POLYMEERIMATERIAALIT LÄÄKINNÄLLISISSÄ LAITTEISSA 3.3.2010
SISÄLLYSLUETTELO 1. Johdanto...1 2. Lääkinnällinen laite...3 3. Polymeerimateriaalien valintaan vaikuttavat tekijät...4 3.1. Viranomaisvaatimukset...4 3.1.1. Lääkinnällisten laitteiden lainsäädäntö Suomessa...5 3.1.2. Lääkinnällisten laitteiden luokittelu, vaatimuksenmukaisuus ja rekisteröinti Suomessa...6 3.2. Puhtausvaatimukset...8 3.2.1. Sterilointi...8 3.2.2. Kemiallinen desinfektio...23 3.3. Polymeerimateriaalien vaikutus ihmiskehoon...25 3.3.1. Yhteensopivuus kudoksen kanssa...26 3.3.2. Yhteensopivuus veren kanssa...26 3.4. Ihmiskehon vaikutus polymeerimateriaaleihin...29 3.5. Biohajoavuus...29 3.5.1. Biohajoavat polymeerimateriaalit ja lääkinnälliset laitteet...29 3.5.2. Biohajoavien polymeerimateriaalien hajoamismekanismit ihmiskehossa.31 3.5.3. Biohajoavien polymeerimateriaalien veden absorptioon vaikuttavat tekijät 32 4. Polymeerimateriaalit lääkinnällisissä laitteissa...34 4.1. Polyvinyylikloridi (PVC)...35 4.1.1. Polyvinyylikloridin valmistus ja ominaisuudet...35 4.2. Styreenimuovit...36 4.2.1. Styreenimuovien valmistus ja ominaisuudet...38 4.3. Polyolefiinit...41 4.3.1. Valmistus ja ominaisuudet...42 4.4. Silikoni (SI)...44 4.4.1. Valmistus...46 4.5. Polyglykolidi (PGA) ja polylaktidi (PLA)...47 4.6. Hydrogeelit...48 4.6.1. Hydrogeelien jaottelu...50 4.6.2. Superabsorboivat polymeerit (SAP)...53 5. Esimerkkejä polymeerimateriaaleja sisältävistä lääkinnällisistä laitteista ja niiden osista...56 5.1. Putket ja letkut...56 5.1.1. Materiaalit...56 5.1.2. Valmistus...59 5.1.3. Vaatimukset...60 5.2. Suojakäsineet...60
5.2.1. Polymeerimateriaalit...61 5.2.2. Valmistus...62 5.2.3. Vaatimukset...64 5.3. Veripussit...65 5.3.1. Polymeerimateriaalit...66 5.3.2. Valmistus...67 5.3.3. Vaatimukset...68 5.4. Ommellangat...71 5.4.1. Polymeerimateriaalit...71 5.4.2. Valmistus...71 5.4.3. Vaatimukset...72
1 1. JOHDANTO Vuonna 2006 lääkinnällisiä laitteita myytiin noin 140 miljardin dollarin edestä maailmalla. Kuvasta 1.1. voidaan havaita lääkinnällisten laitteiden markkina-arvon jakaantuminen vuonna 2006. Vuonna 2009 lääkinnällisten laitteiden maailmanmarkkinat olivat jo noin 200 miljardia dollaria. Viime aikoina lääkinnällisten laitteiden kulutuksen kasvua on tapahtunut voimakkaasti Itä-Euroopassa, Brasiliassa, Venäjällä, Intiassa ja Kiinassa, mutta USA on edelleen suurin lääkinnällisten laitteiden kuluttaja. Tulevaisuudessa lääkinnällisten laitteiden kulutuksen oletetaan kasvavan yhä edelleen maapallon väkiluvun kasvaessa, ikääntyvän väestönryhmän kasvaessa, teknologian kehittyessä sekä uusien/vasta tunnistettavien sairauksien havaitsemisen takia [1-5]. Kuva 1.1. Lääkinnällisten laitteiden kulutuksen jakautuminen maailmassa vuonna 2006. Polymeerimateriaalien osuus lääkinnällisten laitteiden materiaalina on kasvanut viimeisten vuosikymmenien aikana ja osuuden odotetaan yhä edelleen kasvavan. Tämä on johtunut polymeerimateriaalien lukuisista hyvistä puolista verrattuna muihin materiaalei-
2 hin. Taulukossa 1.1. on esitelty eräitä polymeerimateriaalien hyviä puolia, jotka ovat johtaneet polymeerimateriaalin käytön kasvuun lääkinnällisissä laitteissa. Taulukko 1.1. Polymeerimateriaalien merkittävimpiä hyviä ominaisuuksia, jotka ovat vaikuttaneet niiden käytön kasvuun lääketieteellisissä laitteissa. Ominaisuus 1. Alhainen hinta verrattuna metalleihin ja keraameihin. 2. Useita erilaisia, monipuolisia muodonantomenetelmiä. 3.Saatavilla useita erilaisia polymeerimateriaaleja, joiden ominaisuuksia voidaan helposti muokata lisäaineilla ja seostuksella 4. Hyvät mekaaniset, kemialliset ja fysikaaliset ominaisuudet Seuraus 1. Kertakäyttöisten, suhteellisen helposti hävitettävien tuotteiden valmistaminen on mahdollista. Tällöin tuotteiden sterilointia uudelleenkäytön yhteydessä ei tarvitse suorittaa. Myös uudelleenkäyttö usein mahdollista, sillä polymeerimateriaalit soveltuessa hyvin erilaisille sterilointimenetelmille ja omaavat riittävän lujuuden uudelleenkäyttöä ajatellen. 1. Niin pien- kuin suursarjatuotanto on mahdollista menetelmästä riippuen. 2. Tuotekoon varioinnin mahdollisuus menetelmästä riippuen. Myös hyvin pienien tuotteiden valmistaminen mikrotyöstökoneiden avulla on mahdollista. 3. Monimutkaisten 3-D muotojen antaminen on mahdollista. Tällöin voidaan synnyttää tuotteita, joita on vaikeaa tai mahdotonta tuottaa metalleille tai keraameille. Myös tarvittavien osien määrää voidaan pienentää hyvien muotoilumahdollisuuksien takia, mikä edelleen johtaa suurempaan tuotteen läpimenoaikaan ja kustannussäästöihin. 1. Uusien, innovatiivisten polymeerimateriaalien tai -seosten tuottaminen mahdollista. 1. Alhainen tiheys on mahdollistanut keveiden tuotteiden valmistamisen. 2. Hyvä kemikaalien kesto sekä hyvät lujuusominaisuudet, joustavuus, usein hyvä kemiallinen inerttiys, soveltuvuus erilaisille sterilointimenetelmille
3 2. LÄÄKINNÄLLINEN LAITE Suomi liittyi Euroopan unionin (EU) jäsenmaaksi vuonna 1995. Tämän jälkeen Suomi on joutunut lainsäädännössä ottamaan huomioon EU:n asettamat direktiivit, säädökset ja asetukset. EU:n direktiivi 93/42/ETY määrittelee lääkinnällisen laitteen laitteistoksi, välineeksi, ohjelmistoksi, materiaaliksi tai muuksi yksinään tai yhdistelmänä käytettäväksi laitteeksi tai tarvikkeeksi, jotka valmistaja on tarkoittanut käytettäväksi ihmisen: a) sairauden diagnosointiin, ehkäisyyn, tarkkailuun, hoitoon tai lievitykseen, b) vamman tai vajavuuden diagnosointiin, tarkkailuun, hoitoon, lievitykseen tai kompensointiin, c) anatomian tai fysiologisen toiminnon tutkimiseen, korvaamiseen tai muunteluun, tai d) hedelmöittymisen säätelyyn. ja joiden pääasiallista vaikutusta ihmiskehossa tai ihmiskehoon ei saavuteta farmakologisin, immunologisin tai metabolisin keinoin, mutta joiden vaikutusta voidaan tällaisilla keinoilla edistää [1]. Myös Suomen laissa lääkinnällinen laite määritellään EU:n direktiivin 93/42/ETY mukaan, mutta lääkinnällisen laitteen sijaan käytetään termiä terveydenhuollon tarvike ja laite. Tässä opetusmateriaalissa kuitenkin käytetään EU:n määrittelemää termiä lääkinnällinen laite. Opetusmateriaalissa keskitytään lähinnä sairaalatarvikkeisiin [1,2].
