LIITE I YHTEENVETO VALMISTEEN OMINAISUUKSISTA - 3 -

Transkriptio

1 LIITE I YHTEENVETO VALMISTEEN OMINAISUUKSISTA - 3 -

2 ZERIT 1 LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI: Zerit 15 mg 2 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kapselit, joissa 15 mg stavudiinia. 3 LÄÄKEMUOTO: Kapselit. 4 KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot HIV-infektion hoito potilailla, joilla tsidovudiinia ei voi käyttää tai se ei enää sovi. Kliinisten päätepisteiden perusteella mitattu tehokkuus on osoitettu potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin pitkäkestoista tsidovudiinimonoterapiaa. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset: Suositeltu aloitusannos on: Potilaan paino < 60 kg 60 kg Zerit -annostus 30 mg kahdesti päivässä (12 tunnin välein) 40 mg kahdesti päivässä Zerit tulee ottaa vähintään yksi tunti ennen ateriaa (ks 5.2.). Hoidon saa aloittaa HIVinfektion hoitoon erikoistunut lääkäri. Annoksen sovittaminen: Perifeeriselle neuropatialle on yleensä ominaista jatkuva puutuminen, pistely tai kipu jaloissa ja/tai käsissä. Jos näitä oireita kehittyy, Zerit -hoito on keskeytettävä. Stavudiiniin liittyvän perifeerisen neuropatian pitäisi hävitä jos hoito keskeytetään heti, joskin joillakin potilailla oireet saattavat tilapäisesti pahentua hoidon keskeyttämisen jälkeen. Jos oireet poistuvat tyydyttävästi, Zerit -hoidon jatkamista puolitetulla annoksella voidaan harkita. Kliinisesti merkitsevä maksan transaminaasiarvojen nousu (ALAT/ASAT > 5 x normaalin yläraja) tulee hoitaa samalla tavoin kuin perifeerinen neuropatia. Maksan vajaatoiminta: Annoksen sovittaminen hoidon alussa ei ole tarpeen

3 Munuaisten vajaatoiminta: Seuraavia annostuksia suositellaan: Potilaan Zerit -annostus paino Kreatiniinipuhdistuma ml/min Kreatiniinipuhdistuma ml/min < 60 kg 15 mg kahdesti päivässä 15 mg 24 tunnin välein 60 kg 20 mg kahdesti päivässä 20 mg 24 tunnin välein Tietoa on riittämättömästi suosittaa annostuksen sovittamista potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on <10 ml/min, tai potilaille jotka saavat dialyysihoitoa. 4.3 Kontraindikaatiot Zerit on kontraindisoitu potilailla, jotka ovat yliherkkiä stavudiinille tai jollekin apuaineista (ks. 6.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Neuropatian kehittymisen riski on suurempi jos potilaalla on ollut aiemmin perifeeristä neuropatiaa. Jos Zerit -lääkitys on tässä tilanteessa välttämätön, potilasta on seurattava huolellisesti. Potilailla, joilla on ollut haimatulehdus, esiintyi Zerit -hoidon aikana haimatulehdusta noin 5%:lla ja vastaavasti potilailla, joilla ei ole ollut aiemmin haimatulehdusta, noin 2 %:lla. Potilaita, joilla haimatulehdusriski on suuri tai jotka saavat lääkkeitä, joiden tiedetään voivan aiheuttaa haimatulehduksen, on seurattava tarkasti tämän tilan oireiden suhteen. Kliinisesti merkitsevä ALAT ja ASAT-arvojen nousu voi vaatia annoksen sovittamista (ks. 4.2). Vanhukset: Zerit -hoitoa ei ole tutkittu erityisesti yli 65-vuotiailla potilailla. Alle 12-vuotiaat lapset: Zerit -hoidon käytöstä lapsilla ei ole riittävästi tietoa. Laktoosi-intoleranssi: Kapselit sisältävät laktoosia (120 mg). Tämä määrä ei todennäköisesti riitä aiheuttamaan erityisiä intoleranssioireita. 4.5 Interaktiot Koska stavudiini erittyy aktiivisesti munuaistubulusten kautta, interaktiot muiden aktiivisesti erittyvien lääkkeiden kanssa ovat mahdollisia. Interaktiosta stavudiinin ja tsidovudiinin välillä ei ole kliinisiä tutkimustuloksia (ks. 5.1). 4.6 Raskaus ja imetys Sikiötoksisuutta todettiin eläinkokeissa vain suurilla annoksilla. Kliinistä kokemusta raskaana olevilla naisilla ei ole. Zerit iä ei pidä antaa raskauden aikana kuin erityistapauksissa, kunnes lisää tutkimustuloksia on käytettävissä. Ex vivo -tutkimus täysiaikaisessa ihmisen istukkamallissa osoitti, että stavudiini pääsee sikiöverenkiertoon yksinkertaisella diffuusiolla. Myös rottatutkimuksessa todettiin - 5 -

4 stavudiinin läpäisevän istukan ja saavuttavan sikiön kudoksissa noin puolet äidin plasmapitoisuudesta. Stavudiinin erittymistä äidinmaitoon koskevat tiedot ovat riittämättömät lapselle koituvan riskin arvioimiseksi. Imettävillä rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että stavudiini erittyy rintamaitoon. Siksi äitejä tulee neuvoa lopettamaan imetys ennen Zerit -hoidon aloittamista. Eräiden asiantuntijoiden mukaan HIV-infektion saaneiden naisten ei tulisi lainkaan imettää lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei ole viitteitä siitä, että Zerit vaikuttaisi näihin ominaisuuksiin. 4.8 Haittavaikutukset Monet Zerit -valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut vakavat haittavaikutukset sopivat HIV-infektion taudinkuvaan tai muun samanaikaisen hoidon haittavaikutuksiin. Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) -tapauksia havaittiin enemmän stavudiinia kuin tsidovudiinia saaneilla potilailla. Potentiaalista interaktiota, vaikkakin epätodennäköistä, PCP:n profylaksiassa käytettävien aineiden ja stavudiinihoidon välillä ei ole vielä tutkittu. Tärkein kliininen toksisuus on annoksesta riippuvainen perifeerinen neuropatia, joka vaatii annoksen sovittamista (ks 4.2). Vuotuinen neuropatiafrekvenssi laajassa tutkimusohjelmassa noin potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt HIV-sairaus (mediaani CD4: 44 solua/mm 3 ) ja jotka olivat aikaisemmin saaneet pitkäkestoisesti muita antiretroviraalisia nukleosideja, oli 24 % annostuksella 40 mg x 2 ja 19 % annostuksella 20 mg x 2. Tämä vaiva oli yleensä lievä, ja oireet hävisivät yleensä annoksen pienentämisen tai hoidon keskeyttämisen jälkeen. Tässä populaatiossa 24 viikon hoidon aikana keskeyttämisiä neuropatian vuoksi tapahtui 13 %:lla (40 mg x 2) ja 10 %:lla (20 mg x 2). Vertailevassa tutkimuksessa potilailla, joilla oli varhaisemman vaiheen HIV-infektio (mediaani CD4: 250 solua/mm 3 ), ja jossa Zerit -hoidon keskimääräinen kestoaika oli 79 viikkoa ja vastaavasti tsidovudiinihoidon 53 viikkoa, havaittiin ASAT- ja ALATarvojen ( 5 x normaaliarvon yläraja) oireetonta kohoamista Zerit -hoidon aikana. Vuodessa perifeeristä neuropatiaa esiintyi tässä vertailututkimuksessa 12 %:lla Zerit - hoitoa ja 4 %:lla tsidovudiinihoitoa saaneista. Haimatulehdusta, joskus fataalia, on ilmoitettu 2-3 %:lla kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista. Muita tsidovudiinivertailututkimuksen haittavaikutuksia, joita raportoitiin > 5 %:lla potilaista ja jotka katsotaan mahdollisiksi haittavaikutuksiksi, olivat päänsärky, vilunväristykset/kuume, sairauden tunne, ripuli, ummetus, dyspepsia, astenia, ruokahaluttomuus, pahoinvointi/oksennus, keuhkokuume, kipu, rinta-, vatsa- ja selkäkipu, lihaskipu, nivelkipu, unettomuus, masennus, ahdistuneisuus, flunssaoireyhtymä, hikoilu, huimaus, hengenahdistus, allerginen reaktio, ihottuma, makulopapulaari-ihottuma, kutina, hyvänlaatuiset ihokasvaimet, perifeeriset neurologiset oireet, neuropatia, lymfadenopatia, kasvaimet. Samassa tutkimuksessa todettiin harvoja laboratorioarvojen poikkeavuuksia. Kliinisesti merkitsevää ALAT-arvojen nousua tapahtui 13 %:lla ja ASAT-arvojen nousua 11 %:lla Zerit -hoitoa saavista ja vastaavasti 11 %:lla ja 10 %:lla tsidovudiinia saavista. Alkalisen fosfataasin nousua > 5 x normaaliarvojen ylärajan, ja bilirubiinin nousua > 2,5 x normaaliarvojen ylärajan, todettiin kumpaakin 1 %:lla Zerit -hoitoa saavista ja 0 %:lla ja 3 %:lla tsidovudiinia saavista. Neutropeniaa (< 750/mm 3 ) todettiin Zerit -ryhmässä 5 %:lla ja tsidovudiiniryhmässä 9 %:lla, trombosytopeniaa (trombosyytit <50,000/mm 3 ) 3 %:lla molemmilla lääkkeillä, sekä amylaasin nousua (> 1,0 x normaaliarvon yläraja) Zerit -ryhmässä 23 %:lla ja tsidovudiiniryhmässä 22 %:lla

