SOLUISTA KUDOKSIKSI Veli-Pekka Lehto, M.D., Ph.D. Patologian osasto/haartman instituutti/helsingin yliopisto 6.5.2015
Prof. Ismo Virtanen, 1949-2010
Kudos - määritelmä tissue (e), vävdad (r) tietyn tyyppisten solujen ja niille ominaisen soluväliaineen kokonaisuus, joka erottuu ulkonäöltään, rakenteeltaan ja toiminnaltaan muista vastaavista klokonaisuuksista
Elin - määritelmä organ (e) (r) ihmisen tai muun eliön kehon rakenteellinen ja toiminnalinen osakokonaisuus esim. munuainen, haima, mahalaukku
Kudostyypit Kudosten histogeneettinen luokittelu epiteeli sidekudos lihaskudos hermokudos
Alkiolehtialkuperä endodermi mesodermi ektodermi 1. blastula 2. gastrula
Endodermi
Mesodermi
Ektodermi
"It is not birth, marriage, or death, but gastrulation, which is truly the most important time in your life. Lewis Wolpert (1986)
Entodermi hengitysteiden ja ruuansulatuskanavan epiteeli ja niihin liittyvät rauhaset, maksa ja haima Mesodermi luusto lihaksisto virtsatiet sukupuolielimet veri ja verenkiertoelimet luuydin Ektodermi iho keskushermosto silmän verkkokalvo
Kehitysbiologia (developmental biology) solukasvu ja -jakautuminen solujen erilaistuminen morfogeneesi
Epigenetics Sanoista epigenesis ja genetics (C. H. Waddington 1942) solujen erilaistuminen sikiökehityksen aikana Q: Miten yhdestä totipotentista solusta voi muodostua useita erilaisia solutyyppejä, joissa kaikissa on sama genomi? A: Kysymys on geenien säätelystä l. epigeneettisistä muutoksista ja vaikutuksista
Epigenetic landscape
Epigenetics is...the study of the mechanisms of temporal and spatial control of gene activity during the development of complex organisms. Robin Holliday
Morfogeneesin molekyylit Morfogeenit säätelevät solujen positiota ja ryhmittymistä vaikuttavat reseptorien kautta vaikutus riippuu konsentraatiosta esim TGFbeta, Hedgehog, Sonic Hedgehog, Wingless, EGF, FGF
Morfogeneesin molekyylit Transkriptiotekijät säätelevät geenien luentaa Homeobox-geenit sisältävät homeodomain-jakson, joka tunnistaa tietyn DNA-sekvenssin master genes ; säätelevät morfogeneesin kannalta tärkeiden transkriptiotekijöiden ilmentymistä Adheesiomolekyylit ilmentyminen vaihtelee ja ohjaa solujen kulkeutumista määräpaikkoihinsa
Homeo box-geenit Ohjaavat ruumiin segmenttien erilaistumista
Mesenkyymi ja parenkyymi Mesenkyymi elimen sidekudoksinen osa soluväliaine verisuonet hermot Parenkyymi spesifit business osat esim. maksan hepatosyytit ja sappitiet
Elimen parenkyymi- ja mesenkyymiosat
Epiteelikudos vapailla pinnoilla, ihossa ja limakalvoissa Toiminnalliset tyypit peittoepiteeli imeytymisepiteeli aistinepiteeli rauhasepiteeli
Epiteelikudos Histologinen luokittelu yhdenkertainen levyepiteeli keuhkorakkulat, verisuonten endoteeli yhdenkertainen kuutioepiteeli rauhasputkien seinämät munuaistiehyet yhdenkertainen lieriöepiteeli ruuansulatuskanava välimuotoinen epiteeli virtsarakko kerrostunut epiteeli voi olla levy-, kuutio- tai lieriöepteeliä iho, ruuansulatus, äänihuulet, emätin
Epiteelikudos Erityispiirteitä kypsyminen basaalisesta kerroksesta kerrostuneessa epiteelissä tyvikalvo mikrovillukset, värekarvat solujen väliset liitokset desmosomit tiiviit liitokset rauhasepiteeli avorauhanen, eritys pintaan umpirauhanen, eritys verenkiertoon
kerrostunut levyepiteeli kerrostunut kuutioepiteeli kerrostunut lieriöepiteeli
Epiteelisolujen väliset liitokset