4 3. POLYMEERIMATERIAALIEN VALINTAAN VAIKUTTAVAT TEKIJÄT Polymeerimateriaalien valintaan lääkinnällisissä laitteissa vaikuttaa useat eri tekijät, joita ovat muun muassa: 1) Viranomaisvaatimukset 2) Polymeerimateriaalin puhtausvaatimukset 3) Standardit, spesifikaatiot ja valmistajan omat vaatimukset 4) Tuotteen valmistettavuus 5) Polymeerimateriaalin fysikaaliset, kemialliset ja mekaaniset ominaisuudet 6) Polymeerimateriaalin vaikutus ihmiskehoon 7) Ihmiskehon vaikutus polymeerimateriaaliin 8) Biohajoavuus Kohdissa 3.1-3.6. on käsitelty tarkemmin viranomaisten asettamien vaatimusten ja puhtausvaatimusten vaikutusta lääkinnällisiin laitteisiin, lääkinnällisissä laitteissa käytettyjen polymeerimateriaalien vaikutusta ihmiseen, ihmisen vaikutusta polymeerimateriaaleihin ja biohajoavuutta. 3.1. Viranomaisvaatimukset Eri maiden lääkinnällisille laitteille asettamat vaatimukset voivat poiketa merkittävästikin toisistaan. Siksi vuonna 1992 perustettiin Global Harmonization Task Force (GHTF), joka koostuu vapaaehtoisista, eri maiden viranomaisvaatimuksia säätävistä virkamiehistä. GHTF:n pyrkimyksenä on harmonisoida eri maiden lääkinnällisille laitteille asettamia viranomaisvaatimuksia, jotta esimerkiksi uusien, innovatiivisten laitteiden tuonti maailmanmarkkinoille olisi helpompaa. Taulukossa 3.1.1. on esitetty, kuinka USA:ssa, Japanissa, Kanadassa ja EU:ssa tänä päivänä:
5 1) suoritetaan luokittelu valvontatason määrittämiseksi 2) vastataan vaatimustenmukaisuusarvioinnista, ennen kuin lääkinnällinen laite voidaan saattaa markkinoille 3) määritetään tekninen dokumentaatio, jotka lääkinnällisen laitteen tulee täyttää 4) määrätään riskinhallinta, jonka lääkinnällisen laitteen tulee täyttää elinkaarensa aikana 5) määritetään laatujärjestelmä, jota tuotteen valmistuksessa tulee käyttää 6) määrätään rekisteröintitaho, johon lääkinnällinen laite tulee rekisteröidä [1]. Taulukko 3.1.1. EU:n, USA:n Kanadan ja Japanin lääkinnällisille laitteille asettamia viranomaisvaatimuksia. USA Kanada EU Japani Luokittelu Erityinen paneeli päättää laitekohtaisesti 9 yleistä sääntöä Luokittelu neljään luokkaan Lukuisten sääntöjen avulla Vaatimustenmukaisuusar viointi Tekninen dokumentaatio Vaatimukset kasvavat riskin kasvaessa Laatujärjestelmä Rekisteröinti Korkea riski:fda, Keskinekrainen riski: yleensä kolmas osapuoli Korkea riski: PMA, Keskinkertainen riski: 510k Laatujärjestelmään kolmas osapuoli, Tekniseen informaatioon Canadian DDE Vaatimukset kasvavat riskin kasvaessa Korkea ja keskinkertainen riski: NB Tekniset tiedot ja piirustukset Korkea riski: MHLW, Keskinkertainen riski: kolmas osapuoli ISO 13485;n harmonisoitu laatujäjestelmä ISO 13485 ISO 13485 ISO 13485 FDA Licence with Health Canada EU-mailla omat viranomaiset MLHW 3.1.1. Lääkinnällisten laitteiden lainsäädäntö Suomessa Suomessa lääkinnällisten laitteiden lainsäädäntö perustuu terveydenhuollon laitteista ja tarvikkeista annettuihin säännöksiin: 1) Laki terveydenhuollon laitteista ja tarvikkeista (1505/1994) 2) Asetus terveydenhuollon laitteista ja tarvikkeista (1506/1994)
6 3) Valtioneuvoston asetus in vitro -diagnostiikkaan tarkoitetuista laitteista (830/2000) 4) Sosiaali- ja terveysministeriön asetus eräistä terveydenhuollon laitteista ja tarvikkeista tehtävistä ilmoituksista (831/2000) 5) Valtioneuvoston asetus terveydenhuollossa käytettävistä muista kuin itsetoimivista vaaoista (1182/2002) 6) Sosiaali- ja terveysministeriön päätös terveydenhuollon laitteista ja tarvikkeista (Sosiaali- ja terveysministeriön määräyskokoelma 1994:66) 7) Sosiaali- ja terveysministeriön päätös aktiivisista implantoitavista laitteista (Sosiaali- ja terveysministeriön määräyskokoelma 1994:67) Näiden säännösten avulla on pantu täytäntöön EU:n asettamat direktiivit: 1) Euroopan neuvoston direktiivi 93/42/ETY lääkinnällisistä laitteista 2) Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 98/79/EY in vitro-diagnostiikkaan tarkoitetuista lääkinnällisistä laitteista 3) Euroopan neuvoston direktiivi aktiiveista implantoitavista lääkinnällisistä laitteista 90/385/ETY Vuonna 2007 Euroopan neuvoston direktiiviä 93/42/ETY lääkinnällisistä laitteista päivitettiin direktiivillä 2007/47/EY, jonka EU:n jäsenmaiden tuli sisäistää lainsäädäntöönsä maaliskuuhun 2010 mennessä [1-11]. 3.1.2. Lääkinnällisten laitteiden luokittelu, vaatimuksenmukaisuus ja rekisteröinti Suomessa EU:n direktiivissä 93/42/ETY lääkinnällinen laite jaetaan neljään luokkaan määritellyn riskin mukaan. Myös Suomessa tämä luokittelu on otettu käyttöön. Luokitusta varten määritellään aluksi laitteen tai tarvikkeen käyttöikä seuraavasti: - Tilapäinen käyttö: alle 60 minuutin yhtäjaksoinen käyttö - Lyhytaikainen käyttö: enintään 30 vuorokauden käyttö - Pitkäaikainen käyttö: yli 30 vuorokauden käyttö Lääkinnällisen laitteen riskiluokat ovat I, IIa, IIb ja III, joiden luokitteluperusteet on käsitelty tarkemmin direktiivin 93/42/ETY liitteessä IX. Yleisesti riskiluokista voidaan todeta, että riskiluokkaan I kuuluvilla lääkinnällisillä laitteilla on pienin riski ja riskiluokkaan III kuuluvilla lääkinnällisillä laitteilla suurin riski. Kuvassa 3.1.2.1. on esitetty, kuinka riski määräytyy eri lääkinnällisillä laitteilla suhteessa toisiinsa [1-4].
7 Kuva 3.1.2.1. Eräiden lääkinnällisten laitteiden riski suhteessa toisiinsa [2]. Lääkinnällisen laitteen tulee täyttää direktiiveissä 93/42/ETY, 98/79/EY tai 90/385/ETY määritetyt vaatimukset, mikäli tuotetta ollaan hyväksymässä EU-maissa. Tällöin direktiivien asettamat vaatimukset kasvavat riskiluokan kasvaessa. Suomessa hyväksytyn tuotteen rekisteröinti tehdään lääkelaitoksessa. Tuotteen riskiluokka myös määrittelee, voiko tuotteen valmistaja itse arvioida tuotteen vaatimustenmukaisuuden vai tuleeko tuote arvioittaa Euroopan komission listalla esitetyllä, niin sanotulla ilmoitetulla laitoksella (Notified Body, NB). Tuotteen valmistaja voi itse valita komission listalta haluamansa NB:n. Suomessa NB:nä toimii Valtion teknillinen tutkimuskeskus (VTT) [2-6]. Mikäli tuote kuuluu luokkaan I (ei kuitenkaan luokkaan I kuuluvat, steriloitavat tai mittaustoimintoa suorittavat lääkinnälliset laitteet), ei tuotteelle tarvita NB:n vaatimusarviointia. Tällöin arviointi voidaan tehdä itse ja hyväksytty tuote tulee varustaa CEmerkinnällä. Mikäli tuote joudutaan arvioittamaan NB:llä, tulee hyväksytty tuote merkitä CE-merkinnän lisäksi numerokoodilla, kuten kuvassa 3.1.2.2. voidaan havaita. Numerokoodi määräytyy sen mukaan, kuka tuotteen NB:nä on toiminut. Esimerkiksi VTT:n toimiessa NB:nä on käytettävä numerokoodi 0537 [2-6].
