ajankohta sen ajankohta. Tämän potilaan C max on 49 µg/l ja t max 0.3 h (4 min. On melko varmaa, että todellinen huippupitoisuus välittömästi infuusion jälkeen (0 min kohdalla on ollut hieman suurempi. Kun sama aineisto analysoitiin tilamallianalyysillä, huippupitoisuuden arvoksi saatiin infuusion lopetushetkellä 53 µg/l, mikä on tietysti vain matemaattinen arvio.
Eliminaation nopeusvakio ja puoliintumisaika Puolilogarimiasteikolla (kuva. esitetystä kuvaajasta nähdään, että oksikodoni noudattaa tilamallia (oppikirjan luku.4. Pitoisuus laskee nopeimmin tunnin ajan eli jakautumisvaihe kestää tuntia. Sen jälkeen nähdään melko suora eliminaatio eli terminaalivaihe. Puolilogaritmiasteikolla oleva suora kertoo siitä, että ilmiö noudattaa tällöin. kertaluvun kinetiikkaa (luku.3. Tämän ansiosta eliminaatio eli terminaalivaihetta voidaan kuvata laskevalla eksponenttiyhtälöllä.3.6. Tästä yhtälöstä voidaan muokata seuraava yleiskäyttöinen yhtälö: C myöhempi C aiempi e k el Δ t (. (T7 muunnoksena C myöhempi Pitoisuus plasmassa myöhempänä tarkasteluhetkenä (µg/l C aiempi Pitoisuus plasmassa aikaisempana tarkasteluhetkenä (µg/l e Luonnollisen logaritmin kantaluku (,78 k el Eliminaation nopeusvakio (h Δt Tarkasteluhetkien välinen aika (h Kun tämän yhtälön molemmilta puolilta otetaan luonnollinen logaritmi sekä hyödynnetään logaritmin määritelmää ja laskusääntöjä, saadaan seuraava yhtälö: ln C myöhempi ln C aiempi k el Δ t (. Tästä voidaan edelleen ratkaista eliminaation nopeusvakio (k el, joka käännetään aina positiiviseksi luvuksi ilmoittamalla aikaväli positiivisena lukuna: k el ln C aiempi ln C myöhempi Δ t ln ( C aiempi C myöhempi Δ t (. 3 Kun tähän yhtälöön sijoitetaan mitatut ja tunnin pitoisuudet, saadaan seuraavaa: k el ln ( C h C h Δ t 6 µg/l ln ( 4, µg/l ( h h 0, 34 h (. 4 Eliminaation puoliintumisaika (t / voidaan laskea tästä oppikirjan yhtälöllä 7.5. (T: t / ln k el 0, 693 0, 34 h 5, h (. 5 (T Tämä nähdään karkeasti myös mitatuista pitoisuuksista, sillä eliminaatiovaiheessa pitoisuus puolittuu kaksi kertaa (6 8 4 kahden ja kahdentoista tunnin välillä eli kymmenen tunnin aikana. Todellisuudessa k el ja t / määritettäisiin matemaattisella käyränsovituksella (regressio käyttäen kaikkia eliminaatiovaiheen pitoisuuksia, mutta tässä tapauksessa tulos ei juuri muuttuisi. Eliminaation puoliintumisajan perusteella voidaan arvioida, kuinka pitoisuuskäyrä jatkuu viimeisen mitatun pitoisuuden jälkeen. Esimerkiksi 5, tuntia viimeisen mitatun pitoisuuden jälkeen ( h 5, h 7, h arvioitu pitoisuus on puolet h pitoisuudesta eli, µg/l. Kuvan. puolilogaritmiasteikolla katkoviivalla esitettyä pitoisuuskäyrää on jatkettu tällaisen ajattelun perusteella. Pitoisuuskäyrän alla oleva pintaala (AUC AUC on tärkeä kokonaisaltistuksen mittari. Taulukossa. on laskettu AUC nollahetkestä viimeiseen mitattuun pitoisuuteen saakka (AUC last puolisuunnikasmenetelmän avulla ja tulos on 30 h µg/l. Viimeisen mitatun pitoisuuden jälkeinen, matemaattisesti arvioitu eli ekstrapoloitu pintaala (AUC ekstrapoloitu eli ns. häntä (tail voidaan laskea viimeisen mitatun pitoisuuden (C last; tässä esimerkissä 4, µg/l ja eliminaation nopeusvakion (k el; 0,34 h avulla: AUC ekstrapoloitu C last k el 4, µg/l 0, 34 h 3 h µg/l (. 