Käypä hoito -suositus Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä Päivitetty 3.12.2014 Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste ja luotettavuus arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein sähköisinä, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät sähköisessä versiossa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä www.kaypahoito.fi > Anna palautetta tai lähettämällä ne osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, 00101 Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine tausta-aineistoineen on saatavissa osoitteessa www.kaypahoito.fi. PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuus viitteet typistetyssä muodossa. Vastuun rajaus Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien 2769 diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä. 1
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Keskeinen sanoma Multippeliskleroosin eli MS-taudin diagnoosi tehdään McDonaldin vuoden 2010 kriteereiden mukaisesti, minkä jälkeen aaltomaisen MS-taudin ensilinjan hoito aloitetaan beetainterferonilla, dimetyylifumaraatilla, glatirameeriasetaatilla tai teriflunomidilla. Jos alkaa poikkeuksellisen aktiivisesti, ensisijaiseksi hoidoksi suositellaan alemtutsumabia, fingolimodia tai natalitsumabia. Potilaille, joilla on diagnoosina KEO (kliinisesti eriytynyt oireyhtymä), suositellaan seurantaa magneettikuvauksella (MK) 3 12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä kuvauksesta, jotteivät MS-taudin diagnoosi ja hoidon aloitus viivästyisi. Jos on ensilinjan hoidosta huolimatta aktiivinen, toissijaiseksi hoidoksi suositellaan alemtutsumabia, fingolimodia tai natalitsumabia. Kun aaltomainen on siirtynyt toissijaisesti etenevään vaiheeseen, käytössä olevaa lääkehoitoa jatketaan tai vaihdetaan, jos taudin aktiivisuutta edelleen ilmenee pahenemisvaiheiden ilmaantumisen tai MK:n perusteella. Lääkityksen lopettamista suositellaan, jos aktiviteettia ei ole esiintynyt 3 vuoteen ja sairauden oireet etenevät tasaisesti. Primaaristi etenevään in ei ole näyttöön perustuvaa taudinkulkuun vaikuttavaa lääkehoitoa. Lääkinnälliseen kuntoutukseen kuuluvat hyvä informointi sairaudesta, riittävä ja oikea-aikainen sopeutumisvalmennus, lihashuolto- ja liikuntaneuvonta sekä yksilöllinen ja moniammatillinen kuntoutus havaittujen tarpeiden mukaisesti. Työkyvyttömyyden uhka tulee tunnistaa ajoissa, ja siihen on viipymättä puututtava työterveyshuollon ja ammatillisen kuntoutuksen toimin. Työkykyarvion tekee työolot tunteva työterveyslääkäri, mutta neurologian erikoislääkäri varmistaa parhaan mahdollisen hoidon ja arvioi sairauden ennustetta ja vaikutusta toimintakykyyn. 2 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
Sisältö ja kohderyhmät Suosituksessa keskitytään MS-taudin diagnostiikkaan, akuuttien pahenemisvaiheiden hoitoon, taudin immunologiseen hoitoon ja kuntoutukseen. Oireenmukaista lääkehoitoa ei käsitellä. Suositus on tarkoitettu a hoitaville neurologian erikoislääkäreille neurologiaan erikoistuville lääkäreille muille MS-potilaiden parissa toimiville. Määritelmä on keskushermoston hajapesäkkeinen sairaus, jonka oireet aiheutuvat joko suoranaisesta hermokudoksen vauriosta tai tulehduksenvälittäjäaineiden vaikutuksesta hermosoluihin tulehduspesäkkeissä tai niiden ympäristössä [1]. Esiintyvyys Suomessa Koko maan kattavaa epidemiologista selvitystä MS-taudin esiintyvyydestä ei ole käytettävissä, mutta keskimääräiseksi esiintyvyydeksi voidaan arvioida noin 130/100 000. Vuosittain in sairastuu keskimäärin 7/100 000 suomalaista. Naisilla ilmaantuvuus on kaksinkertainen miehiin verrattuna. Suomessa MS-taudin epidemiologiaa on selvitetty kuudessa tutkimuksessa 1960-luvulta alkaen [2 7]. Tutkimukset osoittavat, että MS-taudin esiintyvyys Suomessa jakaantuu epätasaisesti: tauti on yleisempi maan länsiosissa kuin itä- ja eteläosissa. MS-taudin esiintyvyys on erityisen suuri Etelä-Pohjanmaalla. Epidemiologisten tutkimusten mukaan MS-taudin ilmaantuvuus on lisääntynyt. Paikalliset erot ovat kuitenkin suuria, ja ne ovat entisestään kasvaneet [6]. Alueellisten esiintyvyyserojen ja taudin selvän yleistymisen syyksi on esitetty tutkimusmenetelmien parantumista [7] sekä taudille altistavien perintö- tai ympäristötekijöiden alueellisia eroja tai niissä tapahtuneita muutoksia [6]. Oireet Suurimmalla osalla potilaista tauti alkaa monosymptomaattisena, yhdelle keskushermoston alueelle paikantuvana kliinisesti eriytyneenä oireyhtymänä (KEO, CIS). KEO voi olla myös polysymptomaattinen, jolloin oireisto paikantuu usealle keskushermoston alueelle. KEO:n liittyvä oireisto paikantuu tavallisimmin näköhermoon (optikusneuriitti, 25 50 %) selkäytimeen (myeliitti, 25 50 %) aivorungon alueelle (15 %) [1]. MS-taudin oireet riippuvat vaurioiden sijainnista keskushermostossa. Niihin voivat kuulua muun muassa liikeratojen vaurion aiheuttama raajojen lihasheikkous ja spastisuus tuntoratojen vaurion aiheuttama, keskushermostoperäiseksi sopiva tuntopuutos, poikkeava tuntoelämys tai hermosärky raajakoordinaation häiriöt ja ataksia, jotka ilmenevät esimerkiksi kävelyvaikeutena ja tasapainohäiriöinä huimaus kaksoiskuvat virtsarakon ja suolen toimintahäiriöt poikkeava uupumus (fatiikki) ja kognitiiviset häiriöt. Perusterveydenhuollossa tulee oireiden perusteella osata epäillä MS-taudin mahdollisuutta. Diagnostiikka Diagnoosi tehdään McDonaldin vuoden 2010 kriteerien mukaisesti [8]. Ks. TAULUK- KO 1. MS-diagnoosiin ei johda mikään yksittäinen oire, laboratorio- tai magneettikuvauslöydös, vaan se on kliininen johtopäätös oireiden ja tutkimuslöydösten kokonaisuudesta. Magneettikuvaus (MK) on tärkein lisätutkimus diagnostiikassa. Sen avulla voidaan todeta keskushermostomuutosten hajapesäkkeisyys ja seurata niiden mahdollista lisääntymistä ajan myötä. 3
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS TAULUKKO 1. McDonaldin kriteerit: varma aaltomainen. MS-taudin diagnoosin asettaminen edellyttää, että muut todennäköisemmät sairaudet on suljettu pois ja keskushermoston vaurioiden ajallinen ja paikallinen hajapesäkkeisyys voidaan osoittaa. Kliiniset oireet ja löydökset 1. 2 erillistä oirejaksoa ja kliiniset objektiiviset löydökset vähintään kahdesta erillisestä keskushermoston vauriosta tai 1 objektiivinen kliininen löydös ja luotettava tieto toisesta ilman sairauskertomusmerkintöjäkin vähintään yhden aiemman in sopivan sairaustapahtuman perusteella 2. 