Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiiri Na + H 2 O Hyponatremian uudet lääkehoidot Timo Sane HYKS, Endokrinologian klinikka Sisätautilääkäripäivät 23.11.2012 Sidonnaisuudet 2010-2012: luentopalkkiot (Novo Nordisk Pharma, Otsuka 23.11.2012 Pharma) ja kokousmatkat (Novartis, Ipsen, Suomen MSD) 1
Arginine Vasopressin (AVP) Osmoreseptorit Muu stimulus Phe Tyr Gln Cys Asp Cys Pro Arg Gly AVP SON/PVN AVP:n (ADH:n) määrityksen ongelmat - analyyttiset - huono säilyvyys - trombosyytteihin sitoutuminen AVP 23.11.2012 2
Kopeptiini ADH:n eli vasopressiiinin esiaste -preprovasopressiini NH 2 1 20 28 32 124 125 164 ADH neurofysiini II signaali COOH ADH neurofysiini II kopeptiini - kopeptiini erittyy ekvimolaarisesti ADH:n kanssa - 39-ah:n glykopeptidi, jonka vaikutus tuntematon 23.11.2012 3 Koistinen H. Duodecim 2012;129:1541-9
Kopeptiini vs. ADH 23.11.2012 4 Morgenthaler ym. Clin Chem 2006;52:112-9
Kopeptiinin säilyvyys 23.11.2012 5 Morgenthaler ym. Clin Chem 2006;52:112-9
Terveiden kopeptiinipitoisuus Naisilla pitoisuus pienenee hivenen GFR:n laskiessa 23.11.2012 6 Morgenthaler ym. Clin Chem 2006;52:112-9
Kopeptiini plasman osmolaliteetin pienentyessä tai suurentuessa P-Na mmol/l P-Osm mosm/kg P-kopeptiini pmol/l 23.11.2012 7 Szinnai ym. JCEM 2007;92:3973-8
Plasman kopeptiini - HUSLAB Tutkimus numero: 21092 Tutkimuslyhenne: P-Kopept Menetelmä: immonoluminometrinen Hinta: 58,20 Pikatesti mahdollisesti jatkossa 23.11.2012 8
ADH:n antagonistit - uusi mahdollisuus hyponatremian hoitoon q OPC-31260 ensimmäinen toimiva ADH:n puhdas antagonisti, joka lisäsi vesidiureesia ilman natriumin tai kaliumin eritystä => akvareesi Ohnishi ym. A novel nonpeptidi vasopressin 2 antagonist (OPC 31260) in men J Clin Invest 1993;92:2653 23.11.2012 9
Vaptaanit hyponatremian hoidossa benzatsepiinijohdannaisia, T½ < 12 h vain iv-valmiste voimakas CYP3A inhibiittori suun kautta markkinoilla Samsca 15-60 mg Tulossa: lixivaptan, mozavaptan, satavaptan 23.11.2012 10
ADH (AVP) -reseptorit Verisuonten sileät lihakset- V1-reseptorit Endoteelisolut - V2-reseptorit Munuaisten kokoojatiehyet V2-reseptorit 23.11.2012 VWF Factor VIIIc 11
Vaptaanien vaikutus Vaptaanit ADH:n vaikutus estyy vesi ei imeydy ja seurauksena vesidiureesi ilman natriumin ja kaliumin eritystä 23.11.2012 12
Salt1 ja Salt 2 -tutkimukset tolvaptaani SALT 1: 42 keskusta USA:sta SALT 2: 50 kansainvälistä keskusta Design: RCT-tutkimus plasebo vs tolvaptan 30 tai 60 mg po 30 vrk Aineisto: kirroosiin, sydämen vajaatoimintaan tai SIADH:iin liittyvä hyponatremia (hypovolemia ja hypokortisolismi poissuljettu) P-Na < 130 mmol/l, RR> 90 mmhg, Child-Pugh > 10 23.11.2012 13
SALT-1 and SALT-2 Study Design (Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia) 23.11.2012 14
Tolvaptaanin vaikutus natriumtasoon SALT I n=205 SALT II n=243 Baseline Day 1 Hour 8 Day 2 Day 3 Day 4 Week 1 Week 2 Week 3 Day 30 7-Day Follow-Up Baseline Day 1 Hour 8 Day 2 Day 3 Day 4 Week 1 Week 2 Week 3 Serum Sodium (meq/ml) Serum Sodium (meq/ml) Tolvaptan Placebo Day 30 7-Day Follow-Up 23.11.2012 15 Schrier RW et al, NEJM 355:2099, 2006
n=52/58 64/65v 50% P-Na < 130 mmol/l 23.11.2012 16
Tolvaptaanin haittavaikutukset Haittavaikutus Esiintyvyys % Pollakisuria 10 Jano 10 Väsymys 5 Kuiva suu 4 Polyuria 4 Hypernatremia 4 Huimaus 4 Päänsärky 4 Hypotensio 4 Turvotus 4 Munuaisinsuffisienssi 4 23.11.2012 17 Berl ym. J Am Soc Nephrol 2010;21:705
Tolvaptaanin käyttö hyponatremian hoidossa q Vain SIADH-oireyhtymän aiheuttama hyponatremia q Suolan puute (hypovolemia) on poissuljettu q Aloitettava sairaalassa, ensiannos (7,5)-15 mg kerran päivässä suun kautta ja sen jälkeen annosta nostetaan vasteen mukaan q Hoitoa aloitettaessa ei vesirajoitusta q CYP3A4-estäjät nostavat lääkkeen pitoisuutta q Hinta: 15 mg 122,90 /tabl. 23.11.2012 18
Hypofyysikirurgian jälkeinen vaikea hyponatremia 36v nainen, aiemmin terve Vasemman näkökentän kaventumasta todetaan hypofyysin kasvain, joka leikataan 23.5.2012 Kolmiosairaalaan 25.5, mutta likvorvuodon vuoksi takaisin Neurokirurgian klinikkaan Uudestaan kolmioon 28.5 ja kotiin 29.5 hyvävointisena (S-Na 131 mmol/l) Pahoinvointia ja päänsärkya ja takaisin sairaalaan 30.5.2012 (S-Na 116 mmol/l) Hydrokortisonia ja nesterajoitus 23.11.2012 19
Hoidon toteutus ja hoitovaste P-Natrium, mmol/l 145 140 135 130 125 120 nesterajoitus 2,5% NaCl 100ml hypotoninen liuos 115 110 105 100 22.00 07.30 13.30 20.00 22.48 08.00 09.20 12.06 tolvaptaani 7,5 mg 14.50 15.30 17.01 18.38 20.42 Kellonaika 30.5 6.6.2012 00.07 02.02 03.36 06.08 09.46 18.00 07.00 07.00 07.00 23.11.2012 20
Vaptaanien asema BMJ Editorial Amin ja Keram 2011;341:599 Kustannus-vaikuttavuus analyysit standardihoitoon verrattuna puuttuvat Kokemusta kannattaa kerätä selvästi oireisilla potilailla, kun muu hoito ei tehoa 23.11.2012 21
Vaptaanit ja hyponatremian hoito Oireiden vaikeusaste Vakavat oireet: Kouristukset, tajuttomuus, dysorientaatio Selvät oireet: pahoinvointi, sekavuus, pysähtyneisyys Oireeton tai vähäisiä oireita hypertoninen NaCl hypertoninen tai 0,9 % NaCl, glukokortikoidit, vaptaani nesterajoitus vaptaani glukokortikoidit 23.11.2012 22
Virtsan laimentuminen vapaan veden eritys [Na + ] 70 mmol/l ADH [Na + ]140 mmol/l H 2 0(e) 23.11.2012 23 Norwalk ja Lange 1991
Elektrolyyttivapaa virtsa (H 2 O e ) Henlen lingon nousevaan haaran tarjoutuva suodos Na-absorptio Henlen lingon nousevassa haarassa Lopullinen virtsa Uosm < P osm 1000 ml Na 140 mmol 70 mmol Na => CH 2 0e Na 70 mmol ADH V CH 2 O(e) = virtsamäärä x (1- U-Osm) P-Osm 23.11.2012 24
Elektrolyyttivapaa virtsa (H 2 O e ) Henlen lingon nousevaan haaran tarjoutuva suodos Na-absorptio Henlen lingon nousevassa haarassa Lopullinen virtsa Uosm < P osm 1000 ml Na 140 mmol 70 mmol Na => CH 2 0e Na 70 mmol ADH V CH 2 O(e) = virtsamäärä x (1- U-Na + U-K) P-Na 23.11.2012 25
0,9 % -NaCl ensihoitona Jos U-Na < 30 mmol/l Huomioi diureetin vaikutus 24 t kuluessa mineralokortikoidien puute => suurentavat U-Na:n arvoa Natriumtaso nousee, jos U Na + U K < P-Na 80 70 60 50 40 30 20 10 Vaste 0,9 % NaCl:lle U-Na,mmol/l 0 0 1 2 vaste ei-vastetta 23.11.2012 26 Chung ym Am J Med 1987;83:905
Nesterajoitus q Tavoite toteutunut diureesi 500 ml q Ei samanaikaista suolan rajoitusta q Vaikutus tulee hitaasti q Ei auta, jos U-osmolaliteetti > 500 mosm/kg 24h virtsamäärä < 1500 ml (U-Na +U-K) > 1 P-Na H 2 O ef H 2 O+ solutes 23.11.2012 27
Hyponatremian hoidon seuranta 1. Miten tahansa hyponatremiaan hoidetaan, vesidiureesin käynnistyminen merkitsee aina plasman natriumpitoisuuden nopeaa nousua 2. Plasman natriumpitoisuuden liian nopeata nousua tulee jarruttaa korvaamalla vesidiureesia hypotonisilla liuoksilla 3. Ohjeista ja VALVO ohjeiden noudattamista 12 / 24 h 18 / 48 h Verbalis JG 23.11.2012 28
Hyponatremian hoidon vaikeus 23.11.2012 29 Ewout J Hoorn, Erasmus Medical Center 2011
hyponatremian hoidon tavoite: hallittu akvareesi Kiitos! 23.11.2012 30