6 Arvoitu kokonaispintaala nollahetkestä äärettömään (AUC inf koostuu edellisistä: AUC inf AUC last AUC ekstrapoloitu 30 h µg/l 3 h µg/l 6 h µg/l (. 7 Jos pitoisuuskäyrä on muodoltaan niin epämääräinen, että eliminaation nopeusvakion ja puoliintumisajan määritys ei onnistu, raportoidaan pintaaloista ainoastaan AUC last. Tällöin ei onnistu myöskään puhdistuman määritys (seuraava kohta. 3
Puhdistuma eli kokonaisplasmapuhdistuma Puhdistuma (CL voidaan laskea annoksesta (D iv ja kokonaispintaalasta (AUC inf oppikirjan yhtälöllä 7.3. (T9 (AUC iv termi korvattu termillä AUC inf: CL D iv 3900 µg 4, l/h (. 8 (T9 AUC inf 6 h µg/l Munuaispuhdistuma, uuttumissuhde munuaisissa ja munuaiserityksen mekanismit Munuaispuhdistuman määrityksessä otetaan huomioon ainoastaan muuttumattoman lääkeaineen erittyminen lopulliseen virtsaan (luku 8.. Tutkimuksessa Kokki ym. 0 ei kerätty virtsanäytteitä, joten seuraavat luvut ovat esimerkinomaisia. Kuvitellaan, että potilaan kaikki virtsa kerättiin 48 h ajan. Tämä vastaa noin yhdeksää eliminaation puoliintumisaikaa (9 5, h 46,8 h ja tämä aikana oksikodoni eliminoituu käytännöllisesti katsoen kokonaan. Kuvitellaan, että kerätystä virtsasta määritettiin muuttumaton oksikodoni ja sen kokonaismäärä oli 35 µg (suuruusluokka on oikea. Virtsaan erittyneen muuttumattoman lääkeaineen osuus annoksesta [fraction excreted unchanged (into urine; fe] lasketaan edellä kuvatusta määritystuloksesta ja annoksesta (D iv: fe Muuttumattoman lääkeaineen määrä virtsassa 35 µg 0, 090 (eli 9, 0 % (. 9 D iv 3900 µg Yllä oleva luku on keksityistä arvoista huolimatta oikeaa suuruusluokkaaa. Munuaisten osuus oksikodonin eliminaatiossa on siis varsin pieni. Suurin osa oksikodonin metaboliiteista erittyy kuitenkin virtsaan ja tämäkin on tärkeä tehtävä. Munuaispuhdistuma (CL R saadaan kertomalla fearvo kokonaispuhdistumalla: CL R fe CL 0, 090 4, l/h, 8 l/h (. 0 Kun halutaan laskea oksikodonin uuttumissuhde munuaisissa, pitää munuaisten plasmapuhdistuma muuttaa munuaisten veripuhdistumaksi (CL B,R hyödyntäen oksikodonin veri/plasmapitoisuussuhdetta (C B/C P; alla oksikodonille esimerkinomainen,; ihmisille arvoa ei ole määritetty; rotalla se on,3 (perustana yhtälö 7..5: CL B,H CL H ( C B C P, 8 l/h,, 98 l/h (. Oksikodonin uuttumissuhde munuaisissa (E R lasketaan jakamalla veripuhdistuma munuaisten verenvirtauksella (Q R; alla iäkkäälle potilaalle esimerkinomainen 36 l/h (perustana oppikirjan yhtälö 7.4.: E R CL B,R Q R, 98 l/h 36 l/h 0, 055 (eli 5, 5 % (. (T0 Tämän perusteella 5,5 % munuaisten läpi virtaavasta oksikodonista eliminoituu yhden läpiviennin aikana eli oksikodonin eritys lopulliseen virtsaan ei ole kovin tehokasta. Oksikodonin uuttumissuhde munuaisissa on pieni eli alle 0,3 (luku 8.7. Munuaiserityksen mekanismien arvointia varten tarvitaan oksikodonin suodatuksen puhdistuma munuaisissa (CL filt. Se lasketaan vapaan lääkeaineen osuudesta (fu 0,60; arvio aikuisilla tehtyjen tutkimusten pohjalta ja hiussuonikerästen suodatusnopeudesta (GFR 60 ml/min 3,6 l/h; arvio iäkkäälle potilaalle (persutana oppikirjan yhtälö 8.3.: CL filt fu GFR 0, 60 3, 6 l/h, 6 l/h (. 