2 erillistä oirejaksoa ja kliiniset löydökset yhdestä keskushermoston vauriosta MS-taudin diagnoosia varten vaadittavat lisätutkimukset Erittäin suositeltavia lisätutkimuksia ovat MK ja selkäydinnestetutkimus. Jos niiden tulos on negatiivinen, MS-diagnoosi voidaan tehdä vain, ellei parempaa selitystä oireille löydetä. Keskushermoston vaurioiden paikallisen hajapesäkkeisyyden osoittaminen MK:lla (DIS): 1 T2-muutosta vähintään kahdessa seuraavista neljästä MS-taudille tyypillisistä keskushermoston alueista (Gd-tehosteisia muutoksia ei vaadita): periventrikulaarinen jukstakortikaalinen infratentoriaalinen selkäydin (Huom. Jos potilaalla on aivorunko- tai selkäydintason oire, näiden alueiden MK-muutoksia ei huomioida) tai uusi kliininen oirejakso, joka viittaa toiseen keskushermoston alueen vaurioon 3. Yksi oirejakso ja kliinisiä löydöksiä 2 Ajallisen hajapesäkkeisyyden osoittaminen keskushermoston alueella (DIT): oireettomat Gd-tehostuvat ja tehostumattomat muutokset yhdessä MK:ssa samanaikaisesti milloin tahansa tai uusi T2- tai Gd-tehostuva muutos (muutokset) ajoituksesta riippumatta ensimmäiseen MK:hon nähden tai uusi kliininen oirejakso 4. Yksi oirejakso ja kliininen löydös yhdeltä keskushermoston alueelta (KEO = kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) 5. Vähittäinen neurologisten oireiden eteneminen, joka viittaa in (PPMS) Hajapesäkkeisyyden osoittaminen paikallisesti (DIS) tai ajallisesti (DIT): Hajapesäkkeisyys (MK-muutokset) keskushermoston alueella (DIS): 1 T2-muutos ainakin kahdessa seuraavista neljästä keskushermoston alueesta: periventrikulaarinen jukstakortikaalinen infratentoriaalinen selkäydin tai uusi kliininen oirejakso, joka viittaa toiseen keskushermoston alueen muutokseen. Hajapesäkkeisyys (MK-muutokset) keskushermostossa ajallisesti (DIT): oireettomat Gd-tehostuvat ja tehostumattomat muutokset yhdessä MK:ssa samanaikaisesti milloin tahansa tai uudet T2- tai Gd-tehostuvat muutokset ajoituksesta riippumatta ensimmäiseen MK:n nähden tai uusi kliininen oirejakso Yhden vuoden ajan etenevä tauti (todetaan retrospektiivisesti tai prospektiivisesti) ja 2 3 seuraavista kriteereistä: 1. hajapesäkkeisyyden osoitus (DIS): 1 T2-muutosta MS-taudin tyypillisillä alueilla (periventrikulaarinen, jukstakortikaalinen, infratentoriaalinen 2. hajapesäkkeisyyden osoitus (DIS): 2 T2-muutosta selkäytimen alueella 3. positiivinen selkäydinnestelöydös (oligoklonaaliset juosteet, isoelektrinen fokusointi tai suurentunut IgG-indeksi) 4 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
Selkäydinnesteanalyysi kuuluu diagnostiikkaan. Sillä saadaan tietoa keskushermoston tulehduspatologiasta ja tarkennetaan erotusdiagnostiikkaa etenkin tilanteissa, joissa MK-löydökset ovat epätyypillisiä tai epäspesifisiä. Lisäksi se tukee McDonaldin kriteerien mukaista primaaristi etenevän MS-taudin diagnoosia. Ellei KEO-potilaalle ole mahdollista tehdä MS-taudin diagnoosia ensimmäisen MK:n perusteella, hänen tilaansa tulee seurata. Jos oireet ovat invalidisoivia ja jos toipuminen oirejaksosta on vaillinaista ja sekä MK:ssa että selkäydinnestenäytteessä löytyy demyelinoivaan tautiin sopivia muutoksia, MK tulisi MS-diagnoosin varmentamiseksi uusia mahdollisimman varhain, esimerkiksi 3 kuukauden kuluessa. Muille KEO-potilaille riittää kliininen arvio ja yksi MK 3 12 kuukauden kuluttua. Tämän jälkeen seurantaa harkitaan tapauskohtaisesti kliinisin perustein. MS-taudin erotusdiagnostiikassa tulee huomioida joukko muita sairauksia, varsinkin jos tyypilliset oireet tai MK- tai selkäydinnestelöydökset puuttuvat. Magneettikuvaus MK on MS-taudin diagnostiikassa ensisijainen lisätutkimus [8 11]. McDonaldin uusimmat kriteerit [8] (TAU- LUKKO 1) perustuvat aiempien Barkhofin kriteerien [12] sijaan Swantonin kriteereihin [13], jotka osoittavat ajallisen ja paikallisen hajapesäkkeisyyden sensitiivisemmin ja joita on helpompi käyttää kuin vanhempia McDonaldin kriteerejä [14]. MS-taudin diagnoosi voidaan tehdä jo yhden MK:n perusteella, jos ajallinen ja paikallinen hajapesäkkeisyys toteutuvat: samassa kuvauksessa todetaan eri-ikäisiä muutoksia eli nähdään sekä varjoainetehosteinen muutos tai muutoksia että tehostumattomia muutoksia [15 17]. Tyypillisiä MK-muutoksia ovat voimakassignaaliset, soikeat, 3 15 mm:n kokoiset periventrikulaariset valkean aineen muutosalueet T2-painotteisissa kuvissa, jotka esiintyvät * periventrikulaarialueella, corpus callosum mukaan luettuna * infratentoriaalialueella * jukstakortikaalisesti [13, 18, 19] gadoliniumilla (Gd) tehostuvat aktiivit muutokset T1-painotteisissa kuvissa flair-kuvien kirkassignaalimuutokset tehostumattomat T1-muutokset (ns. black holes). Nämä muutokset eivät kuitenkaan ole spesifisiä MS-taudille, vaan jonkinlaisia valkean aineen muutoksia todetaan jopa 40 %:lla neurologisten klinikoiden potilaista [18]. MK-muutokset, jotka paikantuvat keskiaivoihin, pikkuaivovarteen ja neljännen aivokammion ympärille, ovat hyvin spesifisiä MS-taudille [20]. Vaikka pään MK-löydös olisi normaali, MStautiin viittaavia muutoksia voidaan todeta selkäytimen alueen MK:ssa [21, 22]. Jos MK-löydös vahvassa MS-epäilyssä jää normaaliksi tai jos uusimmat MK-kriteerit eivät täyty ajallisen tai paikallisen hajapesäkkeisyyden suhteen tai potilaalla on selkäytimen alueen oireita, suositellaan myös selkäytimen MK:ta. MK-erotusdiagnostiikka: ks. sähköinen tausta-aineisto. in sopivia MK-muutoksia voidaan joskus todeta myös sattumalöydöksenä ilman itse tautiin sopivia oireita. Ilmiötä kutsutaan radiologisesti eriytyneeksi oireyhtymäksi (REO; englannin kielessä käytetty termiä RIS). Tässä tilanteessa riski sairastua in on suurentunut: 5 vuoden seuranta-ajalla noin 30 %:lle REO-potilaista ilmaantui kliininen pahenemisvaihe [23]. REO ei kuitenkaan vaadi kliinistä seurantaa. Selkäydinnestetutkimus Selkäydinnestetutkimus on keskeinen lisätutkimus keskushermoston tulehduspatologian varmistamisessa ja erotusdiagnostiikassa. Tutkimusta tarvitaan myös primaarisprogressiivisen MS-taudin diagnostiikassa. Lisäksi se on tärkeä erityisesti kroonisten 5
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 6 tulehdusten, muun muassa neuroborrelioosin, ja muiden immunologisten sairauksien erotusdiagnostisena tutkimuksena [24, 25]. Tutkimus parantaa taudin ilmaantumisen ja etenemisen ennustettavuutta erityisesti niillä potilailla, joilla MK-löydös ei täytä MStaudin diagnoosiin vaadittavaa hajapesäkkeisyyden kriteeriä (TAULUKKO 1) [25, 26]. Yhdessä MK:n kanssa selkäydinnestetutkimus parantaa MS-taudin riskin arviointia KEO:n yhteydessä [25, 27, 28]. Jos sekä MK- että selkäydinnestelöydös ovat normaalit, MS-taudin riski on pieni [29]. Keskushermoston immunopatologian merkkinä ovat suurentunut IgG-indeksi, vähintään kaksi oligoklonaalista alajaoketta ja pleosytoosi [30, 31]. Mikään näistä ei ole spesifinen MS-taudille, mutta ne toimivat viitteenä immunologisesta prosessista. IgG-indeksin laskukaava on (Li-IgG/S- IgG)/(Li-alb/S-alb). IgG-indeksi on suurentunut (> 0,7, viitealue vaihtelee laboratorioittain) 70 80 %:lla kliinisesti varmaa a sairastavista [32 34]. Oligoklonaaliset alajaokkeet osoittavat keskushermostoperäisen IgG-synteesin 95 %:lla kliinisesti varmaa a sairastavista [33, 34]. Herätepotentiaalitutkimukset VEP (Visual Evoked Potential) -tutkimuksesta voi olla hyötyä MS-taudin diagnostiikassa, jos MK:ta ei voida tehdä tai sen tulos on normaali [35]. VEP voi myös osoittaa sairastetun optikusneuriitin herkemmin kuin MK [36]. Taudinkulku ja ennuste KEO-potilaista, joilla todettiin ainakin yksi in sopiva oireeton muutos aivojen tai selkäytimen MK:ssa, kliinisesti varma (toinen pahenemisvaihe) ilmaantui 7 vuoden seurannassa 65 %:lle [37], 15 vuoden seurannassa 72 %:lle [38] ja 20 vuoden seurannassa 80 %:lle [39]. on useimmiten (89 % tapauksista uusimmassa suomalaisessa aineistossa [40]) alussa luonteeltaan aaltomainen (relapsoiva-remittoiva), jolloin potilaalle ilmaantuu vaihtelevin väliajoin neurologisia oirejaksoja eli pahenemisvaiheita. Potilas voi toipua oireista täydellisesti, tai hänelle voi jäädä jäännösoireita. Pahenemisvaiheiden välissä tila pysyy kuitenkin vakaana. in liittyvä tulehdusaktiviteetti voi ilmetä myös MK:ssa todettavana Gd-tehosteisena muutoksena tai uusina T2-muutoksina. Suurimmalla osalla potilaista tauti muuttuu myöhemmin kulultaan toissijaisesti eteneväksi (toissijaisesti pahenevaksi, sekundaarisesti progressiiviseksi). Tällöin toimintakyky heikkenee etenevästi pahenemisvaiheiden esiintymisestä riippumatta ja MK:ssa voidaan havaita T2- ja T1-black hole -muutosten ja aivoatrofian lisääntymistä. Toinen, harvinaisempi muoto (10 15 %) on ensisijaisesti etenevä eli primaarisprogressiivinen, jossa oireisto etenee ilman pahenemisvaiheita heti taudin alusta lähtien. Keskushermoston tulehduksen hillitseminen lääkityksellä mahdollisimman varhain saattaa vähentää korjaantumattomien hermovaurioiden kehittymistä ja siten hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä myöhemmin. Toistaiseksi varma pitkäaikaisseurantaan perustuva näyttö asiasta kuitenkin puuttuu. MS-taudin ennuste ei ole olennaisesti muuttunut viime vuosikymmenten kuluessa. Tulokset ovat kuitenkin valtaosin immunomoduloivia hoitoja edeltäneeltä ajalta [41]. Pitkään seurattujen ulkomaisten potilasaineistojen perusteella lyhentää odotettavissa olevaa elinikää keskimäärin vajaat 10 vuotta [42]. Suomalaisen tutkimuksen mukaan MStautia sairastavien naisten kuolleisuus oli 3,4-kertainen ja miesten 2,2-kertainen samanikäiseen normaaliväestöön verrattuna [43]. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
Akuuttien pahenemisvaiheiden hoito Pahenemisvaiheeksi nimitetään tilannetta, jossa taudin aiheuttama uusi neurologinen oireisto tai vanhojen oireiden äkillinen selvä paheneminen kestää vähintään 24 tuntia ja enintään 4 viikkoa [44]. Pahenemisvaihe tulee erottaa infektion tai ruumiinlämmön nousun aiheuttamasta samanaikaisesta vanhojen oireiden korostumisesta. Tällaisissa tapauksissa metyyliprednisolonihoitoa ei tulisi käyttää. Suuriannoksinen metyyliprednisolonihoito Suuriannoksista metyyliprednisolonihoitoa käytetään pahenemisvaiheen ensisijaisena hoitona. Hoidon tehossa tai turvallisuudessa ei ole havaittu antoreitistä riippuvia eroja [45] D. Hoidon tarkoituksena on lievittää liikunta- tai toimintakykyä selvästi heikentäviä akuutteja pahenemisvaiheita. Optikusneuriitin hoitoa suositellaan, jos näöntarkkuus heikkenee tasolle 0,5 tai sen alle. Hoito ilmeisesti lyhentää oireiden kestoa pahenemisvaiheessa muttei vaikuta pitkäaikaiseen ennusteeseen [46] B. Suoliston ärsytysoireet ja psyykkiset häiriöt ovat yleisempiä kuin lumehoidossa [44]. Ennen hoidon toteutusta suljetaan pois infektion mahdollisuus. Samanaikainen alempien virtsateiden infektio ei yleensä ole este hoidolle, mutta sen yhteydessä käytetään antibioottisuojaa. Hoito toteutetaan antamalla laskimoon 1 g metyyliprednisolonia 3 peräkkäisenä päivänä. Vaihtoehtoisesti metyyliprednisoloni ja siihen liittyvä mahansuojalääkitys voidaan antaa suun kautta samalla annostuksella, 1 g 3 peräkkäisenä päivänä [45] D. Ensimmäinen hoitokerta toteutetaan psykoosivaaran vuoksi sairaalassa. Metyyliprednisolonia voidaan käyttää raskauden ja imetyksen aikana esiintyvien pahenemisvaiheiden hoidossa. Riskit sikiölle tai vastasyntyneelle varsinkin ensimmäisen raskauskolmanneksen jälkeen ovat todennäköisesti pienet. Ks. Duodecimin raskaus- ja imetystietokanta www.terveysportti.fi (tietokantaan tarvitaan käyttöoikeudet). Pieniannoksisella kortikosteroidilääkityksellä ei ole tehoa pahenemisvaiheiden hoidossa. Plasmanvaihto Jos metyyliprednisolonihoidolle ei ilmaannu vastetta, vaikeiden akuuttien pahenemisvaiheiden toissijainen hoito on plasmanvaihto [47]. Plasmanvaihto saattaa aaltomaista a sairastavilla parantaa oireiden korjaantumista rajuoireisen pahenemisvaiheen yhteydessä [47 49] C. Keskussairaalakäytäntöjen mukaan plasmanvaihto on suositeltavaa tehdä joka toinen päivä. Puolen veritilavuuden vaihto tehdään yhteensä 5 kertaa. Aaltomaisen MS-taudin hoito ja hoidon seuranta MS-taudin diagnoosin jälkeen hoito tulisi aloittaa mahdollisimman varhain. Immunomoduloivien lääkkeiden vaikutusmekanismit, teho ja haittavaikutukset vaihtelevat valmisteittain, joten lääkehoito tulee suunnitella yksilöllisesti niin, että otetaan huomioon eri lääkkeiden hyödyt ja haitat, potilaan taudinkulku ja elämäntilanne. Hoito aloitetaan ensilinjan lääkkeillä, ellei taudin aktiivisuus muuta edellytä. Potilaiden hoidon seurantaan kuuluu taudin aktiivisuuden kliininen arviointi, jolla todetaan pahenemisvaiheet. MK on hyödyllinen hoitovasteen seurannassa hoidon tehon optimoimiseksi. Uudet tai kasvavat T2-painotteiset tulehduspesäkkeet sekä Gd-tehosteiset muutokset ovat merkki aktiivisesta, tautiin liittyvästä tulehdusprosessista. Toiminta- ja liikuntakykyä tulisi arvioida säännöllisesti esimerkiksi EDSS-luokitusta käyttäen. Ensilinjan lääkehoito Ks. myös eri valmisteiden kliininen teho, hoidon toteutus, haittavaikutukset ja hoidon lopetus. 7
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 MS-taudin immunologisten hoitojen aloitus ja seuranta järjestetään MS-taudin hoitoon perehtyneissä neurologisissa yksiköissä. Muissa asioissa, kuten oireenmukaisessa hoidossa, etuuksissa ja kuntoutuksessa, hoitovastuu voi olla alueellisesti sovittujen käytäntöjen mukaisesti myös perusterveydenhuollolla tai työterveyshuollolla. Hoitoja aloitettaessa tulisi pitää mielessä, ettei minkään MS-taudin hoitoon käytettävän lääkkeen pitkäaikaistehosta ole luotettavia pitkäaikaistutkimuksia. Hoidon aloituksessa käytetään beetainterferoni 1a:ta, 1b:tä, dimetyylifumaraattia, glatirameeriasetaattia tai teriflunomidia. Myös alemtutsumabia, fingolimodia tai natalitsumabia voidaan käyttää ensilinjan hoitona poikkeuksellisen aktiivisessa MStaudissa. Vaikeimmat tautimuodot (joissa esim. MK:ssa on erittäin kookkaita ja/tai runsaasti gadoliinitehosteisia muutoksia, muutokset sijaitsevat aivorungossa ja/tai selkäytimessä tai pahenemisvaiheet ovat huomattavan invalidisoivia) on suositeltavaa hoitaa ensisijaisesti alemtutsumabilla tai natalitsumabilla niiden erilaiset turvallisuusprofiilit huomioiden. Jos ensilinjan lääke aiheuttaa haittavaikutuksia tai menettää tehonsa vasta-ainemuodostuksen vuoksi, suositellaan vaihtoa muuhun ensilinjan hoitoon. Lääkkeiden korvattavuus edellyttää, että potilas pystyy kävelemään vähintään 20 metriä yhtäjaksoisesti apuvälineitä käyttäen tai ilman (EDSS-pisteet < 7). Eri lääkevalmisteiden vaihtojen turvaväleistä ks. TAULUKKO 2. Kaikki tiedot turvallisista vaihtoajoista perustuvat epäsuoraan tietoon, valmistajien suosituksiin ja kliiniseen käytäntöön, sillä kliinisiä tutkimuksia aiheesta ei ole tehty. Toisen linjan lääkehoito Ks. myös eri valmisteiden kliininen teho, hoidon toteutus, haittavaikutukset ja hoidon lopetus. Jos vaste ensilinjan hoitoihin jää huonoksi eli tauti on osoittautunut aktiiviseksi kliinisen tilan tai MK-löydöksen perusteella, voidaan siirtyä alemtutsumabi-, fingolimodi- tai natalitsumabihoitoon. Tautiaktiivisuuden merkkinä potilaalla tulee olla ollut vähintään yksi hoidonaikainen pahenemisvaihe edeltävän vuoden aikana ja MK:ssa T2-leesioiden lisääntymistä aiempaan kuvaukseen nähden tai vähintään yksi Gd-tehosteinen leesio ja merkittävää toimintakyvyn heikkenemistä tai sen uhkaa. Toisen linjan hoito voidaan myös vaihtaa muuhun toisen linjan hoitoon, jos potilas ei siedä nykyhoitoa tai ei hyödy siitä natalitsumabihoidon aikaisen progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) riski on suuri eli potilas on * JC-virusvasta-ainepositiivinen ja * käyttänyt natalitsumabia vähintään 2 vuotta tai * saanut edeltävästi immunosuppressiivista hoitoa. Eri lääkevalmisteiden vaihtojen turvaväleistä ks. TAULUKKO 2. Kolmannen linjan lääkehoito Mitoksantronia yksin tai metyyliprednisoloniin (annos 1 g) yhdistettynä voidaan harkita, jos tauti on aktiivinen eikä edellä mainittuihin hoitoihin ilmaannu vastetta tai taudinkulku on muuttumassa toissijaisesti eteneväksi [50]. Mitoksantronihoito toteutetaan kliinisen tilanteen perusteella kerta-annoksena 1 3 kuukauden välein. Hoito voidaan toteuttaa yhteensä enintään 6 kertaa. Ks. myös mitoksantronin kliininen teho, hoidon toteutus, haittavaikutukset ja hoidon lopetus. Eri lääkevalmisteiden vaihtojen turvaväleistä ks. TAULUKKO 2. Toissijaisesti etenevän MS-taudin hoito immunomoduloivilla lääkkeillä MS-taudin voidaan katsoa siirtyneen aaltomaisesta toissijaisesti eteneväksi, kun po- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
