Clinical impact of serum proteins on drug delivery Felix Kratz, Bakheet Elsadek Journal of Controlled Release 161 (2012) 429 445 Sampo Kurvonen 25.10.2017
Sisältö Plasmaproteiineista Albumiini Transferriini Plasmaproteiinien hyödyntäminen diagnostisessa kuvantamisessa Plasmaproteiinien terapeuttinen hyödyntäminen Syöpä Diabetes C-hepatiitti
Plasmaproteiinit Plasmassa on arviolta noin 100 000 eri proteiinia Konsentraatioissa jopa 12 kertaluokan eroja Selvästi suurimmat osuudet on albumiinia ja vasta-aineita Vain albumiiniin ja transferriiniin perustuvia lääkeainekonjugaatteja on ollut kliinisissä kokeissa (vasta-aineiden lisäksi)
Albumiini Molekyylipaino 66,5 kda Konsentraatio 35-50 mg/ml Kuljettaa: bilirubiinia, rasvahappoja ja hormoneja Soluun otto gp-60 reseptorin välityksellä Usein paljon syöpäsoluissa
Transferriini Molekyylipaino 78 kda Konsentraatio 2,5-3,5 mg/ml Kuljettaa Fe 3+ -ioneja (2kpl/proteiini) Soluun otto transferriinireseptorilla Usein paljon syöpäsoluissa
Plasmaproteiinien hyödyntäminen diagnostiikassa 67 Ga ja 68 Ga annostellaan parenteraalisesti galliumsitraattina sitoutuvat nopeasti transferriiniin Otetaan tuumoreihin transferriinireseptoreilla PET-menetelmää käyttämällä voidaan kuvantaa mm. lymfoomia, keuhkosyöpää ja melanoomaa
Plasmaproteiinien hyödyntäminen diagnostiikassa Albumiiniin sidottua 99m Tc käytetään mm. luuytimen, tulehdusten ja syöpien kuvantamisessa. Annostellaan vesipohjaisena suspensiona jossa albumiini aggregoituneena Markkinoilla useita valmisteita suspensioiden valmistamiseen Käyttö vähentymässä
Plasmaproteiinien hyödyntäminen syövän hoidossa Kasvaimet käyttävät paljon albumiinia ja transferriiniä kasvaessaan saadakseen aminohappoja ja rautaa Johtaa usein puutostilaan On ehdotettu että plasmaproteiinit olisivat kasvainten pääasiallinen energian lähde. Syöpäsoluissa transferriinireseptoreja 2 800 000/solu (vrt. retikulosyyteissä 45 000-400 000)
Plasmaproteiinien hyödyntäminen syövän hoidossa: GaCl 3, Ga(NO 3 ) 3 ja rutenium(iii) Galliumkloridia ja nitraattia on tutkittu jo 80-luvun puolivälistä lähtien Useissa tutkimuksissa havaittu teho yhdistelmähoidossa Sitoutuvat apotransferriiniin jonka mukana kulkeutuvat kasvaimeen Na[RuInd 2 Cl 4 ] ruthenium-kompleksi sitoutuu voimakkaasti ja spesifisti apo- ja transferriiniin sekä albumiiniin. Na[RuInd 2 Cl 4 ] (NKP-133) siirtyy faasi 1 tutkimukseen
Plasmaproteiinien hyödyntäminen syövän hoidossa: TransMID Tarkoitettu aivojen syöpien hoitoon TransMID: Transferriiniin linkitetty diphteriatoksiini Soluun oton jälkeen linkerin tioesteri hajoaa ph:n laskun seurauksena ja toksiini vapautuu Faasi 3 tutkimukset keskeytettiin epälupaavina
Plasmaproteiinien hyödyntäminen syövän hoidossa: Abraxane FDA hyväksyi 2005 ja EMA 2008 metastoituneeseen rintasyöpään 