3 Tässä esimerkinomaisessa laskussa oksikodonin suodatuksen puhdistuma CL filt on lähes sama kuin aiemmin laskettu munuaispuhdistuma CL R (,8 l/h. Tämän pohjalta voitaisiin päätellä, että oksikodoni erittyy virtsaan pelkästään suodattumalla tai sen lisänä olevat aktiivinen eritys (sekreetio ja (yleensä passiivinen takaisinimeytyminen ovat yhtä suuria ja kumoavat toisensa (oppikirjan luku 8.6. Tässä on korostettava sitä, että monet yllä olevista luvuista ovat keksittyjä. Joka tapauksessa munuaisten osuus oksikodonin eliminaatiosta on varsin pieni. 4
Maksapuhdistuma ja uuttumissuhde maksassa Maksapuhdistuman suora määritys on käytännöllisesti katsoen mahdotonta, sillä se vaatisi lääkeaineen ja sen kaikkien metaboliittien määrityksen virtsasta ja ulosteesta. Yleisesti käytetäänkin epäsuoraa menetelmää. Se perustuu siihen, että tavallisten pienikokoisten lääkeaineiden kokonaispuhdistuma koostuu usein lähes täysin munuaispuhdistumasta (CL R ja maksapuhdistumasta (CL H (oppikirjan yhtälö 7..: CL CL R CL H (. 4 (T6 Sen jälkeen kuin kokonaispuhdistuma ja munuaispuhdistuma on määritetty edellä esitetyllä tavalla, oksikodonin maksapuhdistuma voidaan arvioida edellisen yhtälön avulla: CL H CL CL R 4, l/h, l/h, 0 l/h (. 5 (T6 muunnoksena Laskettu arvo on tosiasiassa lääkeaineen ekstrarenaalinen puhdistuma eli puhdistuma kaikilla muilla menetelmillä paitsi erittymällä muuttumattomana lopulliseen virtsaan. Jos esimerkiksi ohutsuolen seinämäsolut osallistuvat merkittävästi imeytymisvaiheen metabolian lisäksi myös systeemiseen verenkiertoon päässeen lääkeaineen eliminaatioon (verta kierrätetään koko ajan suolenseinämässä, maksapuhdistumaa ei pidä arvioida yhtälöllä.5. Kun halutaan laskea oksikodonin uuttumissuhde maksassa, pitää maksan plasmapuhdistuma muuttaa maksan veripuhdistumaksi (CL B,H hyödyntäen oksikodonin veri/plasmapitoisuussuhdetta (C B/C P; alla oksikodonille esimerkinomainen, (perustana yhtälö 7..5: CL B,H CL H ( C B C P, 0 l/h, 0, 0 l/h (. 6 Oksikodonin uuttumissuhde maksassa (E H lasketaan jakamalla veripuhdistuma maksan verenvirtauksella (Q H; alla iäkkäälle potilaalle esimerkinomainen 60 l/h (oppikirjan yhtälö 7.4.: E H CL B,H Q H 0, 0 l/h 0, 33 (eli 33 % (. 7 (T0 60 l/h Tämän perusteella 33 % maksan läpi virtaavasta oksikodonista eliminoituu yhden läpiviennin aikana. Maksametabolia on kohtaisen tehokasta ja uuttumissuhde on luokan keskisuuri (0,3 0,7 alarajan läheisyydessä. Tässäkin on muistettava, että monet määrityksessä käytetyt arvot olivat keksittyjä. Nämä esimerkinomaiset arvot ovat joka tapauksessa oikeaa suuruusluokkaa. Erilaiset näennäiset jakautumistilavuudet Oksikodonin näennäinen jakautumistilavuus terminaalivaiheessa (V z lasketaan seuraavasti (lisämateriaalissa LMa esitetyn yhtälön.8 βnopeusvakio on korvattu tässä luvussa käytettävällä k elnopeusvakiolla: V z CL k el 4, l/h 8 l (. 8 0, 34 /h Oksikodonin näennäinen jakautumistilavuus vakaassa tilassa (V ss on hieman pienempi kuin jakautumistilavuus terminaalivaiheessa (selvitys lisämateriaalissa LMa. Sen laskeminen on monimutkaista, eikä sitä esitetä tässä tekstissä. Tilamallittomalla analyysillä ei voida arvioida keskustilan näennäistä jakautumistilavuutta (V, sillä analyysi ei perustu tilamalleihin. Keskustilan näennäistä jakautumistilavuutta käsitellään tilamallianalyysin yhteydessä luvussa.4. 5