TAULUKKO 2. Eri valmistevaihtojen turvavälit 1,2. Valmiste Beetainterferonit Dimetyylifumaraatti Glatirameeriasetaatti Teriflunomidi Alemtutsumabi Fingolimodi Mitoksantroni Natalitsumabi Beetainterferonit Dimetyylifumaraatti Glatirameeriasetaatti ei taukoa ei taukoa ei taukoa ei taukoa ei taukoa ei taukoa ei taukoa ei taukoa 1 vk 1 vk 1 vk 1 vk 1 vk 1 vk 1 vk ei taukoa ei taukoa ei taukoa ei taukoa ei taukoa ei taukoa ei taukoa ei taukoa Teriflunomidi suositellaan nopeutettua eliminaatiota ei taukoa suositellaan nopeutettua eliminaatiota suositellaan nopeutettua eliminaatiota suositellaan nopeutettua eliminaatiota suositellaan nopeutettua eliminaatiota Alemtutsumabi Fingolimodi Mitoksantroni Natalitsumabi ei tietoa ei tietoa ei tietoa ei tietoa ei tietoa 6 kk ei tietoa 2 kk 2 kk 2 kk 2 kk 2 kk 2 kk 2 kk 3 kk 3 kk 3 kk 3 kk 3 kk 3 kk 3 kk 1 kk 1 3 kk 1 kk 1 3 kk 1 3 kk 1 3 kk 1 3 kk 1 Vaakariveillä ensimmäinen lääke ja pystyriveillä toinen lääke. Esimerkki: Jos vaihdat lääkitystä mitoksantronista (vaakarivi) fingolimodiin (pystyrivi), turva-aika on 3 kuukautta. 2 Lääkevaihdoissa on huomioitava mahdollinen lymfopenia. tilaan liikunta- ja toimintakyky heikkenee etenevästi ja pysyvästi pahenemisvaiheiden välillä (esim. EDSS-pistein mitattuna) tai ilman selkeitä pahenemisvaiheita. Beetainterferonit [51] B ja glatirameeriasetaatti [52] eivät ilmeisesti estä taudin etenemistä toissijaisesti etenevässä MS-taudissa, vaikka pahenemisvaiheita esiintyisi. Minkään muunkaan immunomoduloivan hoidon vaikutuksesta MS-taudin etenemiseen tässä vaiheessa ei ole vielä luotettavaa näyttöä. Aaltomaiseen vaiheeseen aloitettua ensisijaista hoitoa jatketaan, jos invaliditeettia jättäviä pahenemisvaiheita vielä esiintyy toissijaisesti etenevän vaiheen aikana, sillä hoito vähentää niiden esiintymistä ja voimakkuutta. Jos akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt esimerkiksi 3 vuoteen eikä pään MK:ssa ole Gd-tehosteisia muutoksia ja tautiin liittyvä haitta on samanaikaisesti edennyt, suositellaan lääkityksen lopettamista. Immunomoduloiva hoito voidaan aloittaa uudelleen, jos hoidon lopettamisen jälkeen ilmaantuu pahenemisvaiheita. ja raskaus ei yleensä vaikuta haitallisesti raskaudenkulkuun tai kehittyvään sikiöön. Raskaudella on useimmiten a rauhoittava vaikutus. Kolmannen raskauskolmanneksen aikana pahenemisvaiheet vähenevät jopa 70 % raskautta edeltävään aikaan nähden, joten MS-hoitojen käyttö raskauden aikana ei yleensä ole tarpeellista. Terveysportin tietokannassa Gravbase www.terveysportti.fi (tietokantaan tarvitaan käyttöoikeudet) on kattava kooste käytössä olevien immunomoduloivien ja immunosuppressoivien lääkkeiden turvallisuudesta raskauden ja imetyksen aikana. Beetainterferonin ja glatirameeriasetaatin 9
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 10 käyttöä voi tietokannan mukaan jatkaa, kunnes raskaustestin tulos on positiivinen. Dimetyylifumaraatin käyttöä raskauden aikana ei suositella. Lääkitys tulee lopettaa, kun potilas jättää ehkäisyn pois. Raskaudenaikaisesta kapselimuotoisten dimetyylifumaraattivalmisteiden käytöstä ihmisellä ei ole kokemusta. Eläinkokeissa on tullut esiin sikiötoksisuutta muttei epämuodostumia. Lääke eliminoituu nopeasti elimistöstä. Teriflunomidia ei tule käyttää raskauden aikana. Fertiili-ikäisten tulee käyttää luotettavaa ehkäisyä hoidon aikana. Eläinkokeissa saadut tulokset viittaavat teriflunomidin teratogeenisuuteen. Jos potilas yrittää raskautta hoidon lopettamisen jälkeen, voidaan käyttää nopeutettua eliminaatioprotokollaa kolestyramiinin tai lääkehiilen avulla. Ilman eliminaatiota lääkkeen täydellinen poistuminen elimistöstä kestää jopa 2 vuotta, minkä ajan on huolehdittava ehkäisystä. Alemtutsumabin-infuusion jälkeen on suositeltavaa käyttää luotettavaa ehkäisyä ainakin 4 kuukauden ajan. Raskaudenaikaisesta käytöstä ihmisellä ei ole julkaistua tietoa. Eläinkokeissa on tullut esiin lisääntynyttä sikiökuolleisuutta muttei epämuodostumia. Fingolimodin käyttö tulee lopettaa 2 kuukautta ennen raskauden alkua. Käyttöön voi liittyä mahdollinen lääkkeen aiheuttama hermoston tai sydämen epämuodostumariski [53]. Vaikutusmekanismi ja vähäinen tieto raskauden aikaisesta altistumisesta ihmisellä puoltavat 2 kuukauden varoaikaa. Hoidon ja varoajan aikana on suositeltavaa käyttää ehkäisyä. Natalitsumabin käytön lopettamista suositellaan 3 kuukautta ennen ehkäisyn pois jättämistä [54]. Käytöstä raskauden aikana ihmisellä on rajallisesti tietoa [55]. MS-taudin hoito synnytyksen jälkeen Synnytyksen jälkeen MS-taudin pahenemisvaiheiden riski suurenee. Imetys taas ei vaikuttane MS-taudin aktiivisuuteen [56 58]. Taudin aikaisempi aktiivisuus, esimerkiksi 1 2 toimintakykyä merkittävästi heikentänyttä pahenemisvaihetta raskautta edeltävän vuoden tai raskauden aikana ja suuret EDSS-pisteet, suurentaa myös synnytyksen jälkeistä taudin aktiivisuuden riskiä. On erittäin epätodennäköistä, että beetainterferoni ja glatirameeriasetaatti erittyisivät merkittävästi äidinmaitoon. On siis todennäköistä, että näitä hoitoja voidaan turvallisesti toteuttaa myös imetyksen aikana. Ks. Duodecimin Raskaus ja imetys -tietokanta www.terveysportti.fi (tietokantaan tarvitaan käyttöoikeudet). Koska kliininen kokemus niiden imetyksen aikaisesta käytöstä on kuitenkin vielä vähäistä, hoitoon liittyvistä hyödyistä ja riskeistä on suositeltavaa keskustella potilaan kanssa ennen hoidon toteuttamista. Jos päädytään pidättäytymään imetyksenaikaisesta immunomoduloivasta hoidosta, heti synnytyksen jälkeen voidaan aloittaa IVIG-hoito synnytyksenjälkeisten pahenemisvaiheiden ehkäisemiseksi, jos tauti on ollut erityisen aktiivinen ennen raskautta tai raskausaikana [59 61] C. Työryhmän näkemyksen mukaan IVIGhoito on suositeltavaa antaa tarvittaessa heti synnytyksen jälkeen annoksella 0,4 g/ kg 3 5 peräkkäisenä päivänä, minkä jälkeen sitä voidaan tarvittaessa jatkaa kerran kuukaudessa yhtenä päivänä annoksella 0,4 g/ kg esimerkiksi 6 kuukauden ajan tai niin kauan kuin äiti imettää. Dimetyylifumaraattia, teriflunomidiä, alemtutsumabia, fingolimodia tai natalitsumabia ei tule käyttää imetyksen aikana. Imetyksen aikana ilmaantuvat pahenemisvaiheet voidaan hoitaa tavalliseen tapaan metyyliprednisolonilla. Kuntoutus ja työkyvyn arviointi 16 44-vuotiailla on älyllisen kehitysvammaisuuden ja selkäsairauksien jäl- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