Rauhasepiteeli sylkirauhanen hiilihydraatit ja proteiini haima proteiinit lisämunuaiset ja talirauhaset lipidit maitorauhaset proteiinit, lipidit ja hiilihydraatit
Rauhasepiteeli Eritteen mukaan Mukoosi rauhanen runsaasti hiilihydraatteja (lima) Seröösi rauhanen runsaasti vettä ja proteiineja Seromukoosi rauhanen sekä hiilihydraatteja että proteiineja
Tukikudos Side-, rasva-, luu- ja rustokudoksen piirteitä poikkeavat toisistaan väliaineeltaan retikuliinisäikeet kollageenisäikeet elastiset säikeet
Tukikudos Sidekudos löyhä sidekudos perustyyppi uusiutuu nopeasti vettä ja glykoproteiineja fibroblastit, makrofagit, syöttösolut tiivis sidekudos jänteet, fasciat
Tukikudos Rustokudos joustava ja kestävä nivelpinnat, selkärangan nikamien välilevyt, henkitorvi perusaine kondroitiinisulfaatti ja kondrosyytit
Tukikudos Luukudos muodostuu suoraan sidekudoksesta tai rustokudoksen kautta epifyysi- eli kasvulevyt luukalvo, tiivisluu, hohkaluu, ydinontelo kuivapainosta n. 75% kalsiumpitoista hydroksiapatiittia osteoblastit ja osteosyytit elimistön kalsium- ja fosfaattivarasto monet hormonit säätelevät luuston koostumusta kasvuhormoni, sukupuolihormonit, parathormoni
Hermokudos Hermosolut l. neuronit Hermoston tukisolut l. gliasolut Hermosolut erilaistuneet sähköisen viestin välittämiseen Sähköinen viesti, aktiopotentiaali, synapsin kautta kohde-elimeen
Hermokudos Aivojen valkea aine syvemmällä aivoissa, suurin osa runsaasti myeliinitupellisia hermosyitä Aivojen harmaa aine kuorikerros hermosolun soomaosat (tumat) keskushermoston ulkopuolella vain hermosolmukkeissa (gangliot)
Kudostyyppien uusiutuminen epiteelisolut kauttaaltaan uusiutuvia kantasolujen kautta sidekudoksen useimmat solutyypit pystyvät uusiutumaan rustokudos uusiutuu huonosti luurankolihas uusiutuu hyvin satelliittikantasolujen kautta sileälihas uusiutumiskykyistä sydänlihas uusiutuu huonosti hermokudos uusiutuu huonosti
Kantasolut Kantasolut ovat monisoluisten eliöiden sellaisia soluja, joilla on kyky lähes rajattomaan uusiutumiseen erilaistumatta (jakautumalla) ja jotka voivat erilaistua moniksi eri solutyypeiksi (> 250)
Elimistön eri solutyyppien muodostuminen
AIKUISEN ELIMISTÖN SOLUTYYPIT NIIDEN JAKAUTUMISKYVYN PERUSTEELLA Erilaistuneet solut, jotka eivät enää jakaudu/uusiudu - sydänlihassolut, hermosolut Lepotilassa olevat solut - jakautuvat esim. kudosvaurion seurauksena - ihon fibroblastit, sileälihassolut, endoteelisolut ja monet epiteelisolut (maksa, haima, rinta, jne) Kantasolut
Kantasolujen ominaisuuksia Nimi Totipotentti (Täyskykyinen) Pluripotentti (Monikykyinen) Multipotentti (Monikykyinen) Progenitori (Kommittoitunut) Määritelmä Kykenee muodostamaan koko yksilön Kykenee muodostamaan kaikkia kudoksia, rajaton uusiutumiskyky Voi tuottaa useita solutyyppejä ja uusiutua yksilön eliniän ajan Voi tuottaa rajallisen määrän solutyyppejä, rajallinen uusiutum.kyky Esimerkki Blastomeeri Embryonaalinen kantasolu Hemangioblasti Hermokantasolu
KANTASOLUTYYPIT EMBRYONAALISET l. ALKIOKANTASOLUT - hedelmöittynyt munasolu - rakkula-alkion solut - totipotentteja, pluripotentteja AIKUISEN KUDOKSEN l. SOMAATTISET KANTASOLUT - aikuisen kudoksissa - multipotentteja, pluripotentteja (NAPAVEREN KANTASOLUT)
EMBRYONAALISET KANTASOLUT Peräisin rakkula-alkion (blastokysta) sisäsoluisista (ICM = inner cell mass) Voidaan ylläpitää solulinjoina (ES-solut) - ensimmäinen ihmisen ES-solulinja perustettu 1998 Pluripotentteja - voivat erilaistua eri alkiolehtien solutyypeiksi (ekto-, endo-, mesodermi) Mahdollisia solukorvaushoidon välineitä - regeneratiivinen lääketiede - kudoskorjaukset Käyttöön liittyy eettisiä ongelmia