3 Parametrien määritys oksikodonikapselille Tässä luvussa hyödynnetään edelleen tilamallitonta analyysiä. Samalle iäkkäälle potilaalle annettiin viikkoa myöhemmin 4500 µg oksikodonikapseli (annos vapaana emäksenä. Mitatut pitoisuudet esitetään kuvassa 3.. Puolilogaritmiasteikolla ei nähdä huippupitoisuuden jälkeen jakautumisvaihetta, vaan eliminaatiovaihe alkaa suoraan. Tämä johtuu siitä, että hitaampi imeytyminen peittää nopeamman jakautumisen (luku 3.4. Kuva 3.. Oksikodonipitoisuudet yksittäisessä iäkkäässä potilaassa kapselin nauttimisen jälkeen. Oksikodoniannos oli 4,5 mg eli 4500 µg vapaana emäksenä (5,0 mg oksikodonihydrokloridina. Mitatut pituisuudet on yhdistetty suorilla viivoilla. Lähde: sama todellinen potilas kuin kuvassa. tutkimuksesta Kokki ym.: Absorption of different oral dosage forms of oxycodone in the elderly: a crossover clinical trial in patients undergoing cystoscopy. Eur J Clin Pharmacol 68(0: 357363, 0. Perusparametrit Useimmat perusparametrit määritetään täsmälleen samalla lailla kuin i.v. infuusiolle, eikä näitä laskutoimituksia näytetä. Huippupitoisuus (C max 7 µg/l Huippupitoisuuden ajankohta (t max,3 h Eliminaation nopeusvakio (k el 0,4 h Eliminaation puoliintumisaika (t / 4,9 h Eliminaation puoliintumisaika on 0,3 tuntia lyhempi kuin i.v. infuusion jälkeen. Tämä johtuu ainakin kahdesta seikasta: ihmisen elimistö ei toimi täsmälleen samalla tavalla jokaisena päivinä ja pitoisuusmäärityksissä on aina pientä epätarkkuutta. Edes yhden tunnin ero eri päivinä mitatuissa oksikodonin eliminaation puoliintumisajoissa ei olisi poikkeuksellinen. Arvioitu AUC nollahetkestä äärettömyyteen saakka (AUC inf h µg/l Huomattavaa on, että imeytymisen nopeutta ei pyritä kuvaamaan millään parametrilla. Huippupitoisuus ja sen ajankohta antavat kuitenkin tietoa imeytymisen nopeudesta, ja esimerkiksi lääkeaineen imeytymisnopeutta eri valmistajien tableteista voidaan verrata niiden perusteella (bioekvivalenssi luvussa.4. Verinäytteet pitää kuitenkin ottaa samoina aikoina, jotta tällainen vertailu olisi järkevää. Oraalinen puhdistuma Kuvitellaan, että tälle potilaalle ei ole annettu oksikodonia laskimoon. Kun lääkeainetta on annettu potilaalle ainoastaan ekstravaskulaarisesti, voidaan määrittää hyötyosuuden sijasta näennäinen ekstravaskulaarinen puhdistuma (CL/F. Tätä nimitetään tässä käytetyn antoreitin mukaan (näennäiseksi oraaliseksi puhdistumaksi (apparent oral clearance. Oksikodonikapselin oraalinen puhdistuma (CL/F lasketaan tälle potilaalle seuraavasti (oppikirjan yhtälö 3.3.4: CL/F D oral 4500 µg 37, l/h (3. (T AUC oral h µg/l CL/F Oraalinen puhdistuma (l/h D oral Oraalinen lääkeannos (µg AUC oral Oraalisen annoksen AUC (h x µg/l Tuloksena ei saada aitoa puhdistumaa kuten laskimoon annetulle lääkkeelle (luku 7.3, vaan puhdistuman ja hyötyosuuden suhde (kummankaan tarkkaa arvoa ei tiedetä. Silti oraalinen puhdistuma erittäin hyödyllinen parametri. Esimerkiksi jos oksikodonin CL/F pienentyy metabolian inhibition vuoksi (CL ja F, lääkeainealtistus (AUC oral kasvaa (luku 9.3. 6
Absoluuttinen biologinen hyötyosuus Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on keskeinen parametri ekstravaskulaarisesti annettavalle lääkeaineelle. On erittäin tärkeä ymmärtää määrityksen periaate. Teoria Laskimonsisäisessä lääkityksessä koko annos annetaan suoraan systeemiseen verenkiertoon, jolloin puhdistumaa (CL kuvaa edellä oleva yhtälö.8 (AUC iv tarkoittaa samaa kuin AUCi nf: CL D iv AUC iv (3. (T9 D iv AUC iv Laskimoon annettu lääkeannos (µg Laskimoon annetun lääkeaineen AUC inf (h x µg/l Ekstravaskulaarisessa lääkityksessä vain absoluuttisen hyötyosuuden mukainen osuus lääkeannoksesta pääsee systeemiseen verenkiertoon, jolloin edellinen yhtälö muuntuu seuraavaan muotoon (CL ratkaistu oppikirjan yhtälöstä 3.3.3: CL F D ev AUC ev (3. 3 (T muunnoksena F Ekstravaskulaarisesti annetun lääkeaineen absoluuttinen biologinen hyötyosuus (luku 0 D ev Ekstravaskulaarisesti annettu lääkeannos (µg AUC ev Ekstravaskulaarisesti annetun lääkeaineen AUC inf (h x µg/l 3 Lääkeaineen puhdistuma eli sen eliminaatio maksassa ja munuaisissa on riippumaton lääkkeenantotavasta (pätee useimmille lääkeaineille, jolloin kahden edellisen yhtälön oikeat puolet voidaan merkitä yhtä suuriksi ja edelleen ratkaista hyötyosuus (F (oppikirjan yhtälö 3.3.: F AUC ev D iv AUC iv D ev (3. 4 (T Ekstravaskulaarisesti annetun lääkeaineen absoluuttista biologista hyötyosuutta ei voi määrittää, ellei samaa lääkeainetta anneta samoille potilaille tai koehenkilöille myös laskimonsisäisesti. Kyse on kokonaisaltistuksen vertailusta eli pintaalavertailusta (AUC, jossa lääkeannosten mahdollinen ero otetaan tietysti huomioon. Useimmissa hyötyosuustutkimuksissa laskimoon annetaan pienempi annos, jotta lääkeaineen huippupitoisuus plasmassa ja kokonaisaltistus ei kasvaisi liian suureksi. Oksikodonikapseli tässä esimerkissä F AUC ev D iv AUC iv D ev h µg/l 3900 µg 0, 65 (eli 65 % (3. 5 (T 6 h µg/l 4500 µg Infuusiota tutkittaessa (edellinen luku päädyttiin siihen tulokseen, että oksidonin uuttumissuhde potilaan maksassa oli noin 0,33 eli 33 %. Tämä osuus annoksesta menetetään imeytymisen jälkeen maksassa tapahtuvassa ensikierron metaboliassa eli ensimmäisen maksan läpiviennin aikana. Tässä esimerkissä tämä hävikki selittää lähes täysin oksikodonikapselin 65 % hyötyosuuden. Muista kuitenkin, että munuais ja maksapuhdistuman laskennassa käytettiin esimerkinomaisia lukuja. Muilla lääkeaineilla keskeisiä hyötyosuutta pienentäviä tekijöitä voivat olla maksan ensikierron metabolian lisäksi mm. epätäydellinen liukeneminen maha ja suolinesteeseen, kemiallinen tai entsymaattinen hajoaminen maha ja suolinesteessä, liuenneen lääkeaineen epätäydellinen kulkeutuminen suolenseinämän läpi (hidas diffuusio tai palautus effluksilla ja siitä johtuva päätyminen ulosteeseen sekä metabolia suolenseinämän soluissa imeytymisen aikana (luku 3.3. 7