keen kolmanneksi suurin työkyvyttömyyseläkkeiden päädiagnoosiryhmä [62]. Tanskalaisen tutkimuksen mukaan vuosina 1980 1989 diagnosoiduista MS-potilaista 22 % pysyi työelämässä 20 vuoden seurannassa, kun vertailuväestöllä sama osuus oli 86 % [63, 64]. Kuntoutus on osa MS-taudin kokonaisvaltaista hoitoa. Sairastuneella on oikeus kuntoutukseen, joka kohentaa työ- ja toimintakykyä [65]. Toimintakyky Yksi tavallisimmista MS-potilaan toimintakykyä rajoittavista oireista on uupumus [66], jolla tarkoitetaan epänormaalia väsymistä fyysisessä ja psyykkisessä rasituksessa. Lisäksi erilaisina yhdistelminä esiintyy kävelyvaikeuksia, käsien kömpelyyttä, lihasheikkoutta, spastisuutta ja koordinaatiohäiriöitä, jotka kaikki vaikuttavat toimintakykyyn. MS-potilailla voi lisäksi olla muun muassa virtsarakon tyhjentämisvaikeuksia ja virtsankarkailua, näköhäiriöitä, puhe- ja nielemisvaikeuksia, seksuaalista kyvyttömyyttä, kipuja ja muita tuntemuksia sekä kognitiivisia häiriöitä [67] ja mielialaoireita [68]. Suomalaisessa tutkimuksessa MS-potilailla, jotka eivät kuuluneet vaikeavammaisten lakisääteisen kuntoutuksen piiriin, oli yhtä paljon osallistumista rajoittavia mielialan, uupumuksen ja kognitiivisen toimintakyvyn vaikeuksia kuin vaikeavammaisilla [69]. Ammatillinen kuntoutus MS-potilaan hyvää selviytymistä työelämässä ennustavat aaltomainen taudinkulku, korkea koulutustaso ja fyysisesti kevyt työ [70]. Järjestelmällisen kirjallisuuskatsauksen anti on MS-potilaan ammatillisen kuntoutuksen vaikutusten osalta niukka, sillä satunnaistetun kokeen järjestäminen on erittäin vaikeaa [71] D. Työssä käyvien MS-potilaiden työkyvyn arvioinnissa työterveyshuollon ja erikoissairaanhoidon tulee tehdä yhteistyötä. Työn mukauttaminen tulee ottaa huomioon ajoissa. Hyvin yksinkertaiset asiat, kuten kulkemisen esteettömyys, työtilojen viileys ja WC-tilojen hyvä käytettävyys, voivat olla ratkaisevia asioita työkyvyn ylläpitämiseksi. Kuntoutustarpeiden selvittämisessä kannattaa toimia ripeästi ja ottaa huomioon myös ammatillisen kuntoutuksen mahdollisuudet työkyvyn ylläpitämiseksi. Erityisesti työkyvyttömyyden pitkittyessä on tärkeää arvioida työntekijän mahdollisuuksia palata työhön. Hiljattain tehdyn lakimuutoksen mukaisesti työntekijän on toimitettava Kelaan työterveyslääkärin lausunto jäljellä olevasta työkyvystään ja työssä jatkamisen mahdollisuuksistaan viimeistään silloin, kun sairauspäivärahaa on maksettu 90 arkipäivältä. Muussa tapauksessa sairauspäivärahan maksaminen keskeytetään. Tavoitteena on, että hoitava neurologi arvioi sairauden vaikutusta työntekijän toimintakykyyn ja työolot tunteva työterveyslääkäri arvioi työntekijän työkyvyn suhteessa tämän työn vaatimuksiin ja jäljellä olevan työkyvyn. Jos potilaan työkykyä ei mukauttamisen ja kuntoutustoimien avulla saada kohennetuksi kokopäivätyön vaatimusten mukaiseksi, lyhennetty työaika entisessä työssä osatyökyvyttömyyseläkkeen tai vammaistuen avulla on usein oikea ratkaisu. Lääkinnällinen kuntoutus Lääkinnällisen kuntoutuksen järjestäminen on kuntien vastuulla. Sitä toteutetaan sekä perusterveydenhuollossa että erikoissairaanhoidossa. Ks. valtiontalouden tarkastusviraston tuloksellisuustarkastuskertomus www.vtv.fi. Jokaisella potilaalla on oikeus saada kannanotto kuntoutustarpeeseensa tai kuntoutussuunnitelma. MS-potilaan kuntoutusketjuun kuuluvat hyvä ensitieto sairaudesta, riittävä ja oikeaaikainen sopeutumisvalmennus, lihashuolto- ja liikuntaneuvonta sekä yksilöllinen ja moniammatillinen kuntoutus havaittujen tarpeiden mukaisesti. 11
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 12 Kela järjestää lakisääteisesti vaikeavammaisen alle 65-vuotiaan MS-potilaan kuntoutuksen (laki 17.7.2005/566, ks. www.finlex. fi/fi/laki/ajantasa/2005/20050566). Selkeän kuntoutustavoitteen sopiminen ja sen saavuttamisen arviointi yhdessä kuntoutuksesta vastaavan ja kuntoutujan kanssa ovat keskeisiä. MS-potilaiden kuntoutuksesta on tehty useita kontrolloituja satunnaistettuja tutkimuksia, mutta niiden seuranta-aika on harvoin ollut yli 6 kuukautta [72 74]. Yleisiä ongelmia tutkimuksissa ovat tilastollisesti riittämättömät otoskoot epätarkka kuvaus tutkittavien satunnaistamisesta ryhmiin osallistujakato lumekuntoutusta saavan ryhmän ja terapeuttien sokkoutuksen puuttuminen mittareiden epäluotettavuus ja niiden heikko herkkyys muutoksille haittavaikutusten heikko pohdinta [75]. Riittävä kestävyys- ja voimaharjoittelu ilmeisesti kohentaa elämänlaatua ja toimintakykyä ja vähentää sairauteen liittyvää uupumusta ainakin niillä MS-potilailla, joilla ei ole vaikeaa toimintahaittaa: lihasvoimat ja kävely [72, 76 87] B, virtsatoiminnot [72, 88 90] C. Yksilöllinen fysioterapia saattaa kohentaa ja pitää yllä MS-potilaan toimintakykyä, ainakin jos sairaudesta on selkeää toiminnallista haittaa: TENS-kipuhoito [72, 91, 92] C, tasapainoharjoitukset [72, 93 100] C, hengityselimistön harjoitukset [72, 101, 102] B, kävelyharjoitukset [72, 103 112] C, spastisuuden vähentäminen [72, 113] C lantionpohjan lihasharjoittelu [72, 88 90] C. Joogasta saattaa olla myös hyötyä. MS-potilaat saattavat hyötyä moniammatillisesta kuntoutuksesta [73, 114, 115] C. Psykologisesta ja neuropsykologisesta kuntoutuksesta [72, 116 125] B, [126] ja elämäntapoja ohjaavasta neuvonnasta voi olla hyötyä [127 130]. Muita MS-kuntoutukseen soveltuvia terapioita yksilökohtaisen harkinnan perusteella ovat muun muassa lymfa-, musiikki-, nielemis-, puhe- [72] D, ratsastus-, voice massage- ja toimintaterapiat (uupumuksen lievittyminen [72, 131 135] B, ja osallistumisen paraneminen [136] B ), ravitsemusneuvonta ja viilennyshoidot [72, 137, 138] C, mutta tutkimuksia niiden vaikuttavuudesta ei juuri ole tehty. Kuntoutus voidaan toteuttaa yksilö- tai ryhmäkuntoutuksena. Kuntoutuksen tulisi perustua selkeään hoidon porrastukseen [139] ja yksilölliseen, riittävän pitkäaikaiseen kuntoutussuunnitelmaan, jonka laatimiseen tulisi osallistua moniammatillinen tiimi yhdessä kuntoutujan ja hänen läheistensä kanssa [140]. Kuntoutuksessa kuuluu ottaa huomioon sairauden erityispiirteet, erityisesti uupumus, ja kuntoutuksen kuormittavuus pitää sovittaa niihin. Ensilinjan lääkkeet Beetainterferonit Kliininen teho KEO ja aaltomainen KEO-vaiheen lääketutkimuksissa varhain aloitettu beetainterferoni 1b [141] B ja beetainterferoni 1a [142 144] A siirsivät varman MS-taudin diagnoosia lumeeseen verrattuna vähintään vuoden. Beetainterferoni 1b vähensi myös KEOpotilailla 3 vuoden seurannassa toimintakyvyn heikkenemistä. Samasta tutkimuksesta 5 ja 8 vuoden kohdalla tehtyjen jatkoanalyysien mukaan varhain aloitetulla hoidolla verrattuna myöhemmin aloitettuun hoitoon ei kuitenkaan ollut enää vaikutusta toimintakykyyn [145 147] C. Satunnaistetuista KEO-tutkimuksista tuloksia on käytettävissä beetainterferoni 1b -hoidosta 8 vuoden avoimen seurannan ajalta. Lisäksi beetainterferoni 1a:n osalta on käytettävissä avoimen seurantatutkimuksen tuloksia 10 vuoden ajalta. Näiden perusteella varhain aloitetulla beetainterferoni 1a tai 1b hoidolla ei ole vaikutusta MS-potilaan toimintakykyyn 8 10 vuoden kuluttua [145 148] C. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
