Elokuu 2010 LPN kysymyksiä / Bernin ja Minnesotan yliopistojen vastaukset Alkuperäinen artikkeli LPN questions August 2010 / answers Universities Bern and Minnesota Käännös Kaj Lindstedt & Anna-Maria Melkas 1 Sairastumisikä Kesäkuun 17. päivän 2010 ilmoituksessa todettiin, että koira, joka on homotsygootti (kaksi viallista mutaatiota) tämän mutaation suhteen (LPN1) tulee todennäköisesti sairastumaan polyneuropatian ennen kuin täyttää kolme vuotta. Meillä on nyt useita tuloksia, jotka omistajat ja kasvattajat toteavat hämmentäviksi. Esimerkiksi englantilainen narttu, jolla oli todettu larynx paralysis, jonka takapää oli romahtanut ja jonka diagnostoitiin sairastavan LPN:aa. Nartusta oli otettu hermobiopsia, jonka Diane Shelton oli tutkinut. Narttu oli tässä vaiheessa 2,5-vuotias. Nyt nartun DNA-testi on tullut takaisin N/N LPN1:n osalta. Uros, jolla oli hengitysvaikeuksia ja jalkojen koordinointiongelmia ennen kuin se oli täyttänyt vuoden. Uroksen nivelsiteitä oli myös korjattu. Kyseiselle urokselle kehittyi LPN ennen kuin uros täytti 18 kuukautta. Diagnoosia ei ole vahvistettu biopsialla, mutta kliiniset oireet viittaavat siihen. Nyt kyseisen uroksen geenitesti on tullut takaisin N/N tuloksena. Kysymys on: eikö ole harhaanjohtavaa ehdottaa, että on olemassa jokin sairauden puhkeamisikään liittyvä ero LPN1:n ja muiden LPN -muotojen välillä, kun kuitenkin näyttää siltä, että myös myöhäisempi LPN voi alkaa nuorella iällä? Tarkoituksemme ei ole johtaa harhaan. Tiedämme varmasti, että kaikki koirat, joilla on kaksi virheellistä LPN1- mutaatiota tulevat kehittämään vakavan, nuorella iällä alkavan polyneuropatian (kuten aikaisemmin todettu, tyypillisesti alle kolmivuotiaina). Toisaalta on ymmärrettävä, että koirat, joilla on kaksi virheellistä kopiota LPN1- mutaatiosta eivät edusta kaikkia polyneuropatiaa sairastavia koiria tai kaikkia nuorella iällä sairastuneita koiria. Tällä hetkellä näyttää siltä, että noin 60% koirista, joilla on positiivinen biopsiatulos ja kliiniset oireet ennen neljättä ikävuotta, on myös kaksi LPN1-mutaatiota. Noin 10-15% koirista, joilla on positiivinen biopsiatulos ja nuorena kliinisiä oireita ovat heterozygootteja LPN1-mutaation suhteen. Toisaalta kaikista positiivisen biopsiatuloksen omaavista koirista n. 25-30% ovat LPN1-mutaation suhteen terveitä. Kaiken kaikkiaan LPN1 -homotsygoottikoirien osuus positiivisen biopsiatuloksen omaavista koirista on n. 25%. Sairauden keskimääräinen puhkeamisikä LPN1 -homotsygoottikoirien keskuudessa on n. 1,5 vuotta (aikaisin puhkeava versio). Sairauden keskimääräinen puhkeamisikä koirilla, joilla ei ole kahta LPN1-mutaatiota, on n. 6 vuotta. Tämä ei tarkoita sitä, että kaikki koirat, joiden testitulos on vapaa tai kantaja, voivat ainoastaan sairastua myöhemmin puhkeavaan versioon. 6 vuotta on kaikkien koirien KESKIARVO. Sairastumisiän vaihteluväli LPN1 vapailla ja kantajilla on 1,5 11,5 vuotta. Ikävä kyllä emme tiedä kuinka monta eri muotoa LPN:sta on olemassa. Tapaukset, joissa LPN1 N/N koirilla esiintyy nuorella iällä LPN:an oireita, viittaavat siihen, että leonberginkoiralla on olemassa toinen aikaisin puhkeava vakava polyneuropatia. Lopuksi, valitsimme LPN1 nimeksi tälle ensimmäiselle mutaatiolle/taudille, jotta voimme jossakin vaiheessa erottaa polyneuropatian tyypit toisistaan. Olemme pyrkineet välttämään nimeämästä tätä tai muita mahdollisesti todettuja mutaatioita nuorella iällä puhkeavaksi tai vanhemmalla iällä puhkeavaksi, koska tämä olisi harhaanjohtavaa. Erityisesti siksi, että työ genotyypin ja fenotyypin yhteensovittamisessa on vielä kesken. 2 Eri mutaatio, sama sairaus? Meille on kerrottu, että ainoa tapa saada varma diagnoosi leonberginkoiran polyneuropatialle on hermobiopsia mikroskooppitutkimuksessa. Biopsiassa näkyy hyvin tälle neuropatialle ominainen muoto, ja se voidaan siten erottaa muista neuropatioista. Meille on myös kerrottu, että LPN1-mutaatio on vastuussa vain yhdestä tautimuodosta ja että muut geneettiset poikkeavuudet ovat todennäköisesti vastuussa muista polyneuropatian muodoista. Kysymys: Onko todellakin niin, että rodussamme esiintyvät kaksi spontaania mutaatiota ovat syntyneet sattuman kautta ja että kummatkin tuottavat melkeinpä identtisiä neurologisia oireita sen lisäksi, että ne myös näyttävät samalta mikroskooppitutkimuksessa?
Kuten ihmisten Charcot-Marie-Tooth (CMT) taudissa, on mahdollista, että useampi mutaatio aiheuttaa samankaltaisia neurologisia ja histopatologisia muutoksia. Vuoden 2010 alussa tunnistettiin CMT:ä aiheuttavia mutaatioita ihmisellä >35 geenissä. Histopatologiset muutokset CMT:ssä kytketään yleensä myeliinimuutoksiin tai hermoaksoneihin tai kuten jossain CMT- tapauksissa sekä myeliiniin ja hermoaksoneihin. On tärkeää, että tauti diagnosoidaan biopsialla ja saadaan siten varmuus, että kyseessä on todella polyneuropatia eikä jonkun muun taudin aiheuttama samantyyppinen kliininen oire. Näitä muita tauteja ovat esim. selkäytimen sairaus, sydänvika, kilpirauhasen vajaatoiminta jne. Jopa suvuissa, joissa esiintyy LPN:aa, on tärkeätä, että muut vaihtoehdot voidaan sulkea pois. Lopuksi, vaikkakin hermon tutkiminen mikroskoopilla näyttää selkeästi LPN tai CMT aiheuttamat muutokset on hermoilla rajattu määrä tapoja reagoida vammaan. Siksi monet neurologiset sairaudet voivat näyttää samalta, tai niitä on vaikeaa erottaa toisistaan hermobiopsiassa. Siksi on ensiarvoisen tärkeää, että biopsiaan yhdistetään mahdollisimman paljon tietoa potilaasta, kuten kliiniset oireet, muut mahdolliset tehdyt testit jne. Leonberginkoiran tapauksessa todellakin näyttää siltä, että kaksi toisistaan riippumatonta mutaatiota aiheuttaa samanlaisen neurologisen sairauden. Vaikka tämä kuulostaa oudolta yhteensattumalta, on muistettava, että hermosolut ovat todennäköisesti kehon herkimmät solut. Siksi monet kehon fysiologisen prosessin häiriöt voivat ilmetä hermosairautena. Hermosolut ovat yleensä ensimmäiset solut, jotka alkavat kuolla kehossa. Tämä on todistettu monta kertaa ihmisen CMTn yhteydessä. Niin kauan, kun vain yksi syynä oleva mutaatio on tunnistettu, on melko turhaa spekuloida yhteisistä tekijöistä eri LPN muotojen välillä. 3- Liitännäissairaudet Olemme huomanneet kohonneen alttiuden nivelsidevammoihin nuorilla koirilla, jotka myöhemmällä iällä sairastuvat LPN:aan. Olemme myös huomanneet enemmän ruuansulatusvaivoja LPN koirilla. Onko mahdollista, että kummatkin asiat ovat yhteydessä tai vahvistuvat LPN:ssa? Onko todennäköisempää, että ääreishermoston rappeutuminen koiran takajaloissa aiheuttaa nivelsidevammoja? Onko larynx-hermolla joku yhteys vagushermoon, joka voisi aiheuttaa raportoituja refluksi- ja kakomisoireita? Parhaillaan painossa olevan The Veterinary Journal artikkelin Canine inherited motor and sensory neuropathies: An updated classification in 22 breeds and comparison to Charcot-Marie-Tooth disease kirjoittajan Nicolas Grangerin mukaan: Ortopediset vammat huonontavat liikkuvuutta, ja niitä pidetään usein ensisijaisina vammoina. Ne ovat sekundäärisiä polyneuropatiaa sairastavilla koirilla, esimerkiksi raajojen puutteellisen lihaskunnon takia. Tämä vahvistaa epäilyksiä siitä, että lantion alueen lihasten surkastuminen voi todellisuudessa altistaa koiran nivelsiteiden revähtymälle tai muille ortopedisille vammoille. Ruuansulatuskanavan ongelmia on raportoitu CMT potilailla, joten on mahdollista, että samoja ongelmia esiintyy polyneuropatiaa sairastavilla leonberginkoirilla. Meidän on tällä hetkellä mahdotonta sanoa, että ylettyykö polyneuropatia myös vagushermoon. Perinteisesti on oletettu, että larynx- hermo(t) olisivat osallisena taudin varhaiseen vaiheeseen pelkästään hermon äärimmäisen pituuden takia. Samoin, takaraajojen hermot, ovat aika pitkiä. On mahdollista, että kaikki kehon hermot ovat jollain tasoilla polyneuropatian vaivaamia, myös vagushermo. Emme voi kommentoida tai esittää näistä asioista varsinaista mielipidettä, koska käytössämme ei ole raportoitua tietoa, jonka voisi yhdistää koirien genotyyppiin. Tunnistetulla LPN1 geenillä ei ole mitään tunnettua yhteyttä ortopedisiin tai ruuansulatuskanavan prosesseihin. Tosin, emme voi sulkea pois sitä mahdollisuutta, etteikö vielä tuntemattomien LPN geenin/geenien ja nivelsiteiden ja ruuansulatuskanavan välillä olisi yhteyttä. 4- Tuleva tutkimus Rotumme kannalta merkittävä kysymys on, miten muun/muiden polyneuropatiaa aiheuttavien geenien tunnistus etenee? Rodun tulevaisuuden kannalta on erittäin tärkeää tunnistaa myöhemmällä iällä puhkeavan LPN:n geneettinen tausta, koska nämä koirat ovat usein jo lisääntyneet siinä vaiheessa, kun sairaus puhkeaa. Tutkimus jatkuu ja meillä on vahvoja viittauksia toiseen lokukseen toisessa kromosomissa. Tosin vastakohtana LPN1 -geenille tämä toinen lokus on vasta tunnistusvaiheessa LPN2 geenille/geeneille. Ongelmana on, että näitä geenejä ei ole kuvattu hyvin kirjallisuudessa. Siksi on mahdollista, että vie vielä jonkin aikaa, ennen kuin geenitesti on mahdollinen. On hyvin tärkeää, että saamme myös jatkossa näytteitä sairaista leonberginkoirista tutkimukseemme sekä Minnesotan että Bernin Yliopistoissa. Erityisesti meitä kiinnostavat koirat, joilla on biopsialla vahvistettu sairaus mutta jotka ovat vapaita LPN1-mutaatiosta. Koirat, joilla on epänormaali hermobiopsiatulos ja jotka on testattu kilpirauhasen vaajatoiminnan osalta terveiksi, ovat vahvoja ehdokkaita saamaan ilmaisen LPN1- testin. Jos koirasi täyttää edellä olevat ehdot, ole ystävällisesti yhteydessä Cord.Droegemueller@itz.unibe.ch Bernin Yliopistoon tai lpninfo@umn.edu Minnesotan Yliopistoon saadaksesi erilliset lähetysohjeet.
5- Pentujen testaaminen Voiko alle 8-viikkoisia pentuja testata ottamalla näytte suun limakalvoilta? Kuinka nuorena näyte voidaan turvallisesti ottaa ja kuinka nopeasti tuloksen voi saada? Bernin Yliopisto ottaa vastaan ainoastaan verinäytteitä geenitestausta varten. Lupaamme vastauksen kolmessa kuukaudessa, mutta yleisesti ottaen asiakkaamme saavat tuloksen nopeammin. Minnesota Yliopisto: voimme tehdä testin pennuilta poistetuilla kannuksilla ja poskinäytteestä heti sen jälkeen, kun pentu on vieroitettu emästään eikä enää ime maitoa. Ihanteellista olisi, jos pennut voitaisiin eristää sekä emästään että muista pennuista noin tunniksi ennen kuin näyte otetaan. Eläinlääkäri voi ottaa verinäytteen heti, kun pennulta voidaan turvallisesti ottaa 1-3 ml verta. Kotisivuiltamme http://www.vdl.umn.edu/guidelines/canineneuro/home.html löytyvät ohjeet tällaisten näytteiden toimittamiseen. 6- LPN1 vapaa sairastuu muuhun polyneuropatiaan Kuinka suuri osuus niistä tuloksista, joissa koira on saanut tuloksen N/N LPN1:n osalta, on annettu koirille, jotka on diagnosoitu sairastavan polyneuropatiaa tai joilla on selkeät polyneuropatian kliiniset oireet, ja millä tavoin tällaisen koiran omistaja voi saada lisätietoa tuloksesta? Kummassakin yliopistossa testit tehdään korkeiden standardien mukaan vakiintuneella menetelmällä. Jos joku todella epäilee testitulosta, ainoa tapa saada selvyys on toimittaa uusi näyte tutkittavaksi. Minnesotassa standardin vaatimus on, että jokainen näyte tutkitaan kaksinkertaisena ja käyttäen negatiivista ja positiivista kontrollia kummassakin erässä. Minnesotassa on saatu 692 N/N-tulosta. Näistä 41(6 %) koiralla oli biopsiassa todettu polyneuropatia ja 87 (12.5 %) koiralla oli raportoituja polyneuropatiaoireita. Bernin yliopistossa on saatu 286 N/N tulosta. Näistä 8 (3 %) koiralla oli biopsiassa todettu polyneuropatia ja 17 (6 %) koiralla oli raportoituja polyneuropatiaoireita. 7- Virheettömyys? Onko testi 100 %:n varmuudella virheetön? Onko teillä yhtään todisteita vääristä positiivisista tapauksista? Tämä on 100 %:n tarkka testi DNA jakson osan ja siinä olevien geenien poistumalle [=LPN1 mutaation tyyppi], ja testi havaitsee 100 % tarkkuudella tämän tietyn DNA jakson osan ja siinä olevien geenien poistuman [=LPN1- mutaation]. Ei ole mitään todisteita vääristä positiivista tuloksista. Tähän mennessä testatuilla D/D koirilla molemmissa yliopistoissa (kokonaismäärä 30 koiraa) on kaikilla ollut kliiniset polyneuropatian oireet. 8- Ongelmia syntyperässä? Mitä jos sairastuneen koiran toinen tai molemmat vanhemmista on testattu vapaiksi, merkitseekö se, että ne eivät olekaan koiran vanhempia? Mitä koira on testin mukaan kantaja ja sen molemmat vanhemmat on testattu vapaiksi, merkitseekö se sitä, että ainakaan toinen vanhemmista ei ole koiran vanhempi? Testitulokset lähisuvun sisällä todellakin pitävät huolen koiran syntyperän kaksinkertaisesta varmistuksesta. Jos yhteen sopimattomia tuloksia saadaan, kyse on joko genotyyppivirheestä (todennäköisimmin sekaantuneiden näytteiden aiheuttama) tai koiran virheellisestä sukutaulusta. Kokemuksemme mukaan virheet syntyperässä ovat paljon yleisempiä kuin genotyyppivirheet. Kuten yllä olevissa esimerkeissä on kuvattu, vapaa (N/N) vanhempi EI VOI olla sairastuneen (D/D) koiran isä/emä, koska toisen D:n on tultava jommaltakummalta vanhemmalta. Samoin kantajaa (D/N) ei voi syntyä kahdesta vapaasta (N/N) koirasta. 9 Aiemmin kerätyt DNA-tiedot? Jos DNA on jo saatavilla DNA-pankissa, onko testi silloin halvempi?
Bernin Yliopisto ja Minnesotan Yliopisto tarjoavat testituloksen ilmaiseksi kaikille niille koiranomistajille, jotka lahjoittivat näytteen ennen 15.kesäkuuta 2010. Jos toimitit tutkimusnäytteen ennen kyseistä päivämäärää, etkä ole vielä saanut ilmaista testitulostasi, ole hyvä ja ota yhteyttä Prof. Cord Drogemülleriin Cord.Droegemuller@itz.unibe.ch Bernin Yliopistoon tai Katie Minoriin lpninfo@umn.edu Minnesotan Yliopistoon. Annamme edelleen ilmaisen LPN1-testin niille sairaille koirille, joista toimitetaan myös epänormaaleiden neurologisten oireiden tutkimuslausunnon kopio yhdessä tavallisen kilpirauhashormonitestin tuloksen kanssa, TAI joilla on positiivinen tulos patologisesta lihas/hermokudosbiopsiasta. Jos olet kiinnostunut toimittamaan koirasi näytteet tätä ilmaista testiä varten, ole hyvä ja ota yhteyttä meihin Minnesotan Yliopistoon lpninfo@umn.edu lähetysohjeiden saamiseksi. Toisen, LPN2 -testin tullessa saataville, se tulee olemaan halvempi niille koirille, joista jo on DNA-näyte Bernin Yliopiston geenipankissa. Näin tulee todennäköisesti olemaan myös Minnesotan Yliopistossa olevien näytteiden kohdalla. 10 Testi koko pentueelle? Jos esimerkiksi poskinäyte (jos mahdollista) tai verinäyte pentueen useista tai kaikista pennuista lähetetään yhtä aikaa, onko testi silloin halvempi? Minnesotan Yliopistossa emme voi tarjota paljousalennuksia, mutta teemme poskinäyte- ja kannustestauksia. Voimme suorittaa testit kiireellisinä varmistaaksemme nopean tulosten saamisen. Bernin Yliopistossa emme pysty vastaanottamaan poskinäytteitä testaukseen. Emme anna alennuksia alle 100 näytteen tutkimuksista. 11 Mutaation yleisyys? Bernin infosta: Tutkimuksemme mukaan nyt noin 25 % kaikista leonberginkoirista on LPN1-mutaation kantajia. Eivätkö useammat nuoret leonberginkoirat olisi sairaita, jos tuo prosentti on noin korkea? Eikö 25 % ole todennäköisemmin keskimääräinen tulos tutkimukseen osallistuneista leonberginkoirista? Jos LPN1-kantajia (D/N) on 25 %, on odotettavissa, että sairaita homotsygootteja (D/D) on 1.5 % - 2 %. Tämä pitää havaintojemme mukaan paikkansa.. D/D -koirien lukumäärän laskenta perustuu olettamukselle, että millä tahansa leonberginkoiralla on mahdollisuus jalostuksessa tulla yhdistetyksi mihin tahansa toiseen leonberginkoiraan. Siten jos on 25 %:n mahdollisuus, että kyseinen koira on kantaja (D/N) ja 25 %:n mahdollisuus, että myös toinen osapuoli on kantaja, silloin on ainoastaan 6.25 %:n (0.25*0.25) mahdollisuus, että tämä astutus todella toteutetaan. Sittenkin vain ¼ KYSEISISTÄ jälkeläisistä on sairastuneita ( D/D), mikä antaa tuon D/D arvion noin 1.5 %. Tässä myös oletetaan, että kaikki D/D -koirat osoittavat kliinisiä oireita, joten niitä ei pariteta keskenään. 12 Jalostussuositukset? Kesäkuun ilmoitus sisälsi seuraavan kommentin: Tällä hetkellä emme tiedä, kehittyykö myös heterotsygooteille mutaation kantajille (yksi kopio geenin mutaatiosta) lieviä kliinisiä oireita myöhemmällä iällä, mutta mitä todennäköisimmin niille ei kehity vakavaa sairautta. Huomioon ottaen neuvon olla sulkematta pois jalostuksesta D/N -koiria, mille prosentille näistä koirista sairaus on myöhemmin kehittymässä ja kliiniset oireet tulossa näkyviin? Jos prosentti on hyvin alhainen, silloin kannattaa varmaankin ottaa riski mahdollisesta myöhemmin ilmenevästä sairaudesta. Mutta jos riski on hyvin korkea, eikö silloin pitäisi tehdä jotakin? Meillä ei vielä riittävästi kerättyä tietoa, jotta voisimme vastata tähän äärimmäisen tärkeään kysymykseen. Ennen kuin mahdollinen toinen sairautta aiheuttava mutaatio löydetään, on meidän mahdotonta määrittää, miksi jotkin D/N koirat kehittävät lievän sairauden myöhemmällä iällä. Se SAATTAA johtua LPN1-mutaation yhdestä kopiosta tai se saattaa johtua toisesta sairauden muodosta (toistaiseksi selvittämättömästä), tai jopa näiden molempien yhdistelmästä. Kuitenkin poistamalla kaikki D/N koirat jalostuksesta aiheutetaan täysin varmasti äärimmäisen vakavia seurauksia rodun geneettiselle monimuotoisuudelle. Siksi siihen asti, kunnes on ehdottoman varmaa, että kaikille D/N-koirille
todellakin kehittyy neurologinen sairaus, suosittelemme niiden säilyttämistä jalostuksessa yhden sukupolven ajan. D/N & N/N yhdistelmistä syntyvät pennut on testattava, ja suosituksena on, että N/N pentuja ( joita on siis 50 %) käytetään tulevassa jalostuksessa. 13 Uusia näytteitä? Tiedämme, että tutkimus jatkuu tavoitteenaan tunnistaa geeni/geenit, jotka ovat vastuussa muista polyneuropatian muodoista. Tarvitsetteko vielä näytteitä useammista leonberginkoirista? Onko olemassa tiettyjä sukulinjoja, joista olisitte erityisen kiinnostuneita saamaan uusia verinäytteitä? Etsittekö vielä näytteitä myös iäkkäistä leonberginkoirista, jotka eivät osoita mitään ilmeisiä neurologisen sairauden oireita? Molemmat yliopistot keräävät edelleen verinäytteitä. Kuten aiemmin esitettiin, olemme erityisen kiinnostuneita niistä sairastuneista koirista, jotka ovat LPN1-vapaita (N/N). Siksi tarjoamme ilmaisen testauksen sellaisille sairastuneille koirille, joista toimitetaan näytteet yhdessä lausuntokopion kanssa kaikesta asiaan liittyvästä kliinisestä ja patologisesta tutkimuksesta erityisesti poikkeavien neurologisten toimintojen tutkimuksesta ja tavallisesta kilpirauhashormonin testituloksesta, joko biopsiatulosten kanssa tai ilman niitä. Paras mahdollinen diagnostinen biopsiatutkimuksen testitulos saadaan Dr. Diane Sheltonilta tai Prof. Thomas Bilzeriltä. Lisäksi on äärimmäisen tärkeää, että ne omistajat, jotka ovat toimittaneet aiemmin näytteitä koiristaan, tiedottavat meille kaikista merkittävistä muutoksista koiransa terveydessä. Jos koira, josta on toimitettu näyte, kuolee, olkaa hyvä ja tiedottakaa meille tarkka päivämäärä ja oletettu kuolinsyy. Luottamuksellisuudesta johtuen emme nimeä yksittäisiä sukulinjoja, joista olisimme kiinnostuneita saamaan lisänäytteitä. Minnesotan Yliopistossa emme aktiivisesti etsi näytteitä iäkkäistä leonberginkoirista, jotka eivät osoita mitään neurologisia oireita, ellette aio myös hankkia hermo- ja lihaskudosbiopsiaa kyseiselle koiralle sen kuoleman jälkeen (sen määrittämiseksi, että koiran hermosto todellakin oli normaali). Näille näytteille ei saa ilmaista LPN1-testausta. 