8 Kuva 3.1.2.2. Lääkinnällisen laitteen CE-merkintä ja numerokoodi, kun tuotteen ilmoitettuna laitoksena on toiminut Valtion teknillinen tutkimuskeskus. 3.2. Puhtausvaatimukset Lääkinnällisiltä laitteilta vaadittava puhtausaste riippuu laitteen suorittaman toimenpiteen luonteesta ja kohteesta. Tällöin laite voi vaatia puhdistuksen, desinfektion ja/tai steriloinnin. Puhdistetussa lääkinnällisessä laitteessa kontaminoivien mikro-organismien määrää saadaan pienennettyä, mutta se ei ole yhtä tehokas menetelmä kuin desinfektio ja desinfektiota vielä tehokkaampi sterilointi. Fysikaalisella tai kemiallisella desinfektiolla saadaan poistettua elomuotoiset, tautia aiheuttavat mikro-organismit, mutta kontaminoivat itiöt jäävät usein desinfektoituihin tuotteisiin. Sterilointimenetelmillä puolestaan pystytään inaktivoimaan niin elomuotoisia, tautia aiheuttavat mikro-organismeja kuin itiöitä. Kohdissa 3.2.1. ja 3.2.2. on esitelty tarkemmin lääkinnällisten laitteiden sterilointia ja kemiallista desinfektiota sekä niiden vaikutusta ja soveltuvuutta polymeerimateriaaleihin [1]. 3.2.1. Sterilointi Täysin steriilillä tuotteella tarkoitetaan tuotetta, joka ei sisällä elinkykyisiä mikroorganismeja. Erilaisilla sterilointimenetelmillä voidaan tuotteen sisältämiä kontaminoivia mikro-organismeja inaktivoida, jolloin epästeriili tuote voidaan muuttaa steriiliksi. Millään sterilointimenetelmällä ei voida saavuttaa täysin steriiliä tuotetta. Euroopassa laite katsotaan kuitenkin steriiliksi, jos elinkykyisen mikro-organismin teoreettinen esiintymistodennäköisyys laitteessa on korkeintaan yksi miljoonasta (SAL=10-6 ). USA:ssa ihon päälle laitettaville tuotteille SAL=10-3 ja ihon alle laitettaville tuotteille 10-6 [1,2,3]. Lääkinnällisten laitteiden sterilointi voidaan suorittaa erilaisilla sterilointimenetelmillä tuotevalmistuksen loppuvaiheessa tai ennen lääkinnällisen laitteen käyttöönottoa/uudelleenkäyttöä. Yleisimmin sterilointi kuitenkin tapahtuu tuotevalmistuksessa, kun laite on jo pakkauksessa. Tarjolla olevia sterilointimenetelmiä on useita erilaisia. Tällöin sterilointimenetelmän valinta riippuu muun muassa steriloinnin ajankohdasta (tuotevalmistuksessa/juuri ennen käyttöä) ja laitteessa käytettävien materiaalien soveltuvuudesta sterilointimenetelmään. Polymeerimateriaaleja sisältävien lääkinnällisten laitteiden käytetyimmät sterilointimenetelmät on esitetty kuvassa 3.2.1.1. [1-10].
9 Pol.materiaalien yleisimmät sterilointimenetelmät Kaasusterilointi Säteilysterilointi Höyrysterilointi Plasmasterilointi Etyleenioksidisterilointi Gammasterilointi Beetasterilointi Kuva 3.2.1.1. Polymeerimateriaaleista valmistettujen tuotteiden yleisimmät sterilointimenetelmät. Etyleenioksidisterilointi: Etyleenioksidisterilointi on kolmivaiheinen prosessi, johon kuuluu esikäsittely, etyleenioksidisterilointi ja jälkikäsittely, kuten kuvasta 3.2.1.2. voidaan todeta. Esikäsittelyvaiheessa tuote laitetaan aluksi autoklaaviin, johon imetään tyhjiö. Tämän jälkeen autoklaaviin tuodaan vesihöyryä noin 30-60 minuutin ajan, sillä etyleenioksidi (EtO) pystyy paremmin steriloimaan kosteita ja täten aktiivisia mikro-organismeja [1-11]. Kuva 3.2.1.2. Etyleenioksidisterilointiprosessin kulku ajan ja paineen suhteen. Esikäsittelyvaiheesta siirrytään etyleenioksidisterilointiin, jossa EtO:a vapautetaan autoklaaviin. EtO:n steriloiva vaikutus perustuu sen kemialliseen reaktioon mikroorganismien lisääntymiselle tärkeiden funktionaalisten ryhmien kanssa. EtO:ta ei käytetä yksinään etyleenioksidisteriloinnissa, vaan se tuodaan autoklaaviin ponneaineeseen
10 sekoitettuna. Tämä johtuu värittömän, 1.luokan myrkylliseksi nesteeksi luokiteltavan EtO:n räjähdysherkkyydestä. Ponneaineena käytetään yleisesti hiilidioksidia tai diklooridifluorimetaania[1-11]. Etyleenioksidin tuontia ja pitoaikaa seuraa jälkikäsittely. Siinä autoklaaviin imetään jälleen tyhjiö, jolloin EtO poistuu autoklaavista. Tämän jälkeen jäljellä oleva EtO huuhdellaan pois ilman, typen tai hiilidioksidin avulla. Lopuksi steriloitu tuote on jälkituuletettava haitallisten etyleenioksidijäämien poistamiseksi. Etyleenioksisteriloinnin tehokkuuteen vaikuttavat käytetty EtO-konsentraatio, sterilointiaika, sterilointipaine, kosteuspitoisuus ja lämpötila. Tyypilliset prosessissa käytettävät lämpötilat ovat 35-65 C, suhteellinen kosteus 30-50%, EtO:n konsentraatio 450-1000mg/l ja sterilointiajat 2-6 tuntia [1-11]. Etyleenioksidisterilointi ei sovellu kaikille polymeerimateriaaleille. Styreenimuoveista polystyreeni (PS) ei kestä etyleenioksidisterilointia, kuten taulukosta 3.2.1.1. voidaan havaita. PS ominaisuudet eivät kuitenkaan merkittävästi heikkene yhden sterilointikerran jälkeen, mutta useampi sterilointikerta johtaa sen haurastumiseen. PS:n haurastumisen on todettu jatkuvan vielä steriloinnin jälkeenkin. Muilla taulukon 3.2.1.1. polymeerimateriaaleilla on rajoitettu tai erinomainen etyleenioksidisteriloinnin kestokyky. Polyvinyylikloridin (PVC) sisältämät pehmittimet saattavat kuitenkin absorboida voimakkaasti EtO:ta, mikä voi johtaa huomattavien jäännösetyleenioksidin muodostumiseen. Tällöin etyleenioksidisteriloituja tuotteita saatetaan joutua suorittamaan jopa kahden viikon jälkituuletukset korotetuissa lämpötiloissa [1-11]. Taulukko 3.2.1.1. Eräiden polymeerimateriaalien kestokyky etyleenioksidisteriloinnissa. Etyleenioksidisterilointimenetelmä on yksi käytetyimmistä lääkinnällisten laitteiden sterilointimenetelmistä. Noin puolet Yhdysvalloissa valmistetuista lääkinnällisistä laitteista steriloidaan etyleenioksidisterilointimenetelmällä. Tämä on johtunut sen lukuisista hy-
11 vistä puolista, mutta sillä on myös monia huonoja puolia, jotka ovat johtaneet muiden sterilointimenetelmien valitsemiseen. Taulukossa 3.2.1.2. on esitetty etyleenioksidisteriloinnin hyviä ja huonoja puolia [1-5]. Taulukko 3.2.1.2. Etyleenioksidisteriloinnin hyvät ja huonot puolet. Hyvät puolet Huonot puolet 1) Soveltuu suurimmalle osalle polymeerimateriaalejteriaalit (kuten jotkut 1) Vesihöyrylle herkät polymeerima- hydrofiiliset 2) Tehokas sterilointimenetelmä erinomaisen tunkeutumiskyvyn ansiosta pinnoitteet) eivät ole yhteensopivia 2) Erittäin lämpöherkät polymeerimateriaalit eivät ole yhteensopivia 3) Alhaiset sterilointillämpötilat 3) Etyleenioksidi voi reagoida polymeerimateriaalin kanssa sivutuotteiksi (kuten etyleeniglykoliksi ja etyleeniklorohydriiniksi), jotka voivat aiheuttaa haittaa sekä lääkinnällisen laitteen käyttäjälle että potilaalle 4) Höyrysterilointia alhaisempi kosteuspitoisuus Gammasäteilysterilointi: 4) Pitkät jälkituuletusajat jäännösetyleenioksidin poistamiseksi (erityisesti pehmittimiä sisältävillä muoveille, kuten PVC) 5) EtO ja/tai ponnekaasu voi johtaa eräiden polymeerimateriaalien pinnan halkeiluun tai sameutumiseen kemiallisen reaktion johdosta 6) Huonompi tunkeuma eräiden lääkinnällisten laitteiden sisäosiin kuin säteilysteriloinnissa 7) EtO on helposti syttyvä ja räjähdysvaarallinen aine, joten sen käyttö edellyttää varovaisuutta (erityisesti tulee kiinnittää huomiota käsittelyyn, ilmastointiin ja räjähdyssuojaukseen) 8) Hitaampi sterilointimenetelmä kuin säteilysterilointimenetelmät Gammasäteilysterilointi tapahtuu jatkuvatoimisessa säteilysterilointilaitoksessa, jonka tärkeimmät osat ovat säteilylähde, säteilysuoja ja kuljetinjärjestelmä. Aluksi steriloitavat tuotteet sijoitetaan alumiinisiin kontteihin, joissa ne kuljetusjärjestelmän avulla siirretään säteilykammioon. Säteilykammiossa kuljetusjärjestelmän hihnan ala- ja yläpuolelle sijoitetut, radioaktiiviset sauvat toimivat säteilylähteenä. Sauvan sisäosa koostuu yleensä radioaktiivisesta Co 60 :sta ja ulkokuori kaksinkertaisesta teräksestä. Sauvan radioak-
12 tiivisudesta johtuen säteilykammion seinät ovat noin kahden metrin paksuista betonia, jotta ympäristössä työskentelevät henkilöt eivät altistuisi säteilylle [1-10, 12-16]. Radioaktiivisen Co 60 :n hajoamisreaktiossa syntyvä ionisoiva gammasäteily koostuu kahdesta gammakvantista, joiden energiat ovat 1.17MeV ja 1.33MeV. Näiden gammakvanttien yhteisenergia ei riitä aiheuttamaan muutoksia steriloitavan tuotteen atomien ytimissä, eli steriloitavasta tuotteesta ei tule gammasäteilyn johdosta radioaktiivista. Hyvän tunkeuman omaava gammasäteily pystyy kuitenkin inaktivoimaan kontaminoivia mikro-organismeja. Riittävän gammasäteilyannoksen saatuaan steriloidut tuotteet tuodaan kuljetusjärjestelmän avulla pois säteilykammiosta. Samalla uusi kontti steriloitavine tuotteineen ajetaan säteilykammion sisään [1-10, 12-16]. Tärkein gammasteriloinnin prosessiparametri on säteilyn altistumisaika eli aika, jonka tuote on säteilykammiossa. Säteilyn altistusajan ja säteilylähteen aktiivisuuden mukaan voidaan todeta tuotteen saama säteilyannos. Euroopassa miniannoksen suuruudeksi on asetettu 25kGy (=2.5Mrad), jotta steriiliyden varmuustaso SAL=10-6 saavutettaisiin. Säteilyn tunkeumaan puolestaan vaikuttaa steriloitavan tuotteen tiheys. Mitä suurempi tiheys tuotteen materiaalilla on, sitä pienempi gammasäteilyn tunkeumasyvyys on. Gammasteriloinnilla on kuitenkin erittäin hyvä tunkeuma verrattuna esimerkiksi beetasterilointiin. Gammasteriloinnin tunkeumasyvyys on noin 3-5-kertainen verrattuna beetasterilointiin [1-10, 12-16]. Ionisoiva gammasäteily (ja myös beetasteriloinnissa käytetty ionisoiva beetasäteily) aiheuttaa steriloitavassa polymeerimateriaalissa reaktioita, joista tärkeimpiä ovat ristisilloittuminen ja ketjujen katkeaminen. Kummatkin reaktiot esiintyvät polymeerimateriaaleissa säteilysteriloinnin aikana, mutta niiden suhde ja samalla suuruus riippuvat steriloitavan polymeerimateriaalin kemiallisesta rakenteesta, morfologiasta ja jäännösjännityksistä sekä steriloinnin ympäristöolosuhteista. Ristisilloittumisessa polymeerimateriaaliin syntyy kolmiulotteinen, verkkomainen rakenne. Ketjujen katketessa taas polymeeriketjujen pituus lyhenee. Hallitsevammalla reaktiolla on suurin vaikutus polymeerimateriaaliin. Kuvassa 3.2.1.3. on esitetty silikonissa (SI) säteilysteriloinnin aikana tapahtuva radikaalien muodostus ketjujen katkeamisen ja yhteenliittymisen kautta sekä sitä seuraava ristisilloittuminen [1-10, 12-16].
13 Kuva 3.2.1.3. Silikonin (SI) säteilysteriloinnissa tapahtuva radikaalien muodostuminen ketjujen katkeamisen ja abstraktion johdosta sekä kolmiulotteisen verkkorakenteen muodostuminen ristisilloittumisessa. Polymeerimateriaalien säteilysteriloinnin aiheuttamien reaktioiden johdosta tapahtuu polymeerimateriaaleissa ominaisuuksien muutoksia. Muutokset alkavat steriloinnin aikana ja voivat jatkua jopa viikkojen päähän steriloinnin suorituksesta. Ominaisuuksien muutokset ovat yleensä haitallisia tuotteen toiminnan kannalta, mutta myös positiiviset vaikutukset ovat mahdollisia. Esimerkiksi ristisilloituksessa vetolujuus, kimmomoduuli ja kovuus kasvavat, mutta sitkeys laskee. Tyypillisimpiä säteilysteriloinnista johtuvia muutoksia ovat: Muutokset värissä (yleensä kellastuminen). Muutokset läpinäkyvyydessä. Kaasujen muodostuminen (esimerkiksi polyvinyylikloridilla (PVC) pahanhajuisen vetykloridikaasun muodostuminen) Muutokset vetolujuudessa (ristisilloittuminen nostaa vetolujuutta, ketjun katkeaminen laskee). Muutokset kimmomoduulissa (ristisilloittuminen nostaa kimmomoduulia, ketjun katkeaminen laskee).
14 Muutokset venymässä (ristisilloituksessa ja ketjun katkeamisessa venymä pienenee). Muutokset tiheydessä Haurastuminen Partikkelien irtoaminen Taulukossa 3.2.1.3. on esitetty polymeerimateriaalien kestokyky gammasteriloinnissa. Taulukosta voidaan havaita, että aromaattiset polymeerit, joilla on bentseenirengas, kestävät paremmin gammasterilointia kuin suoraketjuiset polymeerit. Esimerkiksi polystyreeni (PS), joka sisältää bentseenirenkaan rakennekaavassaan, kestää valtamuoveista parhaiten säteilysterilointia. Alle 10Mrad:n annokset aiheuttavat korkeintaan vähäisiä muutoksia PS:n fysikaalisissa ominaisuuksissa ja säteilystä aiheutunut keltaisuus voi poistua kappaleesta steriloinnin jälkeen. Myös bentseenirenkaan sisältävällä styreeniakryylinitriilillä (SAN) on erittäin hyvä gammasteriloinnin kesto, mutta bentseenirenkaan sisältävän akryylinitriilibutadieenistyreenin (ABS) huono gammasteriloinnin kesto johtuu sen sisältämästä butadieenistä [1-10, 12-16]. Polyolefiineista polyeteeni (PE) kestää hyvin gammasterilointia, mutta esimerkiksi värinmuutoksia ja kaasujen muodostumista on havaittu PE:n gammasteriloinnissa. Värinmuutos PE:ssä ja muissa polymeerimateriaaleissa on kuitenkin katsottu johtuvan pääosin fenoli-antioksidanttien käytöstä. Tällöin värinmuutoksen muodostumiseen voidaan vaikuttaa erikoisrakenteen omaavien fenoli-antioksidanttien valinnalla sekä sopivien stabilisaattorien käytöllä. Polypropeenilla (PP) on puolestaan heikompi gammasäteilyn kesto kuin PE:llä. Tämä johtuu PP:n gammasteriloinnissa muodostuvien vapaiden radikaalien runsaasta määrästä, jolloin PP on huomattavasti alttiimpi hapettumiselle kuin esimerkiksi PE. Vapaiden radikaalien hidas diffuusio PP:ssa voi johtaa jopa kuukausia kestävään hapettumiseen steriloinnin jälkeen [1-10, 12-16]. Kertamuovit ja elastomeerit kestävät yleensä hyvin gammasterilointia, Tämä johtuu niiden verkkomaisesta rakenteesta. Polytetrafluorieteenillä (PTFE) on puolestaan erittäin huono gammasäteilyn kesto, joten gammasterilointia ei suositella tälle polymeerimateriaalille. Huonosti gammasterilointia kestävien polymeerimateriaalien gammasäteilyn kestoa voidaan parantaa polymeerimateriaalien lisäaineiden avulla. Tällöin voidaan käyttää lisäaineita, jotka joko hapettuvat polymeerimateriaalien puolesta, inaktivoivat muodostuneet radikaalit tai palauttavat polymeerimateriaalin ionisoituneet atomit virittyneestä tilasta [1-10, 12-16].
15 Taulukko 3.2.1.3 Eräiden polymeerimateriaalien kestokyky gammasteriloinnissa. Gammasteriloinnin hyvät ja huonot puolet on esitetty taulukossa 3.2.1.4. Säteilysteriloinnin hyvistä puolista johtuen gamma- ja beetasterilointia on käytetty muun muassa seuraavien lääkinnällisten laitteiden sterilointiin [1-10, 12-16]. : Siteet Luusementti Veripussit Katetrit Neulat Petrimaljat Piilolinssit Happimaskit eräät ommellangat leikkauspeitteet
16 Taulukko 3.2.1.4. Gammasteriloinnin hyvät ja huonot puolet. Hyvät puolet Huonot puolet 1) Alhainen sterilointilämpötila -> 1) Rajoitettu soveltuvuus polymeerimateriaaleilla parempi soveltuvuus lämpöherkille materiaaleille 2) Yksinkertainen validointi. 2) Värin muutokset 3) Noin viisi kertaa parempi tunkeuma kuin EtO-steriloinnissa. 3) Muutokset läpinäkyvyydessä 4) Ei jäännösaineita steriloidussa materiaalissa kuten EtO-steriloinnissa. 4) Muutokset tiheydessä Voidaan ottaa heti käyttöön. 5) Steriloitava kappale ei joudu vesihöyrylle alttiiksi kuten EtO- 5) Haurastuminen steriloinnissa. 6) Yksinkertainen sterilointimenetelmä. 6) Partikkelien irtoamien 7) Muutokset vetolujuudessa 8) Muutokset kimmomoduulissa 9 Muutokset venymässä 10) Pitkät sterilointiajat mahdollisia (tunneista useisiin vuorokausiin) 11) Soveltuu vain suurille sterilointimäärille Beetasterilointi: Beetasterilointi tunnetaan myös EB (Electron Beam) sterilointimenetelmänä. Siinä sterilointi tapahtuu gammasterilointilaitoksen tyyppisessä, jatkuvatoimisessa laitoksessa. Beetasteriloinnissa sterilointi ei kuitenkaan tapahdu radioaktiivisen materiaalin avulla tuotetulla gammasäteilyllä, vaan pommittamalla steriloitavaa tuotetta kiihdytetyillä elektroneilla. Beetasteriloinnissa yleensä volframifilamenttikatodista saadut elektronit kiihdytetään lineaarikiihdyttimellä kuvan 3.2.1.4. mukaisesti. Tämän jälkeen elektronisuihkun leveyttä kontrolloidaan ajamalla suihku magneettikentän läpi, Ohjauksen jälkeen kiihdytetyt elektronit törmäävät kuljetusjärjestelmän hihnalla oleviin, steriloitaviin tuotteisiin, jolloin muodostunut beetasäteily inaktivoi kontaminoivia mikro-organismeja [1-10,12-13].
17 Kuva 3.2.1.4. Beetasterilointiprosessi. Beetasäteilyn vaikutukset steriloitavaan polymeerimateriaaliin ovat samanlaiset kuin gammasäteilyssä. Erona gammasäteilyyn on kuitenkin beetasäteilyn pienempi tunkeumasyvyys. Tästä johtuen elektronisuihku voidaan joutua tuomaan usealta eri puolelta kappaletta riittävän steriiliyden saavuttamiseksi. Toisaalta beetasäteilyn sanotaan täten olevan gammasterilointia hellempi sterilointimenetelmä. Beetasteriloinnissa säteilyn tunkeumasyvyyteen vaikuttaa steriloitavan tuotteen tiheys kuvan 3.2.1.5. mukaisesti. Taulukossa 3.2.1.5.. on esitetty eräiden polymeerimateriaalien beetasterilointisoveltuvuus sekä taulukossa 3.2.1.6. on yhteenveto beetasteriloinnin hyvistä ja huonoista puolista [1-10,12-13]. Kuva 3.2.1.5. Steriloitavan tuotteen tiheyden vaikutus beetasäteilyn tunkeumasyvyyteen.
18 Taulukko 3.2.1.5. Eräiden polymeerimateriaalien kestokyky beetasteriloinnissa. Taulukko 3.2.1.6. Beetasteriloinnin hyvät ja huonot puolet. Hyvät puolet Huonot puolet 1) Alhainen sterilointilämpötila -> 1) Rajoitettu soveltuvuus polymeerimateriaaleilla parempi soveltuvuus lämpöherkille materiaaleille 2) Ei jäännösaineita steriloidussa materiaalissa kuten EtO-steriloinnissa. 2) Värin muutokset Voidaan ottaa heti käyttöön. 3) Steriloitava kappale ei joudu vesihöyrylle alttiiksi kuten EtO- 3) Muutokset läpinäkyvyydessä steriloinnissa. 4) Nopea sterilointimenetelmä. 4) Muutokset tiheydessä 5) Gammasäteilyä alhaisempi 5) Haurastuminen 6) Partikkelien irtoamien 7) Muutokset vetolujuudessa 8) Muutokset kimmomoduulissa 9) Muutokset venymässä Höyrysterilointi: Höyrysterilointi, joka tunnetaan myös autoklaavisterilointina, on yksi vanhimmista sterilointimenetelmistä. Höyrysterilointi suoritetaan panostoimisessa tai jatkuvatoimisessa autoklaavissa. Kuvassa 3.2.1.6. on esitetty panostoimisen autoklaavin toimintaperiaate. Panostoiminen höyrysterilointiprosessi jaetaan yleensä kolmeen vaiheeseen, jotka ovat esikäsittely, sterilointi ja jälkikäsittely. Esikäsittelyvaiheessa autoklaavissa oleva ilma korvataan vesihöyryllä. Sterilointivaiheessa paine ja lämpötila nostetaan halutulle tasolle. Yleensä haluttu taso on 121-134 C ja 0.1-0.2 MPa. Tätä seuraa varsinainen sterilointi, jossa haluttua painetta ja lämpötilaa pidetään noin 3-15 minuuttia. Tällöin sterilointi perustuu kyllästetyn höyryn kykyyn tunkeutua polymeerimateriaalin huokoisiin sekä
19 kyllästetyn höyryn suuren lämpömäärän kykyyn tuhota tehokkaasti mikro-organismeja [1-10]. Kuva 3.2.1.6. Autoklaavin toimintaperiaate höyrysteriloinnissa. Jälkikäsittelyvaiheessa autoklaaviin muodostetaan alipaine, jonka avulla kosteus poistuu tuotteesta höyryn kondensoitumisen kautta. Tätä seuraa kuivausvaihe, jossa tuotetta pidetään alipaineessa. Lopuksi autoklaaviin tuodaan normaali ilmanpaine, jotta tuote saadaan poistettua autoklaavista. Kuvissa 3.2.1.7. ja 3.2.1.8. on esitetty, kuinka autoklaavisterilointiprosessi etenee ajan suhteen, kun muuttujina ovat lämpötila ja paine [1-10]. Kuva 3.2.1.7. Lämpötila höyryautoklaavissa.
20 Kuva 3.2.1.8. Paine höyryautoklaavissa. Höyrysterilointia käytetään erityisesti sairaaloissa ja laboratorioissa uudelleen steriloitaessa lääkinnällisiä laitteita. Tämä johtuu höyrysteriloinnin lukuisista hyvistä puolista, joita on esitelty taulukossa 3.1.2.7. Höyrysteriloinnin merkittävimpänä huonona puolena on sen soveltumattomuus useille polymeerimateriaaleille. Kuitenkin erilaisten lisäaineiden, kuten lämpöstabilisaattorien käyttö ja kopolymerointi on tuonut markkinoille paremmin höyrysterilointia kestäviä polymeerimateriaaleja [1-10]. Taulukko 3.2.1.7. Höyrysteriloinnin hyvät ja huonot puolet. Hyvät puolet Huonot puolet 1) Ympäristöystävällinen menetelmä. 1) Gamma- ja beetasterilointia sekä etyleenioksidisterilointia rajoitetumpi käyttö polymeerimateriaaleilla. 2) Terveydelle vaaraton menetelmä. 2) Vesihöyrylle herkät polymeerimateriaalit (kuten jotkut hydrofiiliset pinnoitteet) eivät ole yhteensopivia. 3) Nopea ja yksinkertainen menetelmä. 4) Halpa menetelmä. 5) Ei myrkyllisten kaasujen muodostumista eikä jälkituuletusta. 6) Tuotteet voidaan ottaa heti käyttöön steriloinnin jälkeen. 3) Kaikki polymeerimateriaalit eivät kestä höyrysteriloinnin korkeita lämpötiloja. Häyrysterilointi soveltuu yleensä erittäin huonosti niille polymeerimateriaaleille, jotka eivät kestä höyrysteriloinnissa käytettäviä korkeita lämpötiloja ja/tai vesihöyryä. Korkeat lämpötilat voivat johtaa tuotteen muodonmuutoksiin, mikäli se on valmistettu matalan sulamislämpötilan omaavasta kestomuovista. Esimerkiksi matalatiheyksinen polyeteeni (PE-LD) ei kestä höyrysterilointia, sillä sen sulamispiste T m on noin 110 C. Korkea lämpötila ja ilman läsnäolo voi johtaa myös polymeerimateriaalin hapettumiseen, kun taas vesihöyry voi aiheuttaa hydrolyysiä [1-10].
21 Polyolefiineista ainoastaan polypropeeni (PP) ja korkean tiheyden polyeteeni (HDPE) kestävät rajoitetusti höyrysterilointia. Mikäli höyrysteriloinnin lämpötila nousee yli HDPE:n sulamispisteen, joka on noin 134 C, ei sterilointia voida enää suorittaa. Polypropeeneilla puolestaan ylin höyrysterilointilämpötila on noin 125 C. Muita huonosti höyrysterilointia kestäviä muoveja ovat esimerkiksi styreeniä sisältävä muovit sekä polyimidi (PI) ja polymetyylimetakrylaatti (PMMA), kuten taulukosta 3.2.1.8. voidaan havaita. Styreenimuovien huono höyrysteriloinnin kesto johtuu styreenin muodostaman amorfisen rakenteen muodonmuutoksista korkeissa lämpötiloissa [1-10]. Parhaiten höyrysterilointia kestävät korkean sulamislämpötilan ja hydrofobisuuden omaavat muovit, joita ovat muun muassa polytetrafluorieteeni (PTFE), silikoni (SI) ja polyeetterieetteriketoni (PEEK). Kertamuovit kestävät hyvin korkeitakin lämpötiloja kolmiulotteisen verkkorakenteensa takia. Kertamuoveista ja lujiteaineista valmistetuissa komposiiteissa lujiteaineet voivat aiheuttaa ongelmia höyrysteriloinnissa. Tällöin erityisesti lasikuitulujitetuissa polymeerikomposiiteissa vesi imeytyy kuituun kapillaariilmiön avulla heikentäen kuidun ja matriisimuovina olevan kertamuovin adheesiota [1-10]. Taulukko 3.2.1.8. Häyrysteriloinnin soveltuvuus eri polymeerimateriaaleille. Plasmasterilointi: Nykyisin markkinoilta löytyy useita erilaisia plasmasterilointimenetelmiä. Näistä Johnson&Johnsonin vuonna 1993 markkinoille tuoma Sterrad 100-menetelmä on tänä päivänä yksi tärkeimmistä lääkinnällisten laitteiden plasmasterilointimenetelmistä. Sterrad 100 on matalan lämpötilan panostoiminen kaasuplasmasterilointimenetelmä, jossa sterilointi voidaan jakaa viiteen vaiheeseen. Kuvassa 3.2.1.9. on esitetty näiden vaiheiden jakaantuminen ajan suhteen, kun paine on muuttujana [1-10, 15,16].
22 Kuva 3.2.1.9. Sterrad 100 -kaasusterilointimentelmän vaiheet. a) tyhjiövaihe, b) injektiovaihe c) diffuusiovaihe), d) plasmavaihe ja e) ilmastointivaihe. Sterrad 100 -sterilointimenetelmän vaiheissa sterilointiprosessi etenee seuraavasti: 1) Tyhjiövaihe: Sterilointikammiossa, johon steriloitavat tuotteet on asetettu, paine laskee 0.1MPa -> 0.04 MPa. Vaihe kestää noin 10-20 minuuttia. 2) Injektiovaihe: Nestemäistä vetyperoksidia ruiskutetaan sterilointikammioon, jossa se alhaisen paineen johdosta muuttuu vetyperoksidikaasuksi. Lopullinen vetyperoksidikaasun konsentraatio on noin 6mg/l. Ruiskutuksen aikana myös paine nousee kammiossa. 3) Diffuusiovaihe: Vetyperoksidikaasu täyttää sterilointikammion. Kaasumaisella vetyperoksidilla on jo itsessään steriloiva vaikutus steriloitaviin tuotteisiin. Diffuusiovaiheessa paine nousee sterilointikammiossa 800-1800Pa, joka diffuusiovaiheen lopussa lasketaan noin 65Pa. 4) Plasmavaihe: Sterilointikammioon luodaan sähkömagneettinen kenttä, jossa kaasumainen vetyperoksidi hajoaa ja muodostaa alhaisen lämpötilan plasman. Plasman steriloiva vaikutus perustuu plasman sisältämiin reaktiivisiin radikaaleihin ja UV-valon mikro-organismeja inaktivoivaan vaikutukseen. Plasmavaiheessa lämpötila nousee korkeintaan 55 C:een.
23 5) Ilmastointivaihe: Sterilointikammio saatetaan normaaliin ilmanpaineeseen päästämällä suodatettua ilmaa kammioon. Lopuksi sterilointikammio avataan ja steriilit tuotteet otetaan pois kammiosta [1-10, 15,16]. Plasmasterilointia käytetään pääasiassa sairaaloissa sen pienen laitekoon vuoksi. Se soveltuu yleensä polymeerimateriaaleille, jotka ovat hydrofobisia, kemiallisesti inerttejä ja kestävät hapettavia olosuhteita. Sterrad 100-menetelmän on katsottu soveltuvan ainakin seuraaville lääkinnällisissä laitteissa käytetyille polymeerimateriaaleille: polyvinyylikloridi (PVC), polystyreeni (PS), alhaisen ja korkean tiheyden polyeteenit (PE-LD, PE- HD), polypropeeni (PP), akryylinitriilibitadieenistyreeni (ABS), polysulfoni (PS), silikoni (SI) ja epoksi (EP). Taulukossa 3.2.1.9 on esitetty Sterrad 100- sterilointimentelmän hyviä ja huonoja puolia [1-10, 15,16]. Taulukko 3.2.1.9. Sterrad 100-sterilointimentelmän hyvät ja huonot puolet. Hyvät puolet Huonot puolet 1) Ympäristöystävällinen menetelmä. 1) Vain pintasterilointimenetelmä. 2)Terveydelle vaaraton menetelmä. 2) Vain pieni määrä voidaan steriloida kerrallaan panostoimisessa sterilointikammiossa. 3)EtO:ta nopeampi menetelmä. 3) Ei sovellu hydrofiilisille polymeerimateriaaleille. 4) Tuotteet voidaan ottaa heti käyttöön steriloinnin jälkeen. teriaalilta mahdollisimman 4) Vaatii steriloitavalta polymeerima- hyvän 5) Kooltaan suhteellisen pieni laite, joten laite voidaan sijoittaa pieniin tiloihin. 6) Ei muodostu myrkyllisiä yhdisteitä steriloinnin aikana. 7) Ei tarvitse pitkiä jälkituuletusaikoja kuten EtO. 8) Ei tarvitse säteilysuojausta kuten säteilysterilointimenetelmät. kemiallisen inerttiyden. 5) Vaatii steriloitavalta polymeerimateriaalilta hapettavien olosuhteiden kestoa. 6) Hitaampi sterilointimenetelmä kuin esimerkiksi gammasterilointi 3.2.2. Kemiallinen desinfektio Lääkinnällisien laitteiden desinfektioaineita on useita erilaisia. Niiden aktiivisuus eri kontaminoivia mikro-organismeja vastaan riippuu desinfektioaineen kemiallisesta luonteesta. Taulukossa 3.2.2.1. on esitetty eräiden desinfektioaineiden aktiivisuus tiettyjä bakteereita, itiöitä, viruksia, sieniä, ameboja ja prioneitä vastaan. Kemiallisen desinfektioaineen aktiivisuuteen vaikuttaa myös sen konsentraatio, lämpötila, ph ja suhteellinen ilmankosteus [1,2,3].
24 Taulukko 3.3.2.1. Eräiden desinfektioaineiden aktiivisuudet. EH=erittäin herkkä, H=herkkä, K=kohtalainen, R=resistentti, V=vaihteleva, -=ei tunneta. Bakteerit Itiöt Virukset Muut EH EH K H (hidas) Alkoholit (isapropanoli, etanoli) Aldehydit (glutaraldehydi, formaldehydi) Natriumhypokloriitti K H K (suuri pitoisuus) Jodiyhdisteet Fenolit, kvartaariset ammoniakkiyhdisteet Itiöt Desinfektioaine Grampositiiviset Gramnegatiiviset Haponkestävät sauvat Lipofiiliset EH EH H R H V - - R EH EH K H (ph 7,6) H K H - R H H (suuri pitoisuus) Hydrofiiliset Sienet Amebat Prionit EH EH H H (suuri ptoisuus) H R S S R EH EH - R H R - - R Lääkinnällisten laitteiden desinfektiossa voidaan käyttää muun muassa fenoliyhdisteitä, alkoholeja, aldehydejä, ammoniakkia ja halogeenejä. Alkoholeja käytetään yleensä 60-90 tilavuus-%:n laimennoksena. Sillä voidaan desinfektoida esimerkiksi stetoskooppien kalvoja ja elvytysnukkeja. Taulukosta 3.3.2.2. voidaan havaita, että sekä etanoli että isopropanoli eivät sovellu polyuretaaniille (PUR), mutta esimerkiksi polyeteenille (PE) ja polyproppeenille (PP) ne soveltuvat erinomaisesti. Fenoli on bakteriastaattinen eli bakteerien kasvua estävä 0.2-%:na, bakterisidinen eli bakteereja tappava yli 1%:na ja fungisidinen eli sienten kasvua estävä yli 1.3%:na. Fenolit liuottavat erityisesti aromaattisesti sisältäviä polymeerimateriaaleja, joten se ei sovellu esimerkiksi akryylinitriilibutadieenistyreenille (ABS) ja styreeniakryylinitriilille (SAN) [1,2,3]. Halogeeneihin kuuluvan kloorin desinfektiokyky johtuu sen kyvystä tunkeutua mikrobien soluseinämien läpi. Se ei sovellu esimerkiksi polyamidille (PA), kuten ei myöskään halogeeneihin kuuluvat jodiyhdisteet. Jodiyhdisteillä on usein taipumus värjätä pintoja, joten sitä käytetäänkin lähinnä ihon desinfektointiin. Aldehydien desinfektointikyky perustuu niiden kykyyn liittyä proteiinien aminoryhmiin muodostaen atsometiinejä. Aldehydeihin kuuluvaa formaldehydiä ja glutaraldehydiä käytetään erityisesti kuumuutta kestämättömien instrumenttien desinfektointiin. Aldehydit soveltuvat melko hyvin erilaisten polymeerimateriaalien desinfektointiin, mutta esimerkiksi PUR:lle se ei sovellu.
25 Ammoniakki ei puolestaan sovellu esimerkiksi polykarbonaatin (PC) ja PUR:n desinfektiointiin [1,2,3]. Taulukko 3.3.2.2. Polymeerimateriaalien kestokyky eräille desinfektioaineille. 3.3. Polymeerimateriaalien vaikutus ihmiskehoon Jotkut lääkinnälliset laitteet joutuvat olemaan kosketuksessa ihmiskehoon joko suorasti (ihmiskehon asetettavat lääkinnälliset laitteet) tai epäsuorasti (esimerkiksi veripussit, joissa on verta). Ihmiskehon kanssa kosketuksissa oleville laitteille on tärkeää, että ne ovat yhteensopivia ihmiskehon kanssa, eli niillä pitää olla hyvä biokompatibiliteetti. Biokompatibiliteetti -sanaa käytetään myös kudosyhteensopivuudesta [1,2]. Yhteensopivuus ihmiskehon kanssa merkitsee, että polymeerimateriaali ei saa olla esimerkiksi immunogeeninen, sytotoksinen, mutageeninen, karsinogeeninen tai teratogeeninen. Ihmiskehon kanssa yhteensopivan polymeerimateriaalin pitää olla yhteensopiva niin veren kuin kudoksen kanssa. Eläinkokeiden ja in vitro-tutkimusten avulla on todistettu, että esimerkiksi polylaktidi (PLA) ja polyglykoli (PGA) omaavat hyvän yhteensopivuuden ihmiskehon kanssa [1-5] Suoraan ihmiskehoon kosketuksissa olevan polymeerimateriaalin ja ihmiskehon väliin jää rajapinta, jolla on suuri merkitys polymeerimateriaalien yhteensopivuuteen ihmiskehon kanssa. Monet synteettiset polymeerimateriaalit eivät reagoi kemiallisesti ihmiskehossa, mutta reagoimattomuudesta riippumatta niillä on kuitenkin aina fysikaalisia vuorovaikutuksia veren ja kudoksen kanssa. Pinnan fysikaalisiin vuorovaikutuksiin kuuluvat Van der Waals voimat ja sähköstaattiset voimat ulottuvat usean nanometrin päähän
26 polymeerimateriaalin pinnalta, joten ne voivat vaikuttaa kaikkiin ei-kemiallisiin vuorovaikutuksiin polymeerimateriaalin ja ihmiskehon välillä. Täten fysikaaliset vuorovaikutukset määräävätkin pinnan fysiokemiallisista vuorovaikutuksista ihmiskehon kanssa [1,6]. Fysiokemiallisten vuorovaikutusten lisäksi myös pintajännitykset ja pinnan topografia vaikuttavat polymeerimateriaalin pinnan ja ihmiskehon välisiin vuorovaikutuksiin. Mitä pienempi pintajännitys polymeerimateriaalilla on, sitä paremmin elimistössä olevat nesteet pääsevät polymeerimateriaalin kostuttamaan. Täten mitä suurempi polymeerimateriaalin pintajännitys on, sitä vähemmän polymeerimateriaali reagoi ihmisen sisältämien nesteiden kanssa. Pinnankarheudella on puolestaan katsottu olevan vaikutusta solujen ja bakteerien tarttumiseen. Yleensä pinnankarheuden katsotaan olevan riittävän hyvä, kun se on pienempi kuin veritulppaa aiheuttavien solujen koko [1,6]. 3.3.1. Yhteensopivuus kudoksen kanssa Polymeerimateriaalit voidaan jaotella neljään luokkaan niiden aiheuttaman kudosreaktion avulla [6]: 1) Toksiset reaktiot: Kudos kuolee. 2) Biologisesti lähes inertit: Kudos ei reagoi polymeerimateriaalin kanssa. 3) Biokatiiviset: Kudos muodostaa sidoksen polymeerimateriaaliin sen aktiivisen rajapinnan välityksellä. 4) Biokorvautuvat: Kudos korvaa polymeerimateriaalista valmistetun implantin omalla kudoksellaan. Ihmiskehon kudos voidaan jakaa puolestaan pehmytkudokseen ja kovakudokseen. Lääkinnällisten laitteiden pehmytkudosreaktiot määritetään yleensä niiden ympärille muodostuvan sidoskudoskapselin kautta. Mitä ohuempi on syntyneen sidoskudoskapselin paksuus, sitä parempi materiaalin biokompatibiliteetti on [1,6]. Lääkinnällisen laitteen joutuessa ihmiskehoon, saapuvat vesimolekyylit sen pinnalle hyvin nopeasti. Samalla pinnalle alkaa absorboitua proteiinejä ja sitten biomolekyylejä. Proteiinien ja biomolekyylien muodostuminen polymeerimateriaalin pinnalle on jatkuva prosessi. Lopulta itse solut saapuvat pinnalle [1,6]. 3.3.2. Yhteensopivuus veren kanssa Ihmisessä on verta noin 6-8%. Siitä noin:
27 1) 55% koostuu veren soluväliaineesta, eli plasmasta. Siitä noin: a. 90% on vettä b. 10% sisältää plasmaproteiineja, ravinto- ja rakenneaineita, hormoneja, hiilidioksidia ja kuona-aineita. Plasmaproteiineihin kuuluvan fibrinogeenin tehtävänä on osallistua verenvuodon tyrehtymiseen ja albumiinin tehtävänä on muun muassa säädellä veren osmoottista painetta. 2) 45% koostuu verisoluista, joita ovat: a. Punasolut eli erytrosyytit. Niiden päätehtävänä on kuljettaa hemoglobiinia, jonka päätehtävänä on puolestaan sitoa happea vereen. b. Valkosolut eli leukosyytit. Verenkierrossa esiintyy yleensä viidentyyppisiä valkosoluja, joista lymfosyyteillä on keskeinen rooli tautien suojelemisessa ja monosyytit muun muassa tuhoavat kuollutta kudosta ja vierasta materiaalia. c. Verihiutaleet eli trombosyytit. Niiden päätehtävänä on osallistua verenvuodon tyrehdyttämiseen. Veren tehtävänä ihmiskehossa on muun muassa: 1) Säädellä: a. lämpöä 2) Kuljettaa: a. happea ja hiilidioksidia b. ravintoaineita c. kuona-aineita d. hormoneita 3) Suojella: a. taudeilta valkosolujen osallistuessa immuniteetin muodostumiseen
28 b. verenhukalta hemotaasin eli verenvuodon tyrehtymisen avulla. Veren laaja-alaisen ja elintärkeän tehtäväkentän vuoksi veren kanssa kosketuksiin joutuvien lääkinnällisten laitteiden tulee olla veriyhteensopivia, eli niillä tulee olla hyvä hemokompatibiliteetti. Veren puolustusreaktio vierasesineitä vastaan voi olla äkillinen ja huomattavasti rajumpi verrattuna kudosreaktioihin. Veren kanssa kosketuksiin joutuva polymeerimateriaali voi johtaa verihyytymän muodostumiseen, joka puolestaan voi johtaa esimerkiksi veritukokseen ja täten hengenvaaralliseen tilanteeseen [1,2,3]. Lääkinnällisten laiteiden veriyhteensopivuutta voidaan parantaa oikeilla polymeerimateriaalivalinnoilla. Perinteisesti on oletettu, että polymeeristä valmistettujen implanttimateriaalien tulisi olla negatiivisesti varautuneita ennen implantin asentamista ihmiskehoon. Tällöin veren solut eivät hylkisi vaan toisiaan, vaan myös implantin pintaa. Tämä puolestaan vähentäisi verihiutaleiden tarttumistaipumusta ja täten verisuonitukosten muodostumista. Veren plasman ja kudosnesteen on todettu kuitenkin sisältävän niin paljon vapaita ioneja, että ne pystyvät neutraloimaan implantin alkuperäisen nettovarauksen. Täten implantin nettovaraukselle ei luultavasti olekaan niin suurta merkitystä hemokompatibiliteettiin, kuin mitä aikaisemmin on oletettu. Tänä päivänä keskitytäänkin tutkimaan implantin pintavarauksen ja sen pintaan tarttuneen proteiinikerroksen pintavarauksen yhteisvaikutusta hemokompatibiliteettiin [1,2]. Lääkinnällisissä laitteissa käytettävien biomateriaalien hemokompatibiliteettiin voidaan vaikuttaa bulkkipolymeerin valinnan lisäksi myös erilaisten pinnoitteiden avulla, Nykyisin esiin ovat nousseet aktiiviset ja peittävät pinnoitteet [3,4]: 1) Aktiiviset pinnoitteet: Biologisesti aktiiveja materiaaleja voidaan lisätä polymeerimatriisiin tai sitoa polymeerimateriaalista valmistetun lääkinnällisen laitteen pinnalle. Nämä bioaktiiviset pinnoitteet estävät veren hyytymisen muodostumista vaikuttamalla veren fysiologiseen vasteeseen. Monissa aktiivissa pinnoitteissa bioaktiivisen aineena toimii hepariini. Esimerkiksi STS Biopolymers Inc. valmistamassa Medi-Coat pinnoitteessa hepariini on pääroolissa. Medi-Coat muodostuu useasta erilaisesta polymeerimateriaalikerroksesta, jotka sisältävät hepariinia. Joutuessaan veren kanssa kosketuksiin, hepariini vapautuu hitaasti vereen sen kerroksellisen rakenteensa johdosta. Jotta Medi-Coat soveltuisi erilaisien lääkinnällisten laitteiden pinnoitteiksi, sen polymeerikerrosten materiaaleja vaihtamalla voidaan vaikuttaa hepariinin vapautumisnopeuteen. Medi-Coat voi luovuttaa hepariinia jopa yli kuukauden ajan vereen. Hepariinia sisältäviä pinnoitteita pitkävaikutteisempia ovat pinnoitteet, jotka sisältävät hepariinia vahvistavia aineita. Tällaiset aineet sisältävät sokerin rakenneyksikköä toistavia ketjuja.
29 Peittävät pinnoitteet: Peittävällä pinnoitteella tarkoitetaan pinnoitetta, jonka avulla veri ei huomaa vierasesinettä kehossa. Tällaisia pinnoitteita on jo markkinoilla, esimerkiksi Hemoteq GmbH:n kehittämä Gamouflage. 3.4. Ihmiskehon vaikutus polymeerimateriaaleihin Ihmiskehon vaikutusta polymeerimateriaaleihin on helpompi ennustaa kuin polymeerimateriaalista valmistettujen lääkinnällisten laiteiden vaikutusta ihmiskehoon. Ihmiskeho voi vaikuttaa lääkinnällisten laitteiden polymeerimateriaaleissa seuraavasti [1,2]: Fysikaalis-mekaaniset vaikutukset: a. Abrasiivinen kuluminen b. Väsyminen c. Korroosio d. Rappeutuminen e. Liukeneminen 3.5. Biohajoavuus Polymeerimateriaalit voivat olla biostabiileja tai biohajoavia. Biohajoavilla polymeerimateriaaleilla tarkoitetaan materiaaleja, jotka hajoavat käytön aikana tai heti sen jälkeen. Myös biostabiilit polymeerimateriaalit hajoavat, mutta niiden hajoaminen tapahtuu huomattavasti pidemmällä aikavälillä. Niin biohajoavia kuin biostabiileja polymeerimateriaaleja käytetään lääkinnällisissä laitteissa [1]. 3.5.1. Biohajoavat polymeerimateriaalit ja lääkinnälliset laitteet Biohajoavan polymeerimateriaalin käyttö lääkinnällisissä laitteissa voi tuoda monia etuja biostabiileihin materiaaleihin verrattuna. Esimerkiksi luunmurtuma voidaan korjata jäykällä, ei-biohajoavalla ruostumattomalla teräsimplantilla, joka joudutaan usein poistamaan luun korjautumisen jälkeen. Poistaminen saattaa kuitenkin aiheuttaa luun uudelleen murtumisen. Biohajoavista polymeerimateriaalista tehdyllä implantilla kyseistä riskiä ei muodostu ja samalla yksi ylimääräinen kirurginen toimenpide vältetään implantin hajotessa itsestään kehossa [1]. Biohajoavia polymeerimateriaaleja voidaan käyttää ihmiskehoa korvaavien lääkinnällisten laitteiden lisäksi myös lääkkeiden annostelumateriaalina. Tällöin biohajoavat poly-