Näitä tutkimuksia arvioitaessa on huomioitava, että on parantumaton, vuosikymmeniä kestävä sairaus ja että nykytiedon valossa alkuvaiheen pahenemisvaiheiden estolla on vain rajallinen vaikutus myöhempään taudin etenemiseen [149]. Sekä beetainterferoni 1a [150 152] A että 1b [153, 154] A ovat vähentäneet pahenemisvaiheiden määrää aaltomaista a sairastavilla. Beetainterferoni 1a hidasti toimintakyvyn heikkenemistä 2 vuoden seurannassa aaltomaista a sairastavilla, joiden liikunta- ja toimintakyky oli normaali tai korkeintaan kohtalaisesti heikentynyt (EDSS 0 5,0) [150 152] B. Beetainterferoni 1b ei vaikuttane aaltomaista a sairastavien toimintakykyyn [153, 154] B. Sekä beetainterferoni 1a [152, 155, 156] A että 1b [153, 154, 157] B ovat vähentäneet taudin kokonaistaakkaa kuvaavien T2-painotteisten muutosten määrää MK:ssa lumehoitoon verrattuna. Lisäksi taudin aktiivisuus on MK:lla arvioituna vähentynyt sekä beetainterferoni 1a:lla [152, 155, 156] A että 1b:llä [153, 154, 157] B. Beetainterferoni 1b:n alkuperäistutkimuksen 16 vuoden avoimessa seurantatutkimuksessa se ei näyttänyt vaikuttavan liikunta- ja toimintakykyyn aaltomaisessa MS-taudissa 16 vuoden seurannassa, kun potilaat oli jaettu lääkkeen käyttöajan mukaan ryhmiin [150, 158] D. Kun verrattiin alkuperäistä aktiivilääkeryhmää alkuperäiseen lumeryhmään, saman tutkimuksen 21 vuoden avoin jatkoseuranta osoitti, että kuolleisuus saattaa vähentyä lääkkeen käytön myötä [150, 159, 160] D. Seuranta-aikana oli voitu käyttää mitä tahansa MS-taudin hoitoa. Myös ihon alle pistettävästä beetainterferoni 1a:sta on julkaistu avoin 7 8 vuoden seurantatutkimus. Lääkettä eniten käyttäneillä näytti olevan vähemmän pahenemisvaiheita, ja heidän taudinkulkunsa näytti hitaammalta. Artikkelissa ei kuitenkaan esitetä tilastollista vertailua näiden löydösten tueksi [161]. Koska avoimiin seurantatutkimuksiin liittyy useiden eri tekijöiden vuoksi suuri harhan riski, luotettava pitkäaikaisnäyttö immunomoduloivien lääkkeiden tehosta puuttuu edelleen eikä lääkityksen pitkäaikaiskäytöstä voida julkaistujen tutkimusten perusteella laatia kannanottoja. Beetainterferoneiden ja glatirameeriasetaatin suorissa tehovertailuissa valmisteiden välillä ei ole nähty eroa pahenemisvaiheiden määrän, taudin etenemisen ja aktiivisten tai gadoliinitehostuvien MK-muutosten osalta. Beetainterferoneiden teho MKmuutoksien kasvuun näytti kuitenkin olevan suurempi kuin glatirameeriasetaatin [162] A. Beetainterferonivalmisteiden tehoeroista ks. TAULUKKO 3. Toissijaisesti etenevä Viiden satunnaistetun tutkimuksen mukaan beetainterferoni ei näytä estävän pysyvän liikunta- ja toimintakyvyn haitan muodostumista toissijaisesti etenevässä MS-taudissa mutta se näyttää vähentävän pahenemisvaiheiden lukumäärää ja niihin liittyvää lyhytaikaista toimintakyvyn heikentymistä [51] B. Hoidon toteutus Hoitoannokset Hoito toteutetaan antamalla 30 µg (6 MIU) beetainterferoni 1a:ta pistoksena lihakseen kerran viikossa 44 µg (6 MIU) beetainterferoni 1a:ta pistoksena ihon alle kolmesti viikossa * Myös 22 ug:n pistos ihon alle kolmesti viikossa on mahdollinen, etenkin jos oireet ovat lieviä tai taudin aktiivisuus vähäistä [167]. 250 µg (8 MIU) beetainterferoni 1b:tä pistoksena ihon alle joka toinen päivä. Hoidon seuranta Hoitoa seurataan lisäksi laboratoriokokein (PVK, ALAT) 6 viikon sekä 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja 13
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Teriflunomidi vs. lume [166] 0,37 vs. 0,54 p < 0,001 57 vs. 46 p = 0,003 NA 20 vs. 27 p = 0,03 0,72 vs. 2,21 ml** p < 0,001-74 % vs. lume p < 0,001 Glatirameeriasetaatti vs. lume [164, 165] 1,19 vs. 1,68 p = 0,007 34 vs. 27 p = 0,098 287 vs. 198 p = 0,097 21 vs. 29 p = 0,037 1,8 vs. 3,1 ml** p = 0,006-29 % vs. lume p = 0,003 Dimetyyli-fumaraatti vs. lume [163] 0,22 vs. 0,4 p < 0,0001 71 vs. 59 p 0,01 504 vs. 210 p = NA 13 vs. 17 p = NA 5,7 vs. 19,9* p 0,0001-74 % vs. lume p < 0,0001 14 TAULUKKO 3. Ensilinjan hoitojen tehotulokset rekisteritutkimuksista. β-ifn 1a s.c. 44 µg vs. lume [151, 156] β-ifn 1a s.c. 22 µg vs. lume [151, 156] β-ifn 1a i.m. vs. lume [150, 155] Arvioitu muuttuja β-ifn 1b s.c. vs. lume [153, 157] 1,73 vs. 2,56 p = 0,005 1,82 vs. 2,56 p = 0,005 0,61 vs. 0,90 p = 0,002 0,84 vs. 1,27 p = 0,0001 32 vs.16 p < 0,005 27 vs. 16 p < 0,005 38 vs. 26 p = 0,03 31 vs. 16 p = 0,007 Vuosittaisia pahenemisvaiheita Pahenemisvaiheettomia potilaita (%) 288 vs. 135 p < 0,05 228 vs. 135 p < 0,05 331 vs. 253 p = 0,34 264 vs. 147 p = 0,028 Aika 1. pahenemisvaiheeseen (vrk) 27 vs. 39 p = 0,014 30 vs. 39 p = 0,04 22 vs. 35 p = 0,03 20 vs. 28 NS Toimintakyvyn heikkeneminen (%:lla potilaista) -3,8 % vs. +10,9 % p < 0,0001-1,2 % vs. +10,9 % p < 0,0001-13,2 % vs. -6,5 % p = 0,36-9,3 vs. +15 % p = 0,002 Muutos MK:n T2- muutosten kokonaismäärässä -78 % vs. lume p < 0,0001-67 % vs. lume p < 0,0001-48 % vs. lume p = 0,05-80 % vs. lume p = 0,0082 Aktiivisia MK-muutoksia *Uusien tai suurentuneiden muutosten lukumäärä, **Muutos tilavuudessa, NS = ero ei merkitsevä, NA = arvoa ei saatavilla Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
sen jälkeen ainakin vuoden välein. Vuoden kestäneen hoidon jälkeen määritetään TSH. MxA-proteiinin pitoisuus määritetään 12 ja 24 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta. Vasteen vähäisyys tai puuttuminen varmistetaan 3 6 kuukauden kuluttua uusintatestillä. Jos MxA-vasteen puuttuminen on todettu kahdesti, hoito tulee lopettaa. Pienentynyttä vastetta voidaan seurata ilman hoidon lopetusta, kunnes MxA-vaste joko suurenee normaaliksi tai puuttuu kokonaan, jolloin hoito lopetetaan [168]. Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset Beetainterferonihoitoa ei aloiteta, jos potilas on raskaana tai hänellä on vaikea yleissairaus munuaisvaurio pitkälle kehittynyt maksasairaus lääkehoidolla huonosti hallinnassa oleva epilepsia hoitamaton vakava masennustila diagnosoitu neuromyelitis optica tai vahva epäily siitä. Ikärajoituksia ei ole, mutta tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa alle 18-vuotiailla eikä yli 55-vuotiailla. Lasten osalta on raportoitu avoimia sarjoja. Sairastamisajan osalta ei ole rajoituksia. Haittavaikutukset Tavallisimpia haittavaikutuksia ovat flunssan kaltaiset oireet ja paikalliset ihon pistosreaktiot. Harvemmin esiintyy päänsärkyä, masennusta, maksaentsyymiarvojen suurenemista ja valkosolujen vähenemistä. Hoidon alkuvaiheessa ilmeneviä flunssan kaltaisia voimakkaita oireita voidaan lievittää tulehduskipulääkkeillä [169]. Hoidon lopetus Beetainterferonihoito tulee lopettaa, jos raskaustestin tulos on positiivinen potilaalle kehittyy vakavia haittavaikutuksia potilaalle kehittyy vakava masennustila tai itsetuhoisia ajatuksia kahdessa peräkkäisessä määrityksessä todetaan MxA-vasteen puuttuminen, joka viittaa neutraloivien vasta-aineiden kehittymiseen. Dimetyylifumaraatti Kliininen teho Dimetyylifumaraattia on tutkittu kolmessa kontrolloidussa satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa [163, 170, 171]. Dimetyylifumaraatti on vähentänyt pahenemisvaiheiden määrää lumelääkitykseen verrattuna aaltomaisessa MS-taudissa (EDSS 0 5) [163, 170, 171] A. Ks. myös TAULUKKO 3. Se myös vähensi sekä uusien T2-painotteisten että Gd-tehosteisten MKmuutosten ilmaantumista ja hidasti taudin etenemistä EDSS-pistein mitattuna [163, 170, 171] A. Pitkäaikaistehosta ei ole julkaistuja tuloksia, koska kontrolloitujen tutkimusten kesto on ollut korkeintaan 2 vuotta. Hoidon toteutus Hoitoannokset Dimetyylifumaraatin aloitusannos on 120 mg:n enterokapseli 2 kertaa vuorokaudessa. Viikon hoidon jälkeen siirrytään annokseen 240 mg:n enterokapseli 2 kertaa vuorokaudessa. Lääke otetaan suun kautta ruokailun yhteydessä. Hoidon seuranta Hoitoa seurataan laboratoriokokein (TVK, ALAT, GT, krea ja PLV) 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen vuoden välein tai kliinisen tarpeen mukaan. Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset Dimetyylifumaraattihoitoa ei aloiteta, jos potilas on raskaana tai hänellä on vaikea yleissairaus vaikea aktiivinen ruoansulatuselimistön sairaus munuaisvaurio 15
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 16 pitkälle kehittynyt maksasairaus. Ikärajoituksia ei ole, mutta tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa alle 18-vuotiailla eikä yli 55-vuotiailla. Lasten osalta on raportoitu avoimia sarjoja. Haittavaikutukset Dimetyylifumaraatin yleisimmät haittavaikutukset ovat erityisesti hoidon alkuvaiheessa esiintyvät punastuminen (34 %) ja maha-suolikanavan oireet (ripuli, pahoinvointi, vatsakipu). Punastelutaipumusta voidaan yrittää lievittää pienellä annoksella asetosalisyylihappoa (100 mg). Haittavaikutusten minimoimiseksi aloitusannoksen käyttöä voidaan harkinnan mukaan pidentää viikosta 2 4 viikkoon. Maksaentsyymiarvojen suurentumista, proteinuriaa ja lymfopeniaa saattaa esiintyä. Tämän suosituksen ilmestymiseen mennessä on raportoitu yksi kuolemaan johtanut progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) -tapaus (henkilökohtainen tiedonanto). Hoidon lopetus Hoito tulee lopettaa, jos potilas suunnittelee raskautta potilaalla esiintyy vaikeita siedettävyysongelmia tai haittavaikutuksia. Glatirameeriasetaatti Kliininen teho Aaltomainen Potilailla, joilla on ollut KEO ja in viittaava löydös aivojen MK:ssa, kahden vuoden seurannassa aika diagnoosiin on viivästynyt noin vuoden lumeryhmään nähden [172] B. Tehoa koskevista kliinisistä alkuperäistuloksista ks. TAULUKKO 3. Pahenemisvaiheiden määrä on vähentynyt potilailla, joilla on esiintynyt 1 2 pahenemisvaihetta hoitoa edeltäneiden kahden vuoden aikana [164, 173, 174] A. Toimintakyvyn heikkeneminen on hidastunut aaltomaista a sairastavilla, joiden liikunta- ja toimintakyky oli normaali tai korkeintaan kohtalaisesti heikentynyt (EDSS 0 5,0) [164, 173, 174] A. Glatirameeriasetaatti on myös vähentänyt taudin kokonaismuutoksia kuvastavien T2- painotteisten MK-muutosten määrää lumehoitoon nähden ja MK:lla arvioitua taudin aktiivisuutta [175] B. Tehovertailuista beetainterferoneihin ks. edeltä beetainterferonit. 15 vuoden seurantatutkimus glatirameeriasetaatin tehosta aaltomaisessa MS-taudissa osoitti, että valmiste saattaa hillitä taudinkulkua [173, 176] D. Toissijaisesti etenevä Glatirameeriasetaatin vaikutusta toissijaisesti etenevään in on tutkittu yhdessä satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa [52], jossa taudin etenemisessä ei todettu tilastollista eroa lume- ja aktiivilääkeryhmien välillä. Lisäksi kaikki keskeiset löydökset olivat samansuuntaisia vielä neljän vuoden hoidon jälkeen. Hoidon toteutus Hoitoannokset Hoito toteutetaan antamalla 20 mg glatirameeriasetaattia pistoksena ihon alle päivittäin. Hoidon seuranta Seurannassa ei tarvita verikokeita. Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset Glatirameeriasetaattihoitoa ei aloiteta, jos potilaalla on vaikea yleissairaus potilaalla on munuaisvaurio potilas on raskaana. Hoidolle ei ole ikärajoituksia, mutta sen tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu kontrolloiduissa tutkimuksissa alle 18- eikä yli 55-vuotiailla. Lasten osalta on raportoitu avoimia sarjoja. Sairastamisajan osalta ei ole rajoituksia. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
Haittavaikutukset Pistospaikkojen ärsytystä esiintyy 90 %:lla hoidetuista jossakin hoidon vaiheessa, minkä lisäksi esiintyy lipoatrofioita [177]. Noin 15 %:lla esiintyy ainakin kerran heti pistoksen jälkeen kasvojen punoitusta ja rintalastan takana ilmenevää painon, sydämentykytyksen ja hengenahdistuksen tunnetta. Oireisto kestää yleensä alle minuutista 30 minuuttiin, eikä se ole vakava. Hoidon aikana kehittyy vasta-aineita glatirameeriasetaatille, mutta niiden ei ole osoitettu vaikuttavan sen tehoon [52, 164, 173, 174]. Hoidon lopetus Glatirameeriasetaattihoito tulee lopettaa, jos raskaustestin tulos on positiivinen ilmaantuu lipoatrofiaa tai muita vakavia haittavaikutuksia. Teriflunomidi Kliininen teho Aaltomainen Teriflunomidin vaikutusta aaltomaisessa MS-taudissa on selvitetty kahdessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa [166, 178]. Teriflunomidi vähentää pahenemisvaiheiden määrää [166, 178, 179] A. Taudin eteneminen EDSS-pistein mitattuna (1 pisteen nousu 12 viikon ajan) viivästyy [166, 178, 179] A. Teriflunomidi vähensi MK:ssa nähtävien Gd-tehosteisten leesioiden määrää ja taudin kokonaistaakkaa kuvaavien T2-painotteisten muutosten määrää lumehoitoon verrattuna [166, 178, 179] A. Tehotuloksista ks. TAULUKKO 3. Teriflunomidihoito 14 mg:n annoksella ja suuriannoksinen beetainterferonihoito eivät eronneet toisistaan pahenemisvaiheiden määrän osalta [166, 178, 179] A. Teriflunomidihoidosta julkaistujen kontrolloitujen tutkimusten kesto on ollut 2 vuotta. Tehosta ei ole pitkäaikaistutkimuksia. Avoin 8,5 vuoden seurantatutkimus turvallisuudesta on julkaistu. Siinä 42 % keskeytti tutkimuksen [180]. Rokotusvasteiden ei ole osoitettu heikentyneen hoidon aikana. Hoidon toteutus Hoitoannokset Teriflunomidia otetaan suun kautta 14 mg:n tabletti kerran päivässä. Hoidon seuranta Ennen hoidon aloitusta Potilaalta mitataan verenpaine ja määritetään ALAT ja TVK. Hoidon aloitus Aloitusta on syytä viivästyttää, kunnes mahdolliset infektiot ovat parantuneet ja verenpaine on normaalialueella. Aloituksen jälkeen Potilaan verenpainetta seurataan. ALAT määritetään 2 viikon välein 6 kuukauteen asti, sen jälkeen 8 viikon välein ja myöhemmin oirekuvan perusteella. TVK määritetään, jos hoidon aikana ilmaantuu infektio. Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset Vasta-aiheita ovat immuunipuutostilat, anemiat ja heikentynyt luuytimen toiminta aktiiviset infektiot vaikea munuaisten toimintahäiriö ja nefroottinen oireyhtymä. Hoidon lopetus Teriflunomidi poistuu elimistöstä hyvin hitaasti: keskimääräinen poistumisaika on 8 kuukautta, mutta poistumiseen saattaa kulua jopa 2 vuotta. Lääke voidaan poistaa nopeutetusti elimistöstä antamalla kolestyramiinia 8 g 3 kertaa vuorokaudessa 11 päivän ajan tai 4 g 3 kertaa 17
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 18 vuorokaudessa, jos potilas ei siedä 8 g:n kerta-annosta tai aktiivihiilijauhetta 50 g 12 tunnin välein 11 päivän ajan. Raskauden ehkäisy toteutetaan teriflunomidin nopeutetun eliminaation aikana. Haittavaikutukset Haittavaikutuksia ovat ylähengitystie- ja virtsatieinfektiot influenssan kaltaiset oireet hiusten ohimenevä lähteminen tai oheneminen ripuli ja pahoinvointi ALAT-arvon suureneminen verenpaineen kohoaminen valkosolujen määrän pieneneminen. Hoidon lopetus Teriflunomidihoito tulee lopettaa, jos potilas epäilee tai suunnittelee raskautta * tällöin aloitetaan nopeutettu eliminaatio. esiintyy vakavia haittavaikutuksia kehittyy vakavia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa. Toisen linjan lääkkeet Alemtutsumabi Kliininen teho Alemtutsumabin tehoa on tutkittu kolmessa kliinisessä satunnaistetussa kontrolloidussa 2 3 vuoden tutkimuksessa [181 183], joissa sitä on verrattu beetainterferoni beetainterferoni 1a:han. Ks. myös TAULUKKO 4. Alemtutsumabi vähensi pahenemisvaiheiden määrää merkitsevästi beetainterferoni 1a:han verrattuna [181 184] A. Se on myös vähentänyt merkitsevästi uusien T2-muutosten syntyä ja Gd-tehostuvien leesioiden määrää beetainterferoni 1a:han verrattuna [181 184] A. Tutkimuksessa, johon otetuilla potilailla oli jo ollut joku muu MS-taudin hoito, toimintakyvyn heikkeneminen oli merkitsevästi vähäisempää kuin beetainterferoniryhmässä [181 184] A. Avoimessa 7 vuoden seurantatutkimuksessa 48 % potilaista tarvitsi yli 2 hoitosykliä. Verrokkiryhmän puuttuessa tästä tutkimuksesta ei voi tehdä lisäpäätelmiä hoidon pitkäaikaistehosta [185]. Hoidon toteutus Hoitoannokset Alemtutsumabia annetaan ensimmäisessä hoitosyklissä 12 mg laskimoon 5 peräkkäisenä päivänä 4 tunnin infuusiona. Vuoden päästä annetaan toisessa hoitosyklissä 12 mg laskimoon 3 peräkkäisenä päivänä. Hoidon seuranta Ennen hoitoa Hoitoon mahdollisesti liittyvistä vakavista haittavaikutuksista, kuten infuusioreaktioista, autoimmuunisairauksista ja suurentuneesta tulehdusriskistä, on keskusteltava potilaan kanssa ennen hoidon aloitusta. Ennen hoitoa määritetään TVK, TSH, Krea ja PLV ja tehdään virtsan mikroskopointi. Jos potilas ei ole sairastanut vesirokkoa, vesirokkorokotus annetaan 6 viikkoa ennen ensimmäistä infuusiota. Hoidon aloitus Ennen alemtutsumabi-infuusiota (ks. edeltä) annetaan 3 ensimmäisenä hoitopäivänä laskimonsisäisesti 1 g metyyliprednisolonia infuusioreaktioiden vähentämiseksi. Lisäksi esilääkkeenä annetaan ennen infuusioita antihistamiini, kuumelääke ja tarvittaessa myös pahoinvointilääke. Potilasta tulee seurata koko 4 tunnin alemtutsumabi-infuusion ajan. Infuusioreaktioiden ilmaantuessa voidaan tarvittaessa hidastaa infuusionopeutta. Koko hoitoannos on kuitenkin annettava 8 tunnin kuluessa. Aloituksen jälkeen Herpesinfektion ehkäisemiseksi käytetään esimerkiksi valasikloviiriä 500 mg 2 kertaa päivässä 4 viikon ajan. Potilasta on seurattava yhteensä 5 vuotta ensimmäisestä hoitojaksosta autoimmuuni- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä
TAULUKKO 4. Toisen linjan hoitojen tehotulokset rekisteritutkimuksista. Arvioitu muuttuja Alemtutsumabi (n=376) vs. β-ifn 1a (n=187) 2 vuotta [182] Alemtutsumabi (n=426) vs. β-ifn 1a (n=202) 2 vuotta [183] Fingolimodi 0,5 mg (n=425) vs. lume (n=418) 2 vuotta [186] Natalitsumabi (n=627) vs. lume (n=315) 2 vuotta [187] Fingolimodi 0,5 mg (n=431) vs. β-ifn 1a (n=435) 1 vuosi [188] Natalitsumabi+ β-ifn 1a (n=589) vs. β-ifn 1a (n=582) 2 vuotta [189] Toimintakyvyn pysyvä heikkeneminen (kumulatiivinen todennäköisyys, %) NS 13 vs. 21 p =0,0084 18 vs. 24 p = 0,02 17 vs. 29 p < 0,001 NS 23 vs. 29 p = 0,02 Vuosittaisia relapseja (keskiarvo) 0,18 vs. 0,39 p < 0,0001 0,26 vs. 0,52 p <0,0001 0,18 vs. 0,4 p < 0,001 0,23 vs. 0,73 p < 0,001 0,16 vs. 0,33 p < 0,001 0,34 vs. 0,75 p = 0,001 Uusia tai suurenevia T2-muutoksia (keskiarvo ± SD) NA NA 2,5 ± 7,2 vs. 9,8 ± 13,2 p < 0,001 1,9 ± 9,2 vs. 11,0 ±15,7 p < 0,001 1,7 ± 3,9 vs. 2,6 ± 5,8 p < 0,001 0,9 ± 2,1 vs. 5,4 ± 8,7 p = 0,001 Gadoliniumilla tehostuvia muutoksia (keskiarvo± SD) NA NA 0,2 ± 0,8 vs. 1,1 ± 2,4 p < 0,001 0,1 ± 1,4 vs. 1,2 ± 3,9 p < 0,001 0,23 ± 0,97 vs. 0,51 ± 1,86 p < 0,001 0,1 ± 0,6 vs. 0,9 ± 3,2 p = 0,001 NS=not significant NA=not available tautien riskin vuoksi (ks. seuraavasta). Seurantaan kuuluvat kuukauden välein määritettävät TVK, diffi, Krea ja PLV ja virtsan mikroskopointi sekä 3 kuukauden välein määritettävä TSH. Lisäksi potilasta on neuvottava seuraamaan vointiaan autoimmuunitautien oireiden varalta. 5 vuoden säännöllisen seurannan tarpeesta on kerrottava potilaalle selkeästi ennen hoidon aloitusta ja potilaan on sitouduttava seurantaan. Hoidon vasta-aiheet ja rajoitukset Vasta-aiheita ovat aktiivinen hoitoa vaativa infektio HIV-kantajuus. Haittavaikutukset Infuusioreaktioita esiintyy noin 90 %:lla potilaista. Niihin kuuluu päänsärkyä, ihottumaa, kuumeilua, pahoinvointia, urtikariaa, kutinaa ja unettomuutta. Alemtutsumabilla esiintyi tutkimuksissa jonkin verran enemmän infektioita kuin beetainterferoniryhmässä, varsinkin virtsatie-, herpes- ja sieni-infektioita. Infektioiden määrä väheni 5 vuoden seurantatutkimuksessa [184]. Vakavia infektioita esiintyi noin kaksi kertaa enemmän kuin beetainterferonilla 1,9 3,7 %:lla [182, 183]. Vakavimmat haittavaikutukset liittyvät autoimmuunitauteihin. 5 vuoden aikana kilpirauhassairauksia ilmaantuu noin 30 %:lle hoidetuista [184]. Kilpirauhasen liika- tai vajaatoiminta voi kehittyä vielä 5 vuotta viimeisen infuusion jälkeen. * Basedowin tauti on todettu noin kahdella kolmasosalla niistä, joilla diagnosoitiin kilpirauhassairaus. Immuuni trombosytopeniaa havaittiin 0,8 0,9 %:lla kahdessa tutkimuksessa [182, 183], kolmannessa tutkimuksessa 2,8 %:lla [181]. 19
KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 20 Tutkimuksissa ja niiden ulkopuolelta on raportoitu yhteensä 4 potilaalla tyvikalvovasta-aineglomerulonefriitti (Goodpasturen oireyhtymä). Hoidon lopetus Alemtutsumabihoito tulee lopettaa, jos potilaalla ilmenee poikkeuksellisen vaikeita infuusioreaktioita ilmaantuu muita kuin kilpirauhaseen liittyviä autoimmuunihaittavaikutuksia esiintyy muita vaikeita haittavaikutuksia. Fingolimodi Kliininen teho Fingolimodin vaikutusta aaltomaisessa MStaudissa on selvitetty kolmessa suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa. Ks. myös TAULUKKO 4. Hoito on vähentänyt pahenemisvaiheiden määrää ja hidastanut toimintakyvyn heikentymistä 1 ja 2 vuotta kestäneissä tutkimuksissa aaltomaista a sairastavilla, joiden liikunta- ja toimintakyky oli normaali tai korkeintaan kohtalaisesti heikentynyt (EDSS 0 6) [186, 188, 190] A. Hoito on myös vähentänyt MK:ssa sekä taudin kokonaistaakkaa kuvaavien T2-painotteisten muutosten määrää että taudin aktiivisuutta kuvaavien Gd-tehosteisten muutosten määrää lumehoitoon nähden [186, 188, 190] A. Kolmas satunnaistettu sokkoutettu lumekontrolloitu tutkimus vahvistaa aiempien rekisteritutkimusten tuloksia: vuosittaisten pahenemisvaiheiden määrä vähentyi 48 %, mutta liikunta- ja toimintakyvyn heikentymiseen ei saatu eroa lumehoitoon verrattuna. Haittavaikutukset olivat samanlaiset kuin aiemmissakin tutkimuksissa [191]. Kontrolloitujen tutkimusten kesto on ollut korkeintaan 2 vuotta. Käytössä olevasta 0,5 mg:n annoksesta ei ole julkaistu tuloksia pitkäaikaistehosta. Avoimesta pitkäaikaisseurannasta on julkaistu 5 vuoden tulokset. Tutkimuksessa ei ollut käytössä nykyistä hoitoannosta (0,5 mg) ja 50 % keskeytti hoidon [192]. Turvallisuustulokset vastasivat kontrolloituja 0,5 mg:n annoksella tehtyjä tutkimuksia. Hoidon toteutus Hoitoannokset Fingolimodia otetaan suun kautta 0,5 mg:n kapseli kerran päivässä. Hoidon seuranta Ennen hoidon aloitusta Potilaalta rekisteröidään aina EKG (pitkä QT-aika, johtumishäiriöt) ja määritetään TVK, CRP, Krea, ALAT, bilirubiinipitoisuus ja vesirokkovasta-aineet. Raskauden ehkäisy varmistetaan (lääke voi aiheuttaa sikiövaurioita). HIV sekä hepatiitti, tuberkuloosi ja muut vakavat infektiot, kuten pneumonia ja pyelonefriitti, suljetaan pois. Kardiologin konsultaatio pyydetään, jos potilaalla on sydänperäisiä riskitekijöitä * sairas sinus -oireyhtymä * AV-johtumisen häiriö * oireinen bradykardia (syke < 55/min) tai lääkityksenä * beetasalpaaja * amiodaroni * kinidiini * disopyramidi * verapamiili. Jos potilas ei ole sairastanut aiemmin vesirokkoa, hänelle annetaan vesirokkorokotus. Fingolimodihoito voidaan aloittaa kuukausi rokotuksen jälkeen. Jos potilaalla on diabetes tai hän on sairastanut uveiitin, hänet ohjataan silmälääkärin tutkimukseen. Hoidon aloitus Ensimmäisen tabletin oton yhteydessä potilasta on seurattava neurologian poliklinikalla 6 tuntia. Seurannan yhteydessä tarkkaillaan sykettä ja verenpainetta. EKG rekisteröidään ennen hoidon aloitus- Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä