Uusiin syövän täsmälääkkeisiin luetaan ryhmä

Katsaus Kristiina Airola Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjistä johtuva ihottuma Epidermaalisen kasvutekijän reseptoriin vaikuttavien syöpälääkkeiden tyypillinen haittavaikutus on papulopustulaarinen ihottuma, joka ilmenee yli puolella hoitoa saavista. Ihottumaoireet painottuvat näkyville alueille eli kasvoihin ja ylävartaloon. Osalle potilaista oireiden aiheuttama haitta saattaa johtaa lääkkeen käytön keskeytykseen tai lopettamiseen tai annoksen pienentämiseen. Ihottumaa voidaan kuitenkin hoitaa tehokkaasti. Tähän tarvitaan tietoa ihottuman patofysiologiasta ja hoitovaihtoehdoista sekä eri erikoisalojen yhteistyötä. Merkittävää on, että ihottuman ilmaantuminen ja vaikeusaste korreloivat hoitovasteeseen ja ennusteeseen. Ihottumaa voidaan näin ollen pitää viitteenä hoidon tehosta. Uusiin syövän täsmälääkkeisiin luetaan ryhmä epidermaalisen kasvutekijän reseptoriin (EGFR/HER1/ErbB1) vaikuttavia aineita. Nämä estävät EGFR:n kautta välittyvää signaalia, mikä on yksi mm. ei-pienisoluisen keuhkosyövän, kolorektaalisyövän, pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövän sekä haimasyövän kasvua säätelevä mekanismi (Elenius 2006). Suomessa EGFR:n estäjistä käytössä ovat pienimolekyylinen reseptorin tyrosiinikinaasia estävä erlotinibi ja monoklonaalinen vasta-aine setuksimabi. Useita muita molekyylejä on lähiaikoina tulossa kliiniseen käyttöön. Viime vuosina EGFR:ään vaikuttavien lääkkeiden käytön lisääntyessä on huomio kiinnittynyt ihoon kohdistuneisiin haittavaikutuksiin (Robert ym. 2005, Lacouture 2006). Syöpäkudoksen ohella EGFR:ää ilmentyy normaalissa ihossa pääosin epidermiksen tyvisoluissa ja ihon apuelinten (karvanystyt, talirauhaset, hikirauhaset) epiteelisoluissa (King ym. 1990). EGFRsignaalin estyessä näiden solujen jakaantuminen ja migraatio vähentyvät ja vastaavasti erilaistuminen ja apoptoosi lisääntyvät, mikä johtaa rakenteellisiin häiriöihin, sytokiiniaktivaatioon ja tulehdusreaktioon kudoksissa. Tämän seurauksena yli puolella EGFR:n estäjillä hoidettavista potilaista ilmenee ylävartalopainotteista papulopustulaarista ihottumaa. Osalla on oireita myös karvatuppien ja kynsivallien alueella. Iho-oireet ovat useimmiten lieviä. Hankalimmillaan ne kuitenkin aiheuttavat huomattavaa fyysistä ja psykososiaalista haittaa, mikä voi johtaa lääkkeen keskeyttämiseen tai lopettamiseen tai annoksen pienentämiseen. Erityistä merkitystä ihottuma on saanut sen vuoksi, että sen ilmaantumisen ja voimakkuuden sekä hoitovasteen ja elinajan välillä on positiivinen korrelaatio (Perez-Soler ja Saltz 2005, Wacker ym. 2007). Ihottumaa voidaan siis pitää viitteenä hoidon tehosta. Papulopustulaarinen ihottuma Tyypillinen EGFR-lääkeryhmän käyttöön liittyvä haittavaikutus on papulopustulaarinen ihottuma (kuva 1). Sen yleisyys riippuu lääkeaineesta: erlotinibia käytettäessä esiintyvyys on keskimäärin 70 75 % ja setuksimabihoidossa 90 % (Lynch ym. 2007). Erlotinibin tapaan reseptorin tyrosii- Duodecim 2008;124:520 6 K. Airola

Kuva 1. Ihottuman asteet. A) lievä, B), keskivaikea, C) vaikea ihottuma. D) Erlotinibin aiheuttama vaikea 3. asteen ihottuma. Hoitotulos kymmenen päivän erlotinibi-tauon ja kahden viikon lymesykliinikuurin (300 mg x 2) jälkeen. E) Ihottuman tyypillinen paikka rintakehällä. F) Ihottuman tyypillinen paikka ylä- ja keskiselässä. (Kuvat: Iho- ja allergiasairaalan kuva-arkisto) A B C D E F nikinaasia estävien gefitinibin sekä EGFR:ään ja HER2-reseptoriin vaikuttavan lapatinibin aiheuttamien iho-oireiden yleisyys on noin 40 50 %, ja monoklonaalista vasta-ainetta panitumimabia käytettäessä esiintyvyys on yli 90 %. Ihottuma alkaa usein punoituksella ja kirvelyn tunteella, ja keskimäärin 7 10 päivän kuluttua hoidon alusta iholle nousee näppylöitä ja märkärakkuloita. Nämä paikantuvat yleensä päähän ja ylävartaloon, lähinnä kasvojen, hiuspohjan, rintakehän yläosan ja yläselän alueelle, ja joskus myös raajoihin. Ihottuma on usein alkuvaiheessa hankalimmillaan ja rauhoittuu joskus itsestään, mutta voi myös uusiutua hoidon aikana. Lyhytkestoinen ihottuma paranee jälkiä jättämättä, mutta pitkittynyt oireilu saattaa jättää iholle hyperpigmentaatiota ja teleangiektasioita. Ihottuman patofysiologisen mekanismin yksityiskohdat ovat epäselviä, mutta EGFR-hoidon vaikutukset keratinosyytteihin katsotaan primaaritapahtumaksi ja tulehdusreaktio kudoksissa sekundaariseksi (Lacouture 2006). EGFR:n kautta välittyvän kasvusignaalin heiketessä keratinosyyttien jakaantuminen vähenee, ne alkavat erilaistua ja osa soluista kuolee apoptoosin välityksellä. Tämä johtaa rakenteellisiin muutoksiin, sytokiiniaktivaatioon ja tulehdukseen. Histologisesti ihottuman akuuttivaiheessa todetaan epidermiksen alla ja erityisesti karvafollikkelien Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjistä johtuva ihottuma 521

Kuva 2. Vaikean ihottuman histologia. Erityisesti karvafollikkelin ympärillä on voimakas neutrofiilinen ja lymfosytaarinen tulehdusreaktio. (Kuva: ihopatologi Leila Jeskanen). ympärillä märkäiseen karvatupen tulehdukseen sopivaa tulehdussolukkoa, joka koostuu pääosin neutrofiileista ja lymfosyyteistä (kuva 2). Näiden solujen erittämät sytokiinit ja proteolyyttiset entsyymit lisäävät tulehdusta ja ympäristön kudostuhoa. Ihottuman ja hoitovasteen välillä on todettu positiivinen korrelaatio sekä ihottuman ilmaantumisen että vaikeusasteen osalta (Perez-Soler ja Saltz 2005). Esimerkiksi BR.21-tutkimuksessa, jossa arvioitiin erlotinibin tehoa ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa, lievän (aste I) ihottuman saaneet elivät 144 % pidempään (riskisuhde 0,41, p < 0,001) ja keskivaikean (aste II) 245 % pidempään (riskisuhde 0,29, p < 0,001) verrattuna niihin, jotka eivät saaneet ihottumaa (Wacker ym. 2007). Käytännössä ne potilaat, jotka hyötyvät EGFR:n estäjästä, saavat tyypillisiä iho-oireita. On kuitenkin huomattava, että ihottuman suhteellisen yleisyyden vuoksi kaikki iho-oireiset eivät saa hoitovastetta. Koska ihottuma on annosvasteinen, on käynnistetty prospektiivisia tutkimuksia, joissa lääkeannosta suurennetaan asteittain ihottuman ilmaantumista seuraten. Käytännössä lääkitys aloitetaan kuitenkin toistaiseksi standardiannoksella, jota tarvittaessa pienennetään. Muut EGFR-hoidon tyypilliset haittavaikutukset ihossa Ihon kuivuus ja kutina. EGFR:n estäjän käytön seurauksena iho saattaa muuttua kuivaksi ja kutisevaksi, joskus suorastaan kivuliaaksi. Kuivuus johtuu ihon pinnalla olevan sarveiskerroksen rakenteellisista muutoksista (sarveiskerroksen ohentuminen ja parakeratoosi) sekä talirauhasten toimintahäiriöstä EGFR-signaalin estyessä (Lacouture 2006). Iho on herkkä ulkoisille ärsykkeille ja traumoille. Erityisesti auringon ultraviolettisäteily voi ärsyttää ihoa ja mahdollisesti jopa pahentaa papulopustulaarista ihottumaa. Karvanystyyn kohdistuvat vaikutukset. Potilaista 5 10 %:lla ilmenee muutaman kuukauden kuluessa hoidon aloituksesta muutoksia karvoituksessa (kuva 3A B). EGFR-signaali säätelee karvojen kasvusykliä (Mak ja Chan 2003), ja sen estymisen vaikutukset riippuvat karvan laadusta ja paikasta. Hiusten kasvu voi hidastua ja hiuslaatu ohentua ja kihartua. Osalla todetaan diffuusia kaljuuntumista, joka paikantuu otsan reuna-alueille tai päälaelle androgeenisen alopesian tapaan. Muutos korjaantuu yleensä lääkkeen annoksen pienentämisen tai hoidon lopetuksen myötä. Kulmakarvoissa ja silmäripsissä voi esiintyä trichomegaliaa eli liikakasvua. Kulmakarvojen alueella tämä näkyy kulmakarvojen epäjärjestyneenä tuuheutumisena. Silmäripsien liikakasvu on tyypillisesti epäsymmetristä ja harottavaa, jolloin ripsiä voi joutua säännöllisesti lyhentämään leikkaamalla. Yksittäisillä potilailla on kuvattu esiintyneen myös kasvojen karvoituksen lisääntymistä, joka naisella voi ilmetä viiksien ja parran alueen karvojen kasvuna ja tummumisena hirsutismin tapaan. Kynsivallin tulehdus. Noin 15 %:lla potilaista todetaan 1 2 kuukauden hoidon jälkeen kynsivallin tulehduksia käsissä tai jaloissa (kuva 3C). Tulehdusalueen histologinen löydös on samankaltainen kuin muualla affisoituneessa ihossa, eli tulehduksen taustalla on kynsivallin reunan keratinosyyttien reaktio EGFR-signaalin estyessä. Tulehdus ilmenee aluksi kynsivallin punoituksena, turvotuksena ja kipuna. Tilan pitkittyessä reunoille voi kasvaa granulaatiokudosta, joka hankalimmillaan vastaa pyogeenista granuloomaa eli hyvänlaatuista, verekästä sidekudoskasvainta. Joillakin EGFR:n estäjää saavilla potilailla ihon kuivuminen johtaa sormenpäiden tai varpaiden kivuliaiden haavaumien kehittymiseen (kuva 3D). Yksittäisillä potilailla on kuvattu 522 K. Airola

A B C D Kuva 3. Muut ihovaikutukset (Kuvat: Iho- ja allergiasairaalan kuva-arkisto). A) Diffuusi kaljuuntuminen. Huomaa myös kulmakarvojen liikakasvu. B) Silmäripsien liikakasvu. C) Kynsivallin tulehdus, jota komplisoi alkava pyogeeninen granulooma. D) Sormenpäiden fissuurat. esiintyneen myös limakalvo-oireita, jotka ilmenevät stomatiittina tai aftoina. Iho-oireiden hoito EGFR:n estäjän käyttöä aloitettaessa potilasta tulee informoida mahdollisista ihoon kohdistuvista haittavaikutuksista. Ihon kuivumista voidaan estää käyttämällä kosteuttavia voiteita. Aurinkoherkkyyden vuoksi suojavoiteiden (suojakerroin vähintään 30) ja suojaavan vaatetuksen käyttö on suositeltavaa. Koska oireet painottuvat näkyville ihoalueille, voidaan potilasta ohjata käyttämään peittäviä meikkivoiteita. EGFR:n estäjän käyttöön liittyvän papulopustulaarisen ihottuman hoidosta ei ole virallista ohjeistusta, ja tieto eri hoitomuotojen tehosta perustuu pääosin yksittäisiin tapauksiin eikä kliinisiin vertaileviin tutkimuksiin (Perez-Soler ym. 2005, Segaert ja van Cutsem 2005, Lynch ym. 2007). Parhaimmillaan iho-oireiden hoidon tulisi olla spesifistä, tehokasta ja haittavaikutuksetonta ilman vaikutusta EGFR:n estäjän tehoon tai estäjällä hoidettavaan sairauteen. Taulukossa on yksinkertaistettu hoito-ohje, joka perustuu kirjallisuudessa esitettyihin suosituksiin ja omaan kliiniseen kokemukseeni. Olennaista hoidon valinnassa on ihottuman vaikeusasteen määritys. Tähän voidaan käyttää joko NCI- CTC-luokitusta (The National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, asteikko 1 4) tai uudempaa kuvailevaa luokitusta lievä keskivaikea vaikea (Lynch ym. 2007). Lievä tai 1. asteen ihottuma on paikallista, ei haittaa potilasta eikä yleensä vaadi hoitotoimenpiteitä. Keskivaikea tai 2. asteen ihottuma on laaja-alaisempaa, aiheuttaa subjektiivisia oireita ja edellyttää hoitotoimenpiteitä. Vaikea tai 3. 4. asteen ihottuma on laaja-alaista, aiheuttaa oireita ja haittaa päivittäisiä toimintoja (kuva 1). Tällöin tulevat kyseeseen lääkityksen tauotus tai annoksen pienentäminen tai molemmat. Useimmiten iho-oireet ovat lieviä tai keskivaikeita, ja vaikeita oireita esiintyy lääkeaineen mukaan vaihtelevasti 2 18 %:lla (Segaert ja van Cutsem 2005, Lynch ym. 2007). Lievää tai keskivaikeaa ihottumaa voidaan hoitaa jaksoittaisella I II ryhmän kortikosteroidivoiteella. Myös paikallista klindamysiiniä tai metronidatsolia on käytetty vaihtoehtona. Ihottuma-alueen pustelit ovat steriilejä, mutta melko usein laaja-alaista ihottumaa komplisoi sekundaarinen bakteeri-infektio. Tavallisimmin taustalla on Staphylococcus aureus. Sen aiheuttama infektio kannattaa bakteeriviljelynäytteen oton jälkeen hoitaa oraalisella antibioottikuurilla, esimerkiksi kefaleksiinilla. Tetrasykliiniryhmän Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjistä johtuva ihottuma 523

Taulukko. Iho-oireiden luokittelu ja hoito. Ihottuman luokka EGFR:n estäjän annos Hoito Lievä Ei muutosta Paikallishoito: I II ryhmän kortikosteroidivoiteet, paikallinen metronidatsoli tai klindamysiini Systeeminen hoito: tetrasykliiniryhmän antibiootti Jos sekundaarinen infektio: paikallisantibiootti tai oraalinen antibiootti Tarvittaessa kutinaan antihistamiini Keskivaikea Jos paikallis- ja systeemihoidolla ei vastetta, harkitse annoksen pienentämistä ja/tai lääkityksen tauotusta Kuten yllä Vaikea Pienennä annosta ja/tai tauota lääkitys Kuten yllä y d i n a s i a t Uusiin syövän täsmälääkkeisiin kuuluu epidermaalisen kasvutekijän reseptoriin (EGFR) vaikuttavia aineita. Yli puolella EGFR:n estäjää saavista potilaista ilmenee tyypillisenä haittavaikutuksena ylävartalon papulopustulaarista ihottumaa. Ihottuman ilmaantuminen ja vaikeusaste korreloivat hoitovasteeseen ja ennusteeseen. Ihottumaa voidaan hoitaa paikallisilla ja systeemisillä lääkkeillä sekä EGFR:n estäjän annosta pienentämällä. antibiootit, kuten doksisykliini tai lymesykliini, ovat tehokas hoito 2. 4. asteen papulopustulaariseen ihottumaan. Niiden vaikutus perustuu pääosin anti-inflammaatioon ja proteolyyttisten entsyymien estoon (Sapadin ja Fleischmajer 2006). Tetrasykliinejä pidetään turvallisina myös EGFR:n estäjällä hoidettavan sairauden kannalta, koska tällä lääkeryhmällä on tuumorin kasvua estävää vaikutusta. Kuurit ovat yleensä 2 4 viikon mittaisia, mutta myös pitkäkestoisista, kuukausien mittaisista hoidoista on kokemusta. Vaikeassa ihottumassa tetrasykliinikuurin aloituksen yhteydessä EGFR:n estäjän käyttö voidaan tauottaa tai annosta pienentää. Tauotuksen jälkeen ihoreaktio rauhoittuu yleensä 1 2 viikon kuluessa. Ihottumaan usein liittyvän kutinan oireenmukaisena hoitona voidaan käyttää antihistamiineja, esimerkiksi hydroksitsiinihydrokloridia. Osalla potilaista todetaan histologisesti tai iholta otetussa teippinäytteessä karvafollikkelin sisällä Demodex-punkkeja. Näiden mikro-organismien osuus tulehduksessa on epäselvä, mutta hoidoksi on suositeltu paikallista metronidatsolia. Vaikka ihottuma muistuttaa ulkonäöltään ja paikaltaan aknea, se eroaa siitä merkittävästi kliinisen kuvan ja histologian osalta. Iho on kuiva, ja aknelle tyypilliset komedot puuttuvat, joten talineritykseen ja komedogeneesiin vaikuttavat aknelääkkeet voivat pahentaa oireita. Systeemistä isotretinoiinia on yksittäisissä tapauksissa käytetty hyvällä vasteella (Gutzmer ym. 2005, DeWitt ym. 2007). Laajempaa käyttöä kuitenkin rajoittavat paikalliset haittavaikutukset, mm. ihon liiallinen kuivuminen, sekä pelko systeemisistä haitoista ja mahdollisesta vaikutuksesta EGFR:n estäjän tehoon. Vastaavien haittavaikutusten pelko rajoittaa myös systeemisen kortikosteroidilääkityksen käyttöä. Paikallisesti käytettävistä lääkeaineista pimekrolimuusia ja takrolimuusia on kokeiltu 524 K. Airola

ihottuman hoitoon. Näiden immunomodulaattorivoiteiden käyttöön liittyvä ihoärsytys ja voiteen korkea hinta Suomessa (peruskorvattavuus vain atooppiseen ihottumaan) rajoittavat kuitenkin niiden käyttöä. Alexandrescun ym. (2007) pienessä kontrolloimattomassa tutkimuksessa saatiin hyvä hoitovaste vehnäuutetta sisältävään voiteeseen (Aveeno, Johnson&Johnson, NJ, USA). Muutama oma potilaani on kokeillut tätä voidetta, kuitenkin ilman todettavaa vastetta. Olemme tutkineet yhteistyössä HYKS:n keuhkoklinikan sytostaattipoliklinikan kanssa paikallisen dapsonigeelin vastetta ihottumaan. Dapsoni on sulfajohdos, jolla on anti-inflammatorista ja antibakteerista vaikutusta. Se on tehokas erityisesti neutrofiilivaltaisissa ihotaudeissa (Suda ym. 2005). Teho EGFR:n estäjien aiheuttamaan ihottumaan oli kohtalainen (julkaisematon havainto). Komplisoitumattoman kynnenvierustulehduksen eli paronykian paikallishoitoon voidaan käyttää vahvaa III ryhmän kortikosteroidivoidetta, mahdollisesti yhdistettynä antimykoottiin ja antiseptiin. Tetrasykliinilääkitys auttaa melko hyvin hankalampaan oireiluun. Ihon bakteeri- ja sieniviljelyjen tulokset ovat yleensä negatiiviset kuten papulopustulaarisessa ihottumassa, mutta pitkittyneessä tilanteessa voi ilmetä sekundaarinen infektio. Antibioottihoito kohdistetaan tuolloin bakteeriviljelynäytteen perusteella, ja joskus tarvitaan myös sisäistä antimykoottia. Paikallishoitona vetistävään infektioon voidaan käyttää kaliumpermanganaatti- tai klooriheksidiinikylvetystä tai hauteita ja paikallista antibioottivoidetta. Erityisesti varpaiden paronykia-alueet kannattaa suojata pehmusteella hankauksen ja kivun vähentämiseksi. Vaikka kliininen kuva muistuttaa sisään kasvaneen kynnen aiheuttamaa kynsivallin tulehdusta, ei kiilaeksisiosta ole hyötyä (Segaert ja van Cutsem 2005). Kynsivallin reunaan joskus kehittyvät pyogeeniset granuloomat on mahdollista jäädyttää nestetypellä tai polttaa hiilidioksidilaserilla. Sormien ja varpaiden fissuuroiden kehittymistä on mahdollista estää rasvaisilla perusvoiteilla, joihin voi yhdistää kemiallisesti kuorivan aineen. Kivuliaat kohdat voidaan suojata hydrokolloidisidoksella (esim. Duoderm tai Comfeel) ja syvät halkeamat penslata hopeanitraattiliuoksella (1- prosenttinen lapis) infektion ehkäisemiseksi. Lopuksi EGFR:n estäjän käyttöön liittyvät iho-oireet tulisi tunnistaa ja hoitaa, jotta lääkitystä voidaan jatkaa optimaalisena eikä potilaan elämänlaatu kärsi. Ihottuman hoidon periaatteet ovat yksinkertaiset ja helposti omaksuttavissa, mutta erikoisalojen välinen yhteistyö on tarpeen ongelmatilanteissa. Ihotautilääkärin konsultaatio on suositeltavaa ainakin vaikeissa ihottumissa. Lisäksi epätyypilliset iho-oireet edellyttävät ihotautilääkärin arviota mahdollisen muun syyn, kuten lääkeainereaktion, ihon bakteeri- tai herpesinfektion, aknen ja ruusufinnin pois sulkemiseksi. Ihottuman tarkempien patofysiologisten mekanismien selvitessä voidaan oireiden hoito mahdollisesti kohdentaa tarkemmin ihottumaa aiheuttaviin tekijöihin. Kirjallisuutta Alexandrescu DT, Vaillant JG, Dasanu CA. Effect of treatment with a colloidal oatmeal lotion on the acneform eruption induced by epidermal growth factor receptor and multiple tyrosine-kinase inhibitors. Clin Exp Dermatol 2007;32:71 4. DeWitt CA, Siroy AE, Stone SP. Acneiform eruptions associated with epidermal growth factor receptor-targeted chemotherapy. J Am Acad Dermatol 2007;56:500 5. Elenius K. Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjät syövän hoidossa. Duodecim 2006;122:1331 8. Gutzmer R, Werfel T, Mao R, ym. Succesful treatment with oral isotretinoin of acneiform skin lesions associated with cetuximab therapy. Br J Dermatol 2005;153:849 51. King LE, Gates RE, Stoscheck CM, Nanney LB. The EGF/TGFα receptor in skin. J Invest Dermatol 1990;94:164S 70S. Lacouture ME. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors. Nature 2006;6:803 12. Lynch TJ, Kim ES, Eaby B, Garey J, West DP, Lacouture ME. Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated cutaneous toxicities: An evolving paradigm in clinical management. Oncologist 2007; 12:610 21. Mak KK, Chan SY. Epidermal growth factor as a biologic switch in hair growth cycle. J Biol Chem 2003;278:26120 6. Perez-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: Is there a silver lining? J Clin Oncol 2005;23:5235 46. Perez-Soler R, Delord J P, Halpern ym. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR inhibitor rash management forum. Oncologist 2005;10:345 56. Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjistä johtuva ihottuma 525

Robert C, Soria J-C, Spatz A, ym. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol 2005;6:491 500. Sapadin AN, Fleischmajer R. Tetracyclines: Nonantibiotic properties and their clinical implications. J Am Acad Dermatol 2006;54:258 65. Segaert S, Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Oncol 2005;16:1425 33. Suda T, Suzuki Y, Matsui T et al. Dapsone suppresses human neutrophil superoxide production and elastase release in a calcium-dependent manner. Br J Dermatol 2005;152:887 95. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, ym. Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erelotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res 2007;13:3913 21. KRISTIINA AIROLA, LT, erikoislääkäri HYKS:n iho- ja allergiasairaala PL 160, 00029 HUS Sidonnaisuudet: Toistuvia luentoja (Roche Oy) Toiminut yrityksen asiantuntijana (Roche Oy, GlaxoSmithKline) 526