5 4.9 Yliannostus Aikuisilla, jotka saivat ad 24-kertaisen määrän annossuositukseen verrattuna, ei ilmennyt akuuttia toksisuutta. Jatkuvan yliannostuksen komplikaatioihin voi kuulua perifeerinen neuropatia ja maksan toimintahäiriö. Ei tiedetä, dialysoituuko stavudiini peritoneaali- tai hemodialyysilla. 5 FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: antiviraalinen aine, ATC-koodi J05AX04 Stavudiini, tymidiinianalogi, on viruslääke, joka vaikuttaa in vitro HI-virukseen ihmissoluissa. Se fosforyloituu solukinaasien vaikutuksesta stavudiinitrifosfaatiksi, joka estää HIV-käänteiskopioijaentsyymiä kilpailemalla luonnollisen substraatin, tymidiinitrifosfaatin, kanssa. Se estää myös viruksen DNA-synteesiä aiheuttamalla katkoksen DNA-ketjussa. In vitro tutkimuksissa on osoitettu, että doksorubisiini saattaa estää stavudiinin intrasellulaarista aktivaatiota. Tämä aktivaatio saattaa estyä tsidovudiinilla, mutta ei muilla HIV-infektion hoitoon käytettävillä viruslääkkeillä. Stavudiini ei estä zidovudiinin aktivaatiota; ei tiedetä, vaikuttaako stavudiini muiden HIV-infektion hoitoon käytettävien antiviraalisten ja sytotoksisten aineiden fosforylaatioon. HIV-1-kantoja, joiden herkkyys stavudiinille on alentunut, on eristetty in vitro -passagen jälkeen, ja joiltakin potilailta hoidon jälkeen. HIV-resistenssin kehittymisestä stavudiinille in vivo tai ristiresistenssin kehittymisestä muille nukleosidianalogeille on kuitenkin vain vähän tietoa. 5.2 Farmakokinetiikka Aikuiset: Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 86 ± 18 %. Oraalisen toistoannostuksen jälkeen annoksilla 0,5-0,67 mg/kg, C max oli 810 ± 175 ng/ml. C max ja AUC kohosivat annoksesta riippuvaisesti, 0,0625-0,75 mg/kg i.v. ja 0,033-4,0 mg/kg p.o. annoksilla. Oireettomilla potilailla tehty tutkimus osoitti, että systeeminen altistus on samanlainen, vaikka C max on matalampi ja T max pitempi, riippumatta siitä, annosteltiinko stavudiini tyhjään mahaan vai standardoidun runsaasti rasvaa sisältävän aterian jälkeen.tämän kliinistä merkitystä ei tunneta. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 46 ± 15 l. Stavudiinin pitoisuudet aivoselkäydinnesteessä (CSF) olivat mitattavissa vasta 2 tunnin kuluttua oraalisesta annostuksesta. CSF- ja plasmapitoisuuden suhde neljän tunnin kuluttua annostuksesta oli 0,39 ± 0,06. Merkitsevää stavudiinin kertymistä ei havaittu 6, 8 tai 12 tunnin välein tapahtuneella toistoannostuksella. Loppuvaiheen eliminaation puoliintumisaika on 1,3 ± 0,2 tuntia kerta-annoksen ja 1,4 ± 0,2 tuntia toistettujen annosten jälkeen ja on annoksesta riippumaton. Stavudiinitrifosfaatin intrasellulaarinen puoliintumisaika in vitro on 3,5 tuntia CEM T- soluissa (ihmisen T-lymfoblastoidisolulinjassa) ja perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa, mikä tukee kahdesti päivässä tapahtuvaa annostelua. Stavudiinin kokonaispuhdistuma on 600 ± 90 ml/min ja munuaispuhdistuma 240 ± 50 ml/min, mikä viittaa aktiiviseen tubuluseritykseen glomerulusfiltraation lisäksi. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen virtsaan erittyy muuttumattomana 42 ± 7 % - 7 -

6 annoksesta. Vastaava luku oraalisen kerta-annoksen jälkeen on 34 ± 5 % ja toistoannosten jälkeen 40 ± 12 %. Loput 60 % lääkkeestä eliminoituu ilmeisesti endogeenisia reittejä. Stavudiinin metaboliaa ei ole selvitetty ihmisillä. Tutkimukset apinoilla osoittavat, että suurin osa annoksesta, joka ei erity muuttumattomana virtsaan (noin 50 %), hydrolysoituu tymiiniksi ja sokeriksi. Stavudiinin farmakokinetiikka ei ollut aikariippuvaista, koska vakaan tilan AUC (ss) :n ja ensimmäisen annoksen jälkeisen AUC (0- ) :n suhde oli noin 1. Yksilöidenvälinen ja - sisäinen vaihtelu farmakokinetiikassa on vähäistä, n. 25 % ja 15 % oraalisen annostelun yhteydessä. Munuaisten vajaatoiminta: Stavudiinin puhdistuma vähenee kun kreatiniinipuhdistuma vähenee, ja siksi Zerit -annoksen sovittamista suositellaan potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. 4.2). Maksan vajaatoiminta: Stavudiinin farmakokinetiikka maksan vajaatoiminnassa oli samanlainen kuin normaalissa maksan toiminnassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläinkokeissa on todettu sikiötoksisuutta hyvin suurilla altistustasoilla. Stavudiini oli genotoksinen in vitro-testeissä ihmisen lymfosyyteissä, joissa on trifosforylaatioaktiivisuutta ( vaikutuksetonta tasoa ei löydetty), hiiren fibroblasteissa, ja in vivokromosomiaberraatiotesteissä. Muilla nukleosidianalogeilla on havaittu samankaltaisia vaikutuksia. Karsinogeenisuustutkimukset ovat käynnissä. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosi, magnesiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa ja natriumtärkkelysglykolaatti. Kapselin kuori on gelatiinia, rautaoksidiväriainetta (E172), piidioksidia, natriumlauryylisulfaattia ja titaanidioksidiväriainetta (E171). Kapseleissa on merkintä elintarvikkeeksi hyväksytyllä painovärillä. 6.2 Yhteensopimattomuus Ei ole. 6.3 Kelpoisuusaika 24 kuukautta 15 C:n ja 30 C:n välillä. 6.4 Säilytys Säilytetään tiiviisti suljetussa purkissa, C:ssa

7 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus Suuritiheyksinen polyetyleeni (HDPE) purkki, jossa turvakierrekorkki (60 kapselia/purkki) tai aclar/alumiini-läpipainopakkaus, jossa on 14 kapselia liuskassa ja 4 liuskaa (56 kapselia) pakkauksessa. 7 MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road, Ickenham UB10 8PU, Englanti 8 MYYNTILUVAN NUMERO 9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/UUSIMISPÄIVÄ 10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄ - 9 -

8 ZERIT 1 LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI: Zerit 20 mg 2 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kapselit, joissa 20 mg stavudiinia. 3 LÄÄKEMUOTO: Kapselit. 4 KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot HIV-infektion hoito potilailla, joilla tsidovudiinia ei voi käyttää tai se ei enää sovi. Kliinisten päätepisteiden perusteella mitattu tehokkuus on osoitettu potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin pitkäkestoista tsidovudiinimonoterapiaa. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset: Suositeltu aloitusannos on: Potilaan paino Zerit -annostus < 60 kg 60 kg 30 mg kahdesti päivässä (12 tunnin välein) 40 mg kahdesti päivässä Zerit tulee ottaa vähintään yksi tunti ennen ateriaa (ks 5.2.). Hoidon saa aloittaa HIVinfektion hoitoon erikoistunut lääkäri. Annoksen sovittaminen: Perifeeriselle neuropatialle on yleensä ominaista jatkuva puutuminen, pistely tai kipu jaloissa ja/tai käsissä. Jos näitä oireita kehittyy, Zerit -hoito on keskeytettävä. Stavudiiniin liittyvän perifeerisen neuropatian pitäisi hävitä jos hoito keskeytetään heti, joskin joillakin potilailla oireet saattavat tilapäisesti pahentua hoidon keskeyttämisen jälkeen. Jos oireet poistuvat tyydyttävästi, Zerit -hoidon jatkamista puolitetulla annoksella voidaan harkita. Kliinisesti merkitsevä maksan transaminaasiarvojen nousu (ALAT/ASAT > 5 x normaalin yläraja) tulee hoitaa samalla tavoin kuin perifeerinen neuropatia. Maksan vajaatoiminta: Annoksen sovittaminen hoidon alussa ei ole tarpeen

9 Munuaisten vajaatoiminta: Seuraavia annostuksia suositellaan: Potilaan paino Kreatiniinipuhdistuma ml/min Zerit -annostus Kreatiniinipuhdistuma ml/min < 60 kg 15 mg kahdesti päivässä 15 mg 24 tunnin välein 60 kg 20 mg kahdesti päivässä 20 mg 24 tunnin välein Tietoa on riittämättömästi suosittaa annostuksen sovittamista potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on <10 ml/min, tai potilaille jotka saavat dialyysihoitoa. 4.3 Kontraindikaatiot Zerit on kontraindisoitu potilailla, jotka ovat yliherkkiä stavudiinille tai jollekin apuaineista (ks. 6.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Neuropatian kehittymisen riski on suurempi jos potilaalla on ollut aiemmin perifeeristä neuropatiaa. Jos Zerit -lääkitys on tässä tilanteessa välttämätön, potilasta on seurattava huolellisesti. Potilailla, joilla on ollut haimatulehdus, esiintyi Zerit -hoidon aikana haimatulehdusta noin 5%:lla ja vastaavasti potilailla, joilla ei ole ollut aiemmin haimatulehdusta, noin 2 %:lla. Potilaita, joilla haimatulehdusriski on suuri tai jotka saavat lääkkeitä, joiden tiedetään voivan aiheuttaa haimatulehduksen, on seurattava tarkasti tämän tilan oireiden suhteen. Kliinisesti merkitsevä ALAT ja ASAT-arvojen nousu voi vaatia annoksen sovittamista (ks. 4.2). Vanhukset: Zerit -hoitoa ei ole tutkittu erityisesti yli 65-vuotiailla potilailla. Alle 12-vuotiaat lapset: Zerit -hoidon käytöstä lapsilla ei ole riittävästi tietoa. Laktoosi-intoleranssi: Kapselit sisältävät laktoosia (182 mg). Tämä määrä ei todennäköisesti riitä aiheuttamaan erityisiä intoleranssioireita. 4.5 Interaktiot Koska stavudiini erittyy aktiivisesti munuaistubulusten kautta, interaktiot muiden aktiivisesti erittyvien lääkkeiden kanssa ovat mahdollisia. Interaktiosta stavudiinin ja tsidovudiinin välillä ei ole kliinisiä tutkimustuloksia (ks. 5.1)

10 4.6 Raskaus ja imetys Sikiötoksisuutta todettiin eläinkokeissa vain suurilla annoksilla. Kliinistä kokemusta raskaana olevilla naisilla ei ole. Zerit iä ei pidä antaa raskauden aikana kuin erityistapauksissa, kunnes lisää tutkimustuloksia on käytettävissä. Ex vivo -tutkimus täysiaikaisessa ihmisen istukkamallissa osoitti, että stavudiini pääsee sikiöverenkiertoon yksinkertaisella diffuusiolla. Myös rottatutkimuksessa todettiin stavudiinin läpäisevän istukan ja saavuttavan sikiön kudoksissa noin puolet äidin plasmapitoisuudesta. Stavudiinin erittymistä äidinmaitoon koskevat tiedot ovat riittämättömät lapselle koituvan riskin arvioimiseksi. Imettävillä rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että stavudiini erittyy rintamaitoon. Siksi äitejä tulee neuvoa lopettamaan imetys ennen Zerit -hoidon aloittamista. Eräiden asiantuntijoiden mukaan HIV-infektion saaneiden naisten ei tulisi lainkaan imettää lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei ole viitteitä siitä, että Zerit vaikuttaisi näihin ominaisuuksiin. 4.8 Haittavaikutukset Monet Zerit -valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut vakavat haittavaikutukset sopivat HIV-infektion taudinkuvaan tai muun samanaikaisen hoidon haittavaikutuksiin. Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) -tapauksia havaittiin enemmän stavudiinia kuin tsidovudiinia saaneilla potilailla. Potentiaalista interaktiota, vaikkakin epätodennäköistä, PCP:n profylaksiassa käytettävien aineiden ja stavudiinihoidon välillä ei ole vielä tutkittu. Tärkein kliininen toksisuus on annoksesta riippuvainen perifeerinen neuropatia, joka vaatii annoksen sovittamista (ks 4.2). Vuotuinen neuropatiafrekvenssi laajassa tutkimusohjelmassa noin potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt HIV-sairaus (mediaani CD4: 44 solua/mm 3 ) ja jotka olivat aikaisemmin saaneet pitkäkestoisesti muita antiretroviraalisia nukleosideja, oli 24 % annostuksella 40 mg x 2 ja 19 % annostuksella 20 mg x 2. Tämä vaiva oli yleensä lievä, ja oireet hävisivät yleensä annoksen pienentämisen tai hoidon keskeyttämisen jälkeen. Tässä populaatiossa 24 viikon hoidon aikana keskeyttämisiä neuropatian vuoksi tapahtui 13 %:lla (40 mg x 2) ja 10 %:lla (20 mg x 2). Vertailevassa tutkimuksessa potilailla, joilla oli varhaisemman vaiheen HIV-infektio (mediaani CD4: 250 solua/mm 3 ), ja jossa Zerit -hoidon keskimääräinen kestoaika oli 79 viikkoa ja vastaavasti tsidovudiinihoidon 53 viikkoa, havaittiin ASAT- ja ALATarvojen ( 5 x normaaliarvon yläraja) oireetonta kohoamista Zerit -hoidon aikana. Vuodessa perifeeristä neuropatiaa esiintyi tässä vertailututkimuksessa 12 %:lla Zerit - hoitoa ja 4 %:lla tsidovudiinihoitoa saaneista. Haimatulehdusta, joskus fataalia, on ilmoitettu 2-3 %:lla kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista. Muita tsidovudiinivertailututkimuksen haittavaikutuksia, joita raportoitiin > 5 %:lla potilaista ja jotka katsotaan mahdollisiksi haittavaikutuksiksi, olivat päänsärky, vilunväristykset/kuume, sairauden tunne, ripuli, ummetus, dyspepsia, astenia, ruokahaluttomuus, pahoinvointi/oksennus, keuhkokuume, kipu, rinta-, vatsa- ja selkäkipu, lihaskipu, nivelkipu, unettomuus, masennus, ahdistuneisuus, flunssaoireyhtymä, hikoilu, huimaus, hengenahdistus, allerginen reaktio, ihottuma,

11 makulopapulaari-ihottuma, kutina, hyvänlaatuiset ihokasvaimet, perifeeriset neurologiset oireet, neuropatia, lymfadenopatia, kasvaimet. Samassa tutkimuksessa todettiin harvoja laboratorioarvojen poikkeavuuksia. Kliinisesti merkitsevää ALAT-arvojen nousua tapahtui 13 %:lla ja ASAT-arvojen nousua 11 %:lla Zerit -hoitoa saavista ja vastaavasti 11 %:lla ja 10 %:lla tsidovudiinia saavista. Alkalisen fosfataasin nousua > 5 x normaaliarvojen ylärajan, ja bilirubiinin nousua > 2,5 x normaaliarvojen ylärajan, todettiin kumpaakin 1 %:lla Zerit -hoitoa saavista ja 0 %:lla ja 3 %:lla tsidovudiinia saavista. Neutropeniaa (< 750/mm 3 ) todettiin Zerit -ryhmässä 5 %:lla ja tsidovudiiniryhmässä 9 %:lla, trombosytopeniaa (trombosyytit <50,000/mm 3 ) 3 %:lla molemmilla lääkkeillä, sekä amylaasin nousua (> 1,0 x normaaliarvon yläraja) Zerit -ryhmässä 23 %:lla ja tsidovudiiniryhmässä 22 %:lla. 4.9 Yliannostus Aikuisilla, jotka saivat ad 24-kertaisen määrän annossuositukseen verrattuna, ei ilmennyt akuuttia toksisuutta. Jatkuvan yliannostuksen komplikaatioihin voi kuulua perifeerinen neuropatia ja maksan toimintahäiriö. Ei tiedetä, dialysoituuko stavudiini peritoneaali- tai hemodialyysilla. 5 FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: antiviraalinen aine, ATC-koodi J05AX04 Stavudiini, tymidiinianalogi, on viruslääke, joka vaikuttaa in vitro HI-virukseen ihmissoluissa. Se fosforyloituu solukinaasien vaikutuksesta stavudiinitrifosfaatiksi, joka estää HIV-käänteiskopioijaentsyymiä kilpailemalla luonnollisen substraatin, tymidiinitrifosfaatin, kanssa. Se estää myös viruksen DNA-synteesiä aiheuttamalla katkoksen DNA-ketjussa. In vitro tutkimuksissa on osoitettu, että doksorubisiini saattaa estää stavudiinin intrasellulaarista aktivaatiota. Tämä aktivaatio saattaa estyä tsidovudiinilla, mutta ei muilla HIV-infektion hoitoon käytettävillä viruslääkkeillä. Stavudiini ei estä zidovudiinin aktivaatiota; ei tiedetä, vaikuttaako stavudiini muiden HIV-infektion hoitoon käytettävien antiviraalisten ja sytotoksisten aineiden fosforylaatioon. HIV-1-kantoja, joiden herkkyys stavudiinille on alentunut, on eristetty in vitro -passagen jälkeen, ja joiltakin potilailta hoidon jälkeen. HIV-resistenssin kehittymisestä stavudiinille in vivo tai ristiresistenssin kehittymisestä muille nukleosidianalogeille on kuitenkin vain vähän tietoa. 5.2 Farmakokinetiikka Aikuiset: Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 86 ± 18 %. Oraalisen toistoannostuksen jälkeen annoksilla 0,5-0,67 mg/kg, C max oli 810 ± 175 ng/ml. C max ja AUC kohosivat annoksesta riippuvaisesti, 0,0625-0,75 mg/kg i.v. ja 0,033-4,0 mg/kg p.o. annoksilla. Oireettomilla potilailla tehty tutkimus osoitti, että systeeminen altistus on samanlainen, vaikka C max on matalampi ja T max pitempi, riippumatta siitä, annosteltiinko stavudiini tyhjään mahaan vai standardoidun runsaasti rasvaa sisältävän aterian jälkeen.tämän kliinistä merkitystä ei tunneta. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 46 ± 15 l. Stavudiinin pitoisuudet aivoselkäydinnesteessä (CSF) olivat mitattavissa vasta 2 tunnin kuluttua oraalisesta annostuksesta. CSF- ja plasmapitoisuuden suhde neljän tunnin kuluttua annostuksesta oli

12 0,39 ± 0,06. Merkitsevää stavudiinin kertymistä ei havaittu 6, 8 tai 12 tunnin välein tapahtuneella toistoannostuksella. Loppuvaiheen eliminaation puoliintumisaika on 1,3 ± 0,2 tuntia kerta-annoksen ja 1,4 ± 0,2 tuntia toistettujen annosten jälkeen ja on annoksesta riippumaton. Stavudiinitrifosfaatin intrasellulaarinen puoliintumisaika in vitro on 3,5 tuntia CEM T- soluissa (ihmisen T-lymfoblastoidisolulinjassa) ja perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa, mikä tukee kahdesti päivässä tapahtuvaa annostelua. Stavudiinin kokonaispuhdistuma on 600 ± 90 ml/min ja munuaispuhdistuma 240 ± 50 ml/min, mikä viittaa aktiiviseen tubuluseritykseen glomerulusfiltraation lisäksi. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen virtsaan erittyy muuttumattomana 42 ± 7 % annoksesta. Vastaava luku oraalisen kerta-annoksen jälkeen on 34 ± 5 % ja toistoannosten jälkeen 40 ± 12 %. Loput 60 % lääkkeestä eliminoituu ilmeisesti endogeenisia reittejä. Stavudiinin metaboliaa ei ole selvitetty ihmisillä. Tutkimukset apinoilla osoittavat, että suurin osa annoksesta, joka ei erity muuttumattomana virtsaan (noin 50 %), hydrolysoituu tymiiniksi ja sokeriksi. Stavudiinin farmakokinetiikka ei ollut aikariippuvaista, koska vakaan tilan AUC (ss) :n ja ensimmäisen annoksen jälkeisen AUC (0- ) :n suhde oli noin 1. Yksilöidenvälinen ja - sisäinen vaihtelu farmakokinetiikassa on vähäistä, n. 25 % ja 15 % oraalisen annostelun yhteydessä. Munuaisten vajaatoiminta: Stavudiinin puhdistuma vähenee kun kreatiniinipuhdistuma vähenee, ja siksi Zerit -annoksen sovittamista suositellaan potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. 4.2). Maksan vajaatoiminta: Stavudiinin farmakokinetiikka maksan vajaatoiminnassa oli samanlainen kuin normaalissa maksan toiminnassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläinkokeissa on todettu sikiötoksisuutta hyvin suurilla altistustasoilla. Stavudiini oli genotoksinen in vitro-testeissä ihmisen lymfosyyteissä, joissa on trifosforylaatioaktiivisuutta ( vaikutuksetonta tasoa ei löydetty), hiiren fibroblasteissa, ja in vivokromosomiaberraatiotesteissä. Muilla nukleosidianalogeilla on havaittu samankaltaisia vaikutuksia. Karsinogeenisuustutkimukset ovat käynnissä. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosi, magnesiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa ja natriumtärkkelysglykolaatti. Kapselin kuori on gelatiinia, rautaoksidiväriainetta (E172), piidioksidia, natriumlauryylisulfaattia ja titaanidioksidiväriainetta (E171). Kapseleissa on merkintä elintarvikkeeksi hyväksytyllä painovärillä. 6.2 Yhteensopimattomuus Ei ole. 6.3 Kelpoisuusaika

13 24 kuukautta 15 C:n ja 30 C:n välillä. 6.4 Säilytys Säilytetään tiiviisti suljetussa purkissa, C:ssa. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus Suuritiheyksinen polyetyleeni (HDPE) purkki, jossa turvakierrekorkki (60 kapselia/purkki) tai aclar/alumiini-läpipainopakkaus, jossa on 14 kapselia liuskassa ja 4 liuskaa (56 kapselia) pakkauksessa. 7 MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road, Ickenham UB10 8PU, Englanti 8 MYYNTILUVAN NUMERO 9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/UUSIMISPÄIVÄ 10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄ

14 ZERIT 1 LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI: Zerit 30 mg 2 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kapselit, joissa 30 mg stavudiinia. 3 LÄÄKEMUOTO: Kapselit. 4 KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot HIV-infektion hoito potilailla, joilla tsidovudiinia ei voi käyttää tai se ei enää sovi. Kliinisten päätepisteiden perusteella mitattu tehokkuus on osoitettu potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin pitkäkestoista tsidovudiinimonoterapiaa. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset: Suositeltu aloitusannos on: Potilaan paino < 60 kg 60 kg Zerit -annostus 30 mg kahdesti päivässä (12 tunnin välein) 40 mg kahdesti päivässä Zerit tulee ottaa vähintään yksi tunti ennen ateriaa (ks 5.2.). Hoidon saa aloittaa HIVinfektion hoitoon erikoistunut lääkäri. Annoksen sovittaminen: Perifeeriselle neuropatialle on yleensä ominaista jatkuva puutuminen, pistely tai kipu jaloissa ja/tai käsissä. Jos näitä oireita kehittyy, Zerit -hoito on keskeytettävä. Stavudiiniin liittyvän perifeerisen neuropatian pitäisi hävitä jos hoito keskeytetään heti, joskin joillakin potilailla oireet saattavat tilapäisesti pahentua hoidon keskeyttämisen jälkeen. Jos oireet poistuvat tyydyttävästi, Zerit -hoidon jatkamista puolitetulla annoksella voidaan harkita. Kliinisesti merkitsevä maksan transaminaasiarvojen nousu (ALAT/ASAT > 5 x normaalin yläraja) tulee hoitaa samalla tavoin kuin perifeerinen neuropatia. Maksan vajaatoiminta: Annoksen sovittaminen hoidon alussa ei ole tarpeen

15 Munuaisten vajaatoiminta: Seuraavia annostuksia suositellaan: Potilaan paino Kreatiniinipuhdistuma ml/min Zerit -annostus Kreatiniinipuhdistuma ml/min < 60 kg 15 mg kahdesti päivässä 15 mg 24 tunnin välein 60 kg 20 mg kahdesti päivässä 20 mg 24 tunnin välein Tietoa on riittämättömästi suosittaa annostuksen sovittamista potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on <10 ml/min, tai potilaille jotka saavat dialyysihoitoa. 4.3 Kontraindikaatiot Zerit on kontraindisoitu potilailla, jotka ovat yliherkkiä stavudiinille tai jollekin apuaineista (ks. 6.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Neuropatian kehittymisen riski on suurempi jos potilaalla on ollut aiemmin perifeeristä neuropatiaa. Jos Zerit -lääkitys on tässä tilanteessa välttämätön, potilasta on seurattava huolellisesti. Potilailla, joilla on ollut haimatulehdus, esiintyi Zerit -hoidon aikana haimatulehdusta noin 5%:lla ja vastaavasti potilailla, joilla ei ole ollut aiemmin haimatulehdusta, noin 2 %:lla. Potilaita, joilla haimatulehdusriski on suuri tai jotka saavat lääkkeitä, joiden tiedetään voivan aiheuttaa haimatulehduksen, on seurattava tarkasti tämän tilan oireiden suhteen. Kliinisesti merkitsevä ALAT ja ASAT-arvojen nousu voi vaatia annoksen sovittamista (ks. 4.2). Vanhukset: Zerit -hoitoa ei ole tutkittu erityisesti yli 65-vuotiailla potilailla. Alle 12-vuotiaat lapset: Zerit -hoidon käytöstä lapsilla ei ole riittävästi tietoa. Laktoosi-intoleranssi: Kapselit sisältävät laktoosia (182 mg). Tämä määrä ei todennäköisesti riitä aiheuttamaan erityisiä intoleranssioireita. 4.5 Interaktiot Koska stavudiini erittyy aktiivisesti munuaistubulusten kautta, interaktiot muiden aktiivisesti erittyvien lääkkeiden kanssa ovat mahdollisia. Interaktiosta stavudiinin ja tsidovudiinin välillä ei ole kliinisiä tutkimustuloksia (ks. 5.1). 4.6 Raskaus ja imetys Sikiötoksisuutta todettiin eläinkokeissa vain suurilla annoksilla. Kliinistä kokemusta raskaana olevilla naisilla ei ole. Zerit iä ei pidä antaa raskauden aikana kuin erityistapauksissa, kunnes lisää tutkimustuloksia on käytettävissä. Ex vivo -tutkimus täysiaikaisessa ihmisen istukkamallissa osoitti, että stavudiini pääsee sikiöverenkiertoon yksinkertaisella diffuusiolla. Myös rottatutkimuksessa todettiin stavudiinin läpäisevän istukan ja saavuttavan sikiön kudoksissa noin puolet äidin plasmapitoisuudesta

16 Stavudiinin erittymistä äidinmaitoon koskevat tiedot ovat riittämättömät lapselle koituvan riskin arvioimiseksi. Imettävillä rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että stavudiini erittyy rintamaitoon. Siksi äitejä tulee neuvoa lopettamaan imetys ennen Zerit -hoidon aloittamista. Eräiden asiantuntijoiden mukaan HIV-infektion saaneiden naisten ei tulisi lainkaan imettää lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei ole viitteitä siitä, että Zerit vaikuttaisi näihin ominaisuuksiin. 4.8 Haittavaikutukset Monet Zerit -valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut vakavat haittavaikutukset sopivat HIV-infektion taudinkuvaan tai muun samanaikaisen hoidon haittavaikutuksiin. Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) -tapauksia havaittiin enemmän stavudiinia kuin tsidovudiinia saaneilla potilailla. Potentiaalista interaktiota, vaikkakin epätodennäköistä, PCP:n profylaksiassa käytettävien aineiden ja stavudiinihoidon välillä ei ole vielä tutkittu. Tärkein kliininen toksisuus on annoksesta riippuvainen perifeerinen neuropatia, joka vaatii annoksen sovittamista (ks 4.2). Vuotuinen neuropatiafrekvenssi laajassa tutkimusohjelmassa noin potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt HIV-sairaus (mediaani CD4: 44 solua/mm 3 ) ja jotka olivat aikaisemmin saaneet pitkäkestoisesti muita antiretroviraalisia nukleosideja, oli 24 % annostuksella 40 mg x 2 ja 19 % annostuksella 20 mg x 2. Tämä vaiva oli yleensä lievä, ja oireet hävisivät yleensä annoksen pienentämisen tai hoidon keskeyttämisen jälkeen. Tässä populaatiossa 24 viikon hoidon aikana keskeyttämisiä neuropatian vuoksi tapahtui 13 %:lla (40 mg x 2) ja 10 %:lla (20 mg x 2). Vertailevassa tutkimuksessa potilailla, joilla oli varhaisemman vaiheen HIV-infektio (mediaani CD4: 250 solua/mm 3 ), ja jossa Zerit -hoidon keskimääräinen kestoaika oli 79 viikkoa ja vastaavasti tsidovudiinihoidon 53 viikkoa, havaittiin ASAT- ja ALATarvojen ( 5 x normaaliarvon yläraja) oireetonta kohoamista Zerit -hoidon aikana. Vuodessa perifeeristä neuropatiaa esiintyi tässä vertailututkimuksessa 12 %:lla Zerit - hoitoa ja 4 %:lla tsidovudiinihoitoa saaneista. Haimatulehdusta, joskus fataalia, on ilmoitettu 2-3 %:lla kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista. Muita tsidovudiinivertailututkimuksen haittavaikutuksia, joita raportoitiin > 5 %:lla potilaista ja jotka katsotaan mahdollisiksi haittavaikutuksiksi, olivat päänsärky, vilunväristykset/kuume, sairauden tunne, ripuli, ummetus, dyspepsia, astenia, ruokahaluttomuus, pahoinvointi/oksennus, keuhkokuume, kipu, rinta-, vatsa- ja selkäkipu, lihaskipu, nivelkipu, unettomuus, masennus, ahdistuneisuus, flunssaoireyhtymä, hikoilu, huimaus, hengenahdistus, allerginen reaktio, ihottuma, makulopapulaari-ihottuma, kutina, hyvänlaatuiset ihokasvaimet, perifeeriset neurologiset oireet, neuropatia, lymfadenopatia, kasvaimet. Samassa tutkimuksessa todettiin harvoja laboratorioarvojen poikkeavuuksia. Kliinisesti merkitsevää ALAT-arvojen nousua tapahtui 13 %:lla ja ASAT-arvojen nousua 11 %:lla Zerit -hoitoa saavista ja vastaavasti 11 %:lla ja 10 %:lla tsidovudiinia saavista. Alkalisen fosfataasin nousua > 5 x normaaliarvojen ylärajan, ja bilirubiinin nousua > 2,5 x normaaliarvojen ylärajan, todettiin kumpaakin 1 %:lla Zerit -hoitoa saavista ja 0 %:lla ja 3 %:lla tsidovudiinia saavista. Neutropeniaa (< 750/mm 3 ) todettiin Zerit -ryhmässä 5 %:lla ja tsidovudiiniryhmässä 9 %:lla, trombosytopeniaa (trombosyytit <50,000/mm 3 ) 3 %:lla molemmilla lääkkeillä, sekä amylaasin nousua (> 1,0 x normaaliarvon yläraja) Zerit -ryhmässä 23 %:lla ja tsidovudiiniryhmässä 22 %:lla

17 4.9 Yliannostus Aikuisilla, jotka saivat ad 24-kertaisen määrän annossuositukseen verrattuna, ei ilmennyt akuuttia toksisuutta. Jatkuvan yliannostuksen komplikaatioihin voi kuulua perifeerinen neuropatia ja maksan toimintahäiriö. Ei tiedetä, dialysoituuko stavudiini peritoneaali- tai hemodialyysilla. 5 FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: antiviraalinen aine, ATC-koodi J05AX04 Stavudiini, tymidiinianalogi, on viruslääke, joka vaikuttaa in vitro HI-virukseen ihmissoluissa. Se fosforyloituu solukinaasien vaikutuksesta stavudiinitrifosfaatiksi, joka estää HIV-käänteiskopioijaentsyymiä kilpailemalla luonnollisen substraatin, tymidiinitrifosfaatin, kanssa. Se estää myös viruksen DNA-synteesiä aiheuttamalla katkoksen DNA-ketjussa. In vitro tutkimuksissa on osoitettu, että doksorubisiini saattaa estää stavudiinin intrasellulaarista aktivaatiota. Tämä aktivaatio saattaa estyä tsidovudiinilla, mutta ei muilla HIV-infektion hoitoon käytettävillä viruslääkkeillä. Stavudiini ei estä zidovudiinin aktivaatiota; ei tiedetä, vaikuttaako stavudiini muiden HIV-infektion hoitoon käytettävien antiviraalisten ja sytotoksisten aineiden fosforylaatioon. HIV-1-kantoja, joiden herkkyys stavudiinille on alentunut, on eristetty in vitro -passagen jälkeen, ja joiltakin potilailta hoidon jälkeen. HIV-resistenssin kehittymisestä stavudiinille in vivo tai ristiresistenssin kehittymisestä muille nukleosidianalogeille on kuitenkin vain vähän tietoa. 5.2 Farmakokinetiikka Aikuiset: Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 86 ± 18 %. Oraalisen toistoannostuksen jälkeen annoksilla 0,5-0,67 mg/kg, C max oli 810 ± 175 ng/ml. C max ja AUC kohosivat annoksesta riippuvaisesti, 0,0625-0,75 mg/kg i.v. ja 0,033-4,0 mg/kg p.o. annoksilla. Oireettomilla potilailla tehty tutkimus osoitti, että systeeminen altistus on samanlainen, vaikka C max on matalampi ja T max pitempi, riippumatta siitä, annosteltiinko stavudiini tyhjään mahaan vai standardoidun runsaasti rasvaa sisältävän aterian jälkeen.tämän kliinistä merkitystä ei tunneta. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 46 ± 15 l. Stavudiinin pitoisuudet aivoselkäydinnesteessä (CSF) olivat mitattavissa vasta 2 tunnin kuluttua oraalisesta annostuksesta. CSF- ja plasmapitoisuuden suhde neljän tunnin kuluttua annostuksesta oli 0,39 ± 0,06. Merkitsevää stavudiinin kertymistä ei havaittu 6, 8 tai 12 tunnin välein tapahtuneella toistoannostuksella. Loppuvaiheen eliminaation puoliintumisaika on 1,3 ± 0,2 tuntia kerta-annoksen ja 1,4 ± 0,2 tuntia toistettujen annosten jälkeen ja on annoksesta riippumaton. Stavudiinitrifosfaatin intrasellulaarinen puoliintumisaika in vitro on 3,5 tuntia CEM T- soluissa (ihmisen T-lymfoblastoidisolulinjassa) ja perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa, mikä tukee kahdesti päivässä tapahtuvaa annostelua. Stavudiinin kokonaispuhdistuma on 600 ± 90 ml/min ja munuaispuhdistuma 240 ± 50 ml/min, mikä viittaa aktiiviseen tubuluseritykseen glomerulusfiltraation lisäksi. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen virtsaan erittyy muuttumattomana 42 ± 7 % annoksesta. Vastaava luku oraalisen kerta-annoksen jälkeen on 34 ± 5 % ja toistoannosten jälkeen 40 ± 12 %. Loput 60 % lääkkeestä eliminoituu ilmeisesti endogeenisia reittejä

18 Stavudiinin metaboliaa ei ole selvitetty ihmisillä. Tutkimukset apinoilla osoittavat, että suurin osa annoksesta, joka ei erity muuttumattomana virtsaan (noin 50 %), hydrolysoituu tymiiniksi ja sokeriksi. Stavudiinin farmakokinetiikka ei ollut aikariippuvaista, koska vakaan tilan AUC (ss) :n ja ensimmäisen annoksen jälkeisen AUC (0- ) :n suhde oli noin 1. Yksilöidenvälinen ja - sisäinen vaihtelu farmakokinetiikassa on vähäistä, n. 25 % ja 15 % oraalisen annostelun yhteydessä. Munuaisten vajaatoiminta: Stavudiinin puhdistuma vähenee kun kreatiniinipuhdistuma vähenee, ja siksi Zerit -annoksen sovittamista suositellaan potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. 4.2). Maksan vajaatoiminta: Stavudiinin farmakokinetiikka maksan vajaatoiminnassa oli samanlainen kuin normaalissa maksan toiminnassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläinkokeissa on todettu sikiötoksisuutta hyvin suurilla altistustasoilla. Stavudiini oli genotoksinen in vitro-testeissä ihmisen lymfosyyteissä, joissa on trifosforylaatioaktiivisuutta ( vaikutuksetonta tasoa ei löydetty), hiiren fibroblasteissa, ja in vivokromosomiaberraatiotesteissä. Muilla nukleosidianalogeilla on havaittu samankaltaisia vaikutuksia. Karsinogeenisuustutkimukset ovat käynnissä. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosi, magnesiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa ja natriumtärkkelysglykolaatti. Kapselin kuori on gelatiinia, rautaoksidiväriainetta (E172), piidioksidia, natriumlauryylisulfaattia ja titaanidioksidiväriainetta (E171). Kapseleissa on merkintä elintarvikkeeksi hyväksytyllä painovärillä. 6.2 Yhteensopimattomuus Ei ole. 6.3 Kelpoisuusaika 24 kuukautta 15 C:n ja 30 C:n välillä. 6.4 Säilytys Säilytetään tiiviisti suljetussa purkissa, C:ssa. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus Suuritiheyksinen polyetyleeni (HDPE) purkki, jossa turvakierrekorkki (60 kapselia/purkki) tai aclar/alumiini-läpipainopakkaus, jossa on 14 kapselia liuskassa ja 4 liuskaa (56 kapselia) pakkauksessa

19 7 MYYNTILUVAN HALTIJAN NIMI JA TOIMINIMI JA PYSYVÄ OSOITE TAI REKISTERÖITY TOIMIPAIKKA Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Swakeleys House, Milton Road, Ickenham UB10 8PU, Englanti 8 MYYNTILUVAN NUMERO 9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄ/UUSIMISPÄIVÄ 10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄ

20 ZERIT 1 LÄÄKEVALMISTEEN KAUPPANIMI: Zerit 40 mg 2 VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Kapselit, joissa 40 mg stavudiinia. 3 LÄÄKEMUOTO: Kapselit. 4 KLIINISET TIEDOT 4.1 Indikaatiot HIV-infektion hoito potilailla, joilla tsidovudiinia ei voi käyttää tai se ei enää sovi. Kliinisten päätepisteiden perusteella mitattu tehokkuus on osoitettu potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin pitkäkestoista tsidovudiinimonoterapiaa. 4.2 Annostus ja antotapa Aikuiset ja yli 12-vuotiaat lapset: Suositeltu aloitusannos on: Potilaan paino < 60 kg 60 kg Zerit -annostus 30 mg kahdesti päivässä (12 tunnin välein) 40 mg kahdesti päivässä Zerit tulee ottaa vähintään yksi tunti ennen ateriaa (ks 5.2.). Hoidon saa aloittaa HIVinfektion hoitoon erikoistunut lääkäri. Annoksen sovittaminen: Perifeeriselle neuropatialle on yleensä ominaista jatkuva puutuminen, pistely tai kipu jaloissa ja/tai käsissä. Jos näitä oireita kehittyy, Zerit -hoito on keskeytettävä. Stavudiiniin liittyvän perifeerisen neuropatian pitäisi hävitä jos hoito keskeytetään heti, joskin joillakin potilailla oireet saattavat tilapäisesti pahentua hoidon keskeyttämisen jälkeen. Jos oireet poistuvat tyydyttävästi, Zerit -hoidon jatkamista puolitetulla annoksella voidaan harkita. Kliinisesti merkitsevä maksan transaminaasiarvojen nousu (ALAT/ASAT > 5 x normaalin yläraja) tulee hoitaa samalla tavoin kuin perifeerinen neuropatia. Maksan vajaatoiminta: Annoksen sovittaminen hoidon alussa ei ole tarpeen

21 Munuaisten vajaatoiminta: Seuraavia annostuksia suositellaan: Potilaan paino Kreatiniinipuhdistuma ml/min Zerit -annostus Kreatiniinipuhdistuma ml/min < 60 kg 15 mg kahdesti päivässä 15 mg 24 tunnin välein 60 kg 20 mg kahdesti päivässä 20 mg 24 tunnin välein Tietoa on riittämättömästi suosittaa annostuksen sovittamista potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma on <10 ml/min, tai potilaille jotka saavat dialyysihoitoa. 4.3 Kontraindikaatiot Zerit on kontraindisoitu potilailla, jotka ovat yliherkkiä stavudiinille tai jollekin apuaineista (ks. 6.1). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Neuropatian kehittymisen riski on suurempi jos potilaalla on ollut aiemmin perifeeristä neuropatiaa. Jos Zerit -lääkitys on tässä tilanteessa välttämätön, potilasta on seurattava huolellisesti. Potilailla, joilla on ollut haimatulehdus, esiintyi Zerit -hoidon aikana haimatulehdusta noin 5%:lla ja vastaavasti potilailla, joilla ei ole ollut aiemmin haimatulehdusta, noin 2 %:lla. Potilaita, joilla haimatulehdusriski on suuri tai jotka saavat lääkkeitä, joiden tiedetään voivan aiheuttaa haimatulehduksen, on seurattava tarkasti tämän tilan oireiden suhteen. Kliinisesti merkitsevä ALAT ja ASAT-arvojen nousu voi vaatia annoksen sovittamista (ks. 4.2). Vanhukset: Zerit -hoitoa ei ole tutkittu erityisesti yli 65-vuotiailla potilailla. Alle 12-vuotiaat lapset: Zerit -hoidon käytöstä lapsilla ei ole riittävästi tietoa. Laktoosi-intoleranssi: Kapselit sisältävät laktoosia (238 mg). Tämä määrä ei todennäköisesti riitä aiheuttamaan erityisiä intoleranssioireita. 4.5 Interaktiot Koska stavudiini erittyy aktiivisesti munuaistubulusten kautta, interaktiot muiden aktiivisesti erittyvien lääkkeiden kanssa ovat mahdollisia. Interaktiosta stavudiinin ja tsidovudiinin välillä ei ole kliinisiä tutkimustuloksia (ks. 5.1). 4.6 Raskaus ja imetys Sikiötoksisuutta todettiin eläinkokeissa vain suurilla annoksilla. Kliinistä kokemusta raskaana olevilla naisilla ei ole. Zerit iä ei pidä antaa raskauden aikana kuin erityistapauksissa, kunnes lisää tutkimustuloksia on käytettävissä. Ex vivo -tutkimus täysiaikaisessa ihmisen istukkamallissa osoitti, että stavudiini pääsee sikiöverenkiertoon yksinkertaisella diffuusiolla. Myös rottatutkimuksessa todettiin stavudiinin läpäisevän istukan ja saavuttavan sikiön kudoksissa noin puolet äidin plasmapitoisuudesta

22 Stavudiinin erittymistä äidinmaitoon koskevat tiedot ovat riittämättömät lapselle koituvan riskin arvioimiseksi. Imettävillä rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että stavudiini erittyy rintamaitoon. Siksi äitejä tulee neuvoa lopettamaan imetys ennen Zerit -hoidon aloittamista. Eräiden asiantuntijoiden mukaan HIV-infektion saaneiden naisten ei tulisi lainkaan imettää lapsiaan HIV-tartunnan välttämiseksi. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Ei ole viitteitä siitä, että Zerit vaikuttaisi näihin ominaisuuksiin. 4.8 Haittavaikutukset Monet Zerit -valmisteella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ilmoitetut vakavat haittavaikutukset sopivat HIV-infektion taudinkuvaan tai muun samanaikaisen hoidon haittavaikutuksiin. Pneumocystis carinii pneumonia (PCP) -tapauksia havaittiin enemmän stavudiinia kuin tsidovudiinia saaneilla potilailla. Potentiaalista interaktiota, vaikkakin epätodennäköistä, PCP:n profylaksiassa käytettävien aineiden ja stavudiinihoidon välillä ei ole vielä tutkittu. Tärkein kliininen toksisuus on annoksesta riippuvainen perifeerinen neuropatia, joka vaatii annoksen sovittamista (ks 4.2). Vuotuinen neuropatiafrekvenssi laajassa tutkimusohjelmassa noin potilaalla, joilla oli pitkälle edennyt HIV-sairaus (mediaani CD4: 44 solua/mm 3 ) ja jotka olivat aikaisemmin saaneet pitkäkestoisesti muita antiretroviraalisia nukleosideja, oli 24 % annostuksella 40 mg x 2 ja 19 % annostuksella 20 mg x 2. Tämä vaiva oli yleensä lievä, ja oireet hävisivät yleensä annoksen pienentämisen tai hoidon keskeyttämisen jälkeen. Tässä populaatiossa 24 viikon hoidon aikana keskeyttämisiä neuropatian vuoksi tapahtui 13 %:lla (40 mg x 2) ja 10 %:lla (20 mg x 2). Vertailevassa tutkimuksessa potilailla, joilla oli varhaisemman vaiheen HIV-infektio (mediaani CD4: 250 solua/mm 3 ), ja jossa Zerit -hoidon keskimääräinen kestoaika oli 79 viikkoa ja vastaavasti tsidovudiinihoidon 53 viikkoa, havaittiin ASAT- ja ALATarvojen ( 5 x normaaliarvon yläraja) oireetonta kohoamista Zerit -hoidon aikana. Vuodessa perifeeristä neuropatiaa esiintyi tässä vertailututkimuksessa 12 %:lla Zerit - hoitoa ja 4 %:lla tsidovudiinihoitoa saaneista. Haimatulehdusta, joskus fataalia, on ilmoitettu 2-3 %:lla kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista potilaista. Muita tsidovudiinivertailututkimuksen haittavaikutuksia, joita raportoitiin > 5 %:lla potilaista ja jotka katsotaan mahdollisiksi haittavaikutuksiksi, olivat päänsärky, vilunväristykset/kuume, sairauden tunne, ripuli, ummetus, dyspepsia, astenia, ruokahaluttomuus, pahoinvointi/oksennus, keuhkokuume, kipu, rinta-, vatsa- ja selkäkipu, lihaskipu, nivelkipu, unettomuus, masennus, ahdistuneisuus, flunssaoireyhtymä, hikoilu, huimaus, hengenahdistus, allerginen reaktio, ihottuma, makulopapulaari-ihottuma, kutina, hyvänlaatuiset ihokasvaimet, perifeeriset neurologiset oireet, neuropatia, lymfadenopatia, kasvaimet. Samassa tutkimuksessa todettiin harvoja laboratorioarvojen poikkeavuuksia. Kliinisesti merkitsevää ALAT-arvojen nousua tapahtui 13 %:lla ja ASAT-arvojen nousua 11 %:lla Zerit -hoitoa saavista ja vastaavasti 11 %:lla ja 10 %:lla tsidovudiinia saavista. Alkalisen fosfataasin nousua > 5 x normaaliarvojen ylärajan, ja bilirubiinin nousua > 2,5 x normaaliarvojen ylärajan, todettiin kumpaakin 1 %:lla Zerit -hoitoa saavista ja 0 %:lla ja 3 %:lla tsidovudiinia saavista. Neutropeniaa (< 750/mm 3 ) todettiin Zerit -ryhmässä 5 %:lla ja tsidovudiiniryhmässä 9 %:lla, trombosytopeniaa (trombosyytit <50,000/mm 3 ) 3 %:lla molemmilla lääkkeillä, sekä amylaasin nousua (> 1,0 x normaaliarvon yläraja) Zerit -ryhmässä 23 %:lla ja tsidovudiiniryhmässä 22 %:lla. 4.9 Yliannostus

23 Aikuisilla, jotka saivat ad 24-kertaisen määrän annossuositukseen verrattuna, ei ilmennyt akuuttia toksisuutta. Jatkuvan yliannostuksen komplikaatioihin voi kuulua perifeerinen neuropatia ja maksan toimintahäiriö. Ei tiedetä, dialysoituuko stavudiini peritoneaali- tai hemodialyysilla. 5 FARMAKOLOGISET TIEDOT 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: antiviraalinen aine, ATC-koodi J05AX04 Stavudiini, tymidiinianalogi, on viruslääke, joka vaikuttaa in vitro HI-virukseen ihmissoluissa. Se fosforyloituu solukinaasien vaikutuksesta stavudiinitrifosfaatiksi, joka estää HIV-käänteiskopioijaentsyymiä kilpailemalla luonnollisen substraatin, tymidiinitrifosfaatin, kanssa. Se estää myös viruksen DNA-synteesiä aiheuttamalla katkoksen DNA-ketjussa. In vitro tutkimuksissa on osoitettu, että doksorubisiini saattaa estää stavudiinin intrasellulaarista aktivaatiota. Tämä aktivaatio saattaa estyä tsidovudiinilla, mutta ei muilla HIV-infektion hoitoon käytettävillä viruslääkkeillä. Stavudiini ei estä zidovudiinin aktivaatiota; ei tiedetä, vaikuttaako stavudiini muiden HIV-infektion hoitoon käytettävien antiviraalisten ja sytotoksisten aineiden fosforylaatioon. HIV-1-kantoja, joiden herkkyys stavudiinille on alentunut, on eristetty in vitro -passagen jälkeen, ja joiltakin potilailta hoidon jälkeen. HIV-resistenssin kehittymisestä stavudiinille in vivo tai ristiresistenssin kehittymisestä muille nukleosidianalogeille on kuitenkin vain vähän tietoa. 5.2 Farmakokinetiikka Aikuiset: Absoluuttinen biologinen hyötyosuus on 86 ± 18 %. Oraalisen toistoannostuksen jälkeen annoksilla 0,5-0,67 mg/kg, C max oli 810 ± 175 ng/ml. C max ja AUC kohosivat annoksesta riippuvaisesti, 0,0625-0,75 mg/kg i.v. ja 0,033-4,0 mg/kg p.o. annoksilla. Oireettomilla potilailla tehty tutkimus osoitti, että systeeminen altistus on samanlainen, vaikka C max on matalampi ja T max pitempi, riippumatta siitä, annosteltiinko stavudiini tyhjään mahaan vai standardoidun runsaasti rasvaa sisältävän aterian jälkeen.tämän kliinistä merkitystä ei tunneta. Vakaan tilan jakautumistilavuus on 46 ± 15 l. Stavudiinin pitoisuudet aivoselkäydinnesteessä (CSF) olivat mitattavissa vasta 2 tunnin kuluttua oraalisesta annostuksesta. CSF- ja plasmapitoisuuden suhde neljän tunnin kuluttua annostuksesta oli 0,39 ± 0,06. Merkitsevää stavudiinin kertymistä ei havaittu 6, 8 tai 12 tunnin välein tapahtuneella toistoannostuksella. Loppuvaiheen eliminaation puoliintumisaika on 1,3 ± 0,2 tuntia kerta-annoksen ja 1,4 ± 0,2 tuntia toistettujen annosten jälkeen ja on annoksesta riippumaton. Stavudiinitrifosfaatin intrasellulaarinen puoliintumisaika in vitro on 3,5 tuntia CEM T- soluissa (ihmisen T-lymfoblastoidisolulinjassa) ja perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa, mikä tukee kahdesti päivässä tapahtuvaa annostelua. Stavudiinin kokonaispuhdistuma on 600 ± 90 ml/min ja munuaispuhdistuma 240 ± 50 ml/min, mikä viittaa aktiiviseen tubuluseritykseen glomerulusfiltraation lisäksi. Laskimonsisäisen annostelun jälkeen virtsaan erittyy muuttumattomana 42 ± 7 % annoksesta. Vastaava luku oraalisen kerta-annoksen jälkeen on 34 ± 5 % ja toistoannosten jälkeen 40 ± 12 %. Loput 60 % lääkkeestä eliminoituu ilmeisesti endogeenisia reittejä

24 Stavudiinin metaboliaa ei ole selvitetty ihmisillä. Tutkimukset apinoilla osoittavat, että suurin osa annoksesta, joka ei erity muuttumattomana virtsaan (noin 50 %), hydrolysoituu tymiiniksi ja sokeriksi. Stavudiinin farmakokinetiikka ei ollut aikariippuvaista, koska vakaan tilan AUC (ss) :n ja ensimmäisen annoksen jälkeisen AUC (0- ) :n suhde oli noin 1. Yksilöidenvälinen ja - sisäinen vaihtelu farmakokinetiikassa on vähäistä, n. 25 % ja 15 % oraalisen annostelun yhteydessä. Munuaisten vajaatoiminta: Stavudiinin puhdistuma vähenee kun kreatiniinipuhdistuma vähenee, ja siksi Zerit -annoksen sovittamista suositellaan potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta (ks. 4.2). Maksan vajaatoiminta: Stavudiinin farmakokinetiikka maksan vajaatoiminnassa oli samanlainen kuin normaalissa maksan toiminnassa. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Eläinkokeissa on todettu sikiötoksisuutta hyvin suurilla altistustasoilla. Stavudiini oli genotoksinen in vitro-testeissä ihmisen lymfosyyteissä, joissa on trifosforylaatioaktiivisuutta ( vaikutuksetonta tasoa ei löydetty), hiiren fibroblasteissa, ja in vivokromosomiaberraatiotesteissä. Muilla nukleosidianalogeilla on havaittu samankaltaisia vaikutuksia. Karsinogeenisuustutkimukset ovat käynnissä. 6 FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Laktoosi, magnesiumstearaatti, mikrokiteinen selluloosa ja natriumtärkkelysglykolaatti. Kapselin kuori on gelatiinia, rautaoksidiväriainetta (E172), piidioksidia, natriumlauryylisulfaattia ja titaanidioksidiväriainetta (E171). Kapseleissa on merkintä elintarvikkeeksi hyväksytyllä painovärillä. 6.2 Yhteensopimattomuus Ei ole. 6.3 Kelpoisuusaika 24 kuukautta 15 C:n ja 30 C:n välillä. 6.4 Säilytys Säilytetään tiiviisti suljetussa purkissa, C:ssa. 6.5 Pakkaukset ja valmisteen kuvaus Suuritiheyksinen polyetyleeni (HDPE) purkki, jossa turvakierrekorkki (60 kapselia/purkki) tai aclar/alumiini-läpipainopakkaus, jossa on 14 kapselia liuskassa ja 4 liuskaa (56 kapselia) pakkauksessa