Alkion kehittyminen rakkula-alkio - blastokysta
ES-solulinjan perustaminen (hiiri)
AIKUISKUDOKSEN (SOMAATTISET) KANTASOLUT Erilaistumattomia soluja, jotka jakautumalla ja erilaistumalla voivat korvata solukon/kudoksen kuolevat ja vaurioituneet solut Kommittoituja (multipotentti) tai progenitorisoluja (multipotentti) Voidaan eristää kudoksista Käyttöön ei liity eettisiä ongelmia
Specialized stem cells maintain skin
SOMAATTISET KANTASOLUT (ADULT STEM CELLS) Multipotentteja Voivat erilaistua esim. elimen eri solutyypeiksi -> elimen regeneraatio
SOMAATTISET KANTASOLUT Muuntautumiskyky (plastisuus) - kyky muodostaa eri tyyppisiä soluja jopa yli alkiolehtien (transdifferentaatio plasticity)
ERI TYYPPISIÄ SOMAATTISIA KANTASOLUJA Rasvakudoksen kantasolut (adipose-derived stem cells; ASCS) - voidaan eristää esim. rasvaimumateriaalista - voivat erilaistua luiksi, rustoksi, rasvaksi ja?? (ja hermoiksi) Mesenkymaaliset kantasolut (Mesenchymal stemm cells; MSCI) - luuydinperäisiä - samanlaisia kuin ASCS Rintarauhasen kantasolut - aktivoituvat puberteetissä ja raskauden aikana
Mesenkymaaliset kantasolut voivat tuottaa useita erilaistuneita solutyyppejä
ERI TYYPPISIÄ SOMAATTISIA Hermokantasolut KANTASOLUJA - lateraaliventrikkelin tuntumassa, gyrus dentatuksessa ja hippokampuksessa - ominaisuudet vielä epäselvät - voivat transdifferentoitua jopa immunosysteemin soluiksi Hematopoieettiset kantasolut - tuottavat veren eri solutyypit
Luuytimen mesenkymaaliset kantasolut tuottavat useita eri solutyyppejä Luuytimen hematopoieettiset kantasolut tuottavat veren eri solutyypit
SOMAATTISET KANTASOLUT Jakautuminen ja erilaistuminen - symmetrinen jakautuminen johtaa kahden kantasolutyyppisen tytärsolun syntyyn -> ylläpito - epäsymmetrinen jakautuminen johtaa yhden kantasolun ja yhden progenitorisolun syntyyn -> erilaistuminen
Niche (tasku) säätelee kantasolun jakautumista
KANTASOLUJEN ERILAISTUMISEN SÄÄTELY Mikä säätelee kantasolujen valtavaa erilaistumispotentiaalia? Geneettinen valmius suuntautua vaihtoehtoisille kasvuurille Ympäristöstä tulevat kasvu- ja erilaistumissignaalit Todennäköisesti kantasolut ovat heterogeeninen joukko, josta ympäristösignaalit valikoivat erilaistumaan lähtevän solukon (vrt. plastisuus)
KANTASOLUJEN TUNNISTAMINEN JA ERISTÄMINEN Pintamarkkereiden avulla Tutkimalla niiden erilaistumista Leimaamalla solut ja seuraamalla niiden kulkeutumista eri elimiin ja kudoksiin koe-eläimissä Tutkimalla eristettyjen solujen erilaistumista in vitro Lääkeaineresistenssi (multidrug resistance; MDR) - Pintakalvon pumppausmekanismit (ATPbinding cassette family of proteins) estävät monien lääkeaineiden ja orgaanisten molekyylien kertymisen somaattisiin kantasoluihin
SOMAATTISET KANTASOLUT Jakautumisen ja erilaistumisen säätelymekanismit - Bmi-1 - transkription estäjä - säätelee jakautumista - esim. hermokantasoluissa - Notch - säätelee erilaistumista - esim. hematopoieettiset, hermoston ja rintarauhasen kantasolut - Sonic hedgehog ja Wnt
Induced pluripotent stem cells (ipsc) Pluripotentteja soluja, jotka on tuotettu erilaistuneista somaattisista soluista siirtämällä niihin geenejä, joilla tiedetään olevan tärkeä merkitys Stemness -ominaisuuden ylläpidossa. Oct-3/4, SOX2, c-myc, and Klf4.
KANTASOLUT uusi näkökulma perusbiologiaan, sairauksien syntyyn ja hoitoon
Nobel prize 2012