14 Sukutaulujen analyysi? Nyt, kun uusia tuloksia on tulossa ja kun jo on yli 800 DNA-näytettä ja sukutaulua tutkijoiden saatavilla, onko kukaan tekemässä sukutaulujen analyysia selvittääkseen periytyvyyden kulkua? Onko mahdollista, että sellaisella analyysilla voitaisiin tunnistaa ne todennäköiset sukulinjat menneisyydessä, joista sairaus on peräisin? Sukutaulujen antama informaatio on otettu huomioon tutkimuksemme aikana. Kuitenkaan tutkimusongelman monimutkaisuudesta johtuen (useita mutaatioita) emme voi antaa yksinkertaisia vastauksia. On olemassa mahdollisuus, että LPN1-mutaatio voitaisiin lopulta jäljittää taaksepäin tiettyihin linjoihin, mutta jälleen luottamuksellisuudesta johtuen emme voisi julkistaa tätä informaatiota. Todennäköisesti emme koskaan kykene määrittämään, mikä koira tai mitkä koirat olivat ensimmäisiä, joissa mutaatio tai mutaatiot alun alkaen tulivat esiin. 15 Periytymistapa? Vaikka tiedämme, että muiden LPN:n muotojen geneettinen mutaatio tai geneettiset mutaatiot ovat yhä tuntemattomia, on kasvattajilla hyvin kiireellinen tarve yrittää välttää sairaita sukulinjoja niin paljon kuin mahdollista. Yksi erityinen huoli koskee koiria, joille LPN on kehittynyt vanhemmalla iällä ja jotka ovat olleet ilmeisen terveitä nuorina ja joita on saatettu käytetty jalostukseen, paljon ennen kuin niillä on esiintynyt mitään ulkoisia merkkejä sairaudesta. Kun tiedämme, että tutkimusohjelmallanne on täydellisimmät tulokset varmistetuista tapauksista, onko ollenkaan mahdollista antaa kasvattajille mitään esitystä siitä, mikä periytymistapa voisi olla? Ymmärrämme, että elävien koirien (tai jopa yhtä aiemman sukupolven yksilöiden) nimeäminen ei ehkä ole mahdollista, mutta voitteko antaa mitään lausuntoa siitä, mitkä tietyt esivanhemmat olette havainneet useimmiten varmistettujen koirien sukutauluissa? Tutkimusongelman monimutkaisuudesta ja aiheuttavia mutaatiota koskevasta rajallisesta tiedostamme johtuen, kuten myös näytteitä toimittaneiden koirien omistajille lupaamamme luottamuksellisuuden vuoksi, tämä ei ole mahdollista. Ymmärrämme kasvattajien valtavan halun välttää kaikkea LPN:a koirissaan, ja teemme työtä löytääksemme tämän sairauden muita muotoja aiheuttavat geneettiset syyt. 16 Mutaation levinneisyys Onko teillä näkemystä nykyisestä lukumäärästä, kuinka laajalle LPN:n muut muodot ovat levinneet koko leonberginkoirakannassa (muut kuin LPN1-muoto)? Toisin sanoen nyt kun lähitulevaisuudessa sopiva testi puuttuu, kuinka
paljon meillä on aikaa, ennen kuin eri alueiden kantoihin tai koko maailmanlaajuiseen kantaan leviää LPN, joka ei ole LPN1-mutaation aiheuttama? Jos ei ole mitään valikointitapaa LPN:n muita muotoja vastaan, alleelin esiintymistiheyteen vaikuttaa ainoastaan niin kutsuttu geneettinen ajautuminen kannan sisällä (=satunnaisajautuminen). Esiintymistiheys voi kasvaa, jäädä samalla tasolle tai jopa vähentyä. Mitä suurempi on tehollinen populaatio (välttäkää sisäsiitosta, välttäkää siitosmatadoreja, käyttäkää mahdollisimman monia uroksia ja narttuja jalostukseen), sitä hitaampia nämä muutokset ovat.