Transdermal Drug Delivery Arto Urtti 31.10. 2017
The major structures of the skin 1) Epidermis living epidermis, stratum corneum 2) Dermis 3) Subcutaneus tissue Stratum corneum Granular cell layer Epidermis Hair follicle Dermis Desmosomes Spinous cell layer Subcutaneus tissue Sweat gland Basal cell layer
SKIN BARRIER stratum corneum is the limiting barrier dead layer unique lipid composition corneocytes TER > 10 kohm cm 2 important factors solubility in the vehicle partitioning into the stratum corneum
Vehicle (skin surface) C d Drug permeation across the skin Stratum corneum C 1 Receiver (blood side) D = diffusion coefficient S = surface area K = partition coefficient (s.c./vehicle) C= concentration P = permeability coefficient (cm/sec) d = donor, r = receiver C 1 =concentration of drug in the s.c at the skin surface C 2 =concentration of drug in the s.c. at the other side C 2 C r amount h = thickness P = J/C d dm/dt=j = slope time
dm dt = D S K C h d P = D K h M/mg dm = dt P S C d P = J/C d dm/dt=j = kulmakerroin t
Ihoimeytymiseen vaikuttavia tekijöitä Ihon paksuus Valmiste Pinta-ala korvan takana ohut, kantapäässä paksu okluusio --> läpäisevyys kasvaa ihon vettyessä laaja ala --> nopeampi imeytyminen Imeytymisen edistäjät etanoli, propyleeniglykoli, pinta-aktiiviset aineet
Transdermaalinen lääkkeen anto Ihon kautta imeytyminen on hidasta Soveltuu pienille rasvaliukoisille yhdisteille (logp yleensä yli 2) Vrk-annos on oltava pieni (yleensä < 10 mg) Puhdistuma ei saa olla kovin suuri.
Vakaan tilan pitoisuus plasmassa transdermaalisessa lääkinnässä vrt. infuusiona lääkkeen anto C ss = J/CL (infuusio) C ss = (C s x P x A) / CL C s =lääkeaineen liukoisuus hikeen tai vehikkeliin P = permeabiliteetti stratum corneumissa CL = puhdistuma A = pinta-ala
Lääkelaastarien kinetiikasta * Vaihtelu Depot Nopeutta rajoittava tekijä Ihoalue
Iontoforeesi Permeabiliteetti nousee Migraatio Elektro-osmoosi Lääkeaineet Vaihtelu
Skin permeability experiments issues: availability of the skin samples animal skin usually not good model variability and quality of the human skin samples (--> usually n = 10) - cell culture models in general too leaky (exception ROC model) - maintenance of the concentration gradient (suspension to the donor compartment) - vehicle effects - steady state vs transient experiments
Organotypic REK culture Continuous cell line REK (rat epidermal keratinocytes). REK keratinocytes are seeded and grown on type I collagen lattice at air-liquid interface without feeder cells REK cell line undergoes essentially normal morphological stratification and differentiation Cornified layer = stratum corneum Stratifying keratinocytes Collagen gel Insert membrane Culture medium (=DMEM + 10% FBS)
Corticosterone Permeability x 10 6 cm/s TEWL (g/m 2 /h) Vitamin C Enhances Epidermal Barrier Formation 100 A Control Vitamin C 100 80 B Control Vitamin C NHS 10 60 1 40 20 0.1 1 2 3 4 5 6 7 0 1 wk 2 wk 3 wk NHS Weeks in culture The permeability coefficients were calculated from kp = Jss/Cd, where Jss is the steady-state flux per unit area (dpm/h per cm 2 ) and Cd is the donor phase concentration of H 3 -corticosterone (dpm/ml). Kp for 3 weeks old vitamin C treated culture = 1.84 Kp for cadaver skin = 1.38
Lääkeaineen rasvaliukoisuus ei yksinään ratkaise ihon läpäisevyyttä HEM = ihmisiho; ROC = solumalli
Huom. skaala on noin 1000x Solumallin läpäisevyys korreloi hyvin ihmisihon läpäisevyyden kanssa.
Delivery aspects Permeability and Its Enhancement Delivery Methods - enhancers - liposomes - gels - iontophoresis - electroporation - ultrasound - microneedles