Kabergoliini ja sydän Mirja Tiikkainen LT, Sisätautien el, endokrinologian sl HUS, Endokrinologia ENDOPÄIVÄT 30.-31.10.2008 Biomedicum, Helsinki
15.8.2008
PROLAKTINOOMAN HOIDOSSA KÄYTETTÄVÄT DOPAMIINIAGONISTIT (DA) KAUPPANIMI VAIKUTTAVA AINE JOHDOS TEHO SIVUVAIKUTUKSET Parlodel bromokriptiini ergotamiini johdos ++ +++ Cabaser kabergoliini ergoliini-johdos +++ + Dostinex Norprolac kinagolidi ei-ergotamiiniei-ergoliinijohdos + ++
MAHDOLLLINEN DOPAMIINIAGONISTIEN VAIKUTUSMEKANISMI SYDÄMEN LÄPPÄVIOISSA D2-agonisteilla on korkea affiniteetti serotoniini (5-hydroxytryptamine [5-HT]) reseptoriin 2B (5-HT2B), jota ekspressoidaan sydämen läpissä fibromyoblastien mitogeneesi ja proliferaatio sydämen läpissä sydänläppäpaksuuntumat
UK GPRD (General Practice Research Database) 11 417 Parkinson potilasta (1988-2005) Riippumattomat kardiologit/kliiniset lääkärit arvioivat potilastiedot 31 potilaalla uusi läppävika 6/31 kabergoliini lääkitys 663 kontrollia EI -DA-Parkinsonhoito Ikä,sukupuoli ja tutkimukseen tulovuosi Sydämen läppävikojen RR 4.9 (95% CI; 1.5-15.6) päiväannos <3mg [RR 2.6 (95% CI; 0.5-12.8)] päiväannos >3mg [RR 50.3 (95% CI; 6.6-381.4)]
150 DA-hoidossa olevaa Parkinson potilasta 1-6/2005 Pergolide Kabergoliini Non-ergot DA 98 kontrollia 49 sukulaiset, ystävät, sairaalan henkilökunta 49 potilaat, jolle tehty ECHO (RR, kuntotesti) ECHO Sama laite Kaksi tekijää Blinded Kohdennettu läppävikoihin
ECHO TULOKSET Kabergoliinilla hoidetuilla MI, AI, TI (Gr 2-4) Moderaatti tai vaikea AI (Gr 3-4) RR 7.3 (95% CI; 2.2-24.8) Kabergoliinilla hoidetuilla Mitral tenting area (cm 2 ) Läppäpaksuuntumat Kabergoliinin kumulatiivinen annos korreloi Gr 3 ja 4 läppävuotoihin Gr 0-2; kabergoliini-annos 2341±2039 mg Gr 3-4; kabergoliini-annos 4015±2308 mg, p=0.03 Zanettini et al, NEJM, 2007
Havainnollinen, poikkileikkaustutkimus 124 prolaktinooma potilaista (1-3/2007) 50 aikaisemmin diagnosoitua/hoidettua potilasta 20 de novo potilasta Kumulatiivinen kabergoliiniannos 414±390mg (32-1938mg) Mediaani 280 mg Kabergoliinihoidon kesto 6±4v (1-11v) 50 kontrollipotilasta Sukulaiset, tuttavat, työtoverit Ikä, sukupuoli
KUMULATIIVISEN KABERGOLIINI-ANNOKSEN VAIKUTUS LÄPPÄVIKOIHIN Colao et al, JCEM, 2008
Poikkileikkaustutkimus 78 prolaktinooma potilasta, joilla DA-hoito vähintään 1v 2 ryhmää Kabergoliini EI-kabergoliini (bromokriptiini, terguride, kinagolidi) tai leikkaus Kumulatiivinen kabergoliini-annos 363±55 mg (24-1768mg) Kabergoliinihoidon kesto 5.2±0.4v (1-10v) Kontrolliryhmä 78 potilasta ECHO tietokanta ikä, sukupuoli, ECHO (LV)
ECHO TULOKSET KABERGOLIINI vs KONTROLLI ECHO löydös MITRAALILÄPPÄ Kabergoliini (n=47) Kontrolli (n=78) p arvo Kalkkeutuminen n (%) 18 (38) 16 (21) 0.030 AORTTALÄPPÄ Kalkkeutuminen n (%) 21 (45) 14 (18) 0.001 Trikuspidaaliläppävuoto n (%) Ei 23 (49) 56 (72) 0.010 Lievä 20 (43) 20 (26) 0.050 Moderaatti 4 (9) 2 (3) 0.123 Vaikea 0 0 0 Kars et al, JCEM, 2008
KUMULATIIVISEN KABERGOLIINI-ANNOKSEN VAIKUTUS LÄPPÄVIKOIHIN NS. Kars et al, JCEM, 2008
5/2008 Havainnollinen, tapaus-verrokkitutkimus 100 prolaktinooma potilasta 1-12/2007 Kumulatiivinen kabergoliiniannos 279±301 mg (15-1327mg) Kabergoliinihoidon kesto 5.6±3.3v (3kk-16v) 100 kontrollia sairaalan henkilökunta Ikä, sukupuoli, BMI Yksi ECHO tutkija ECHO tuloksissa kabergoliinilla potilailla EI todettu kliinisesti merkittäviä läppävikoja myös kontrolleilla löytyi lieviä ja moderaatteja läppävikoja
7/2008 Poikkileikkaus-, tapaus-verrokki tutkimus 102 prolaktinooma potilasta ainakin 1v kabergolini -hoito 1-8/07 Kumulatiivinen kabergoliiniannos 204mg (18-1718mg) Keskimääräinen viikkoannos 0.25-5.25 mg Kabergoliini hoidon kesto 1-18v 60%:lla kabergoliinihoito >5v. 51 kontrollia Sairaalan henkilökunta ECHO tutkimukseen tulevat potilaat sydäntautiriski-, kuntotutkimus Ikä, sukupuoli, 1:2 ECHO tutkijoina 2 kokenutta tekijää Kohdennettu läppiin
ECHO TULOKSET Jopa 18 v. kestäneen kabergoliini-hoidon aikana EI todettu lisääntynyttä riskiä kliinisesti merkittäviin sydänläppävikoihin Kumulatiivisella 204 mg annoksella suurempi mitral valve tenting area Kumulatiivisella 204 mg annoksella EI todettu korrelaatiota mitraaliläpän paksuuntumiseen Lancelotti et al, Eur J Endocrinol 2008
7/2008 Monikeskustutkimus 70 prolaktinooma potilasta 5/07-3/08 pkl potilaat kabergoliinihoito 1v Aivolisäke rekisteri 40 potilaalla ollut aikaisemmin bromokriptiinilääkitys Kumulatiivinen kabergoliini-annos 282±271mg (0.5-4.0 mg/vko) Keskimääräinen kabergoliini-annos 180 mg (25 1248mg) Kabergoliinihoidon kesto 4.5±1.8v 70 kontrollia ECHO potilaista ikä, sukupuoli ECHO tutkijoina 2 kokenutta tekijää Kohdennettu läppävikoihin
ECHO TULOKSET 4-6v. kabergoliinihoito (0.5-4.0 mg/vko) EI lisää kliinisesti merkittäviä läppävuotoja Molemmissa ryhmissä muutama merkittävä läppävuoto (AI,TI, MI) Kumulatiivisella kabergoliiniannoksella EI todettu korrelaatiota, läppävuodon, tai hoidon keston välillä Vallette et al, Pituitary 2008
10/2008 44 prolaktinooma -potilasta 5-9/07 Kumulatiivinen kabergoliini-annos 311mg (0.25-4mg/vko) Kabergoliinihoidon kesto 3.7v 566 kontrollipotilasta ECHO tietokanta Rytmihäiriöt Ikä, sukupuoli
TULOKSET Kabergoliinilla hoidetuilla oli hieman enemmän lieviä TI ja PI Matala-annoksinen kabergoliini hoito EI lisää merkittäviä sydämen vas. puolen läppävikoja Wakil et al, Eur J Endocrinol 2008
AIHEUTTAAKO KABERGOLIINI LÄÄKITYS PROLAKTINOOMA POTILAILLE SYDÄMEN LÄPPÄVIKOJA???? 6 Tutkimusta 413 Potilasta 2 2 2 PUOLESTA (AIHEUTTAA) VASTAAN (EI AIHEUTA) SILTÄ VÄLILTÄ Keskimääräinen hoitoaika 4-7 v Colao et al JCEM 2008 Kars et al JCEM 2008 Lancelotti et al Eur J Endocrinol 2008 Moderaatti TI Kumulatiivinen JCEM 2008 (MI,AI) kabergoliiniannos 309 mg Wakil et al Eur J Endocrinol 2008 Bogazzi et al IntJClinPract 2008 Vallette et al Pituitary 2008 Läppäkalkkeutumat (MI,AI) Lievä TI EI LÄPPÄVIKOJA EI LÄPPÄVIKOJA Mitral tenting area Lievä TI+PI
ONGELMAKOHTIA Potilas/kontrollimäärät suhteellisen pieniä Myös kontrolleilla oli läppävuotoja Kontrollit osaksi kerätty ECHO tietokannoista, aineiston valikoituminen? Kaksois-sokko, randomisoidut, kontrolloidut, prospektiiviset tutkimukset puuttuvat Löydösten kliininen merkitys? Prolaktinooma potilaat nuorempia ~45v, enemmistö naisia Parkinson potilaat ~65v Kabergoliiniannokset pienempiä 200-500 mg Parkinson potilailla 2600-6700 mg ECHO seuranta? Pitkissä hoidoissa? Suurilla hoitoannoksilla?
MITRAL TENTING AREA Zanettini et al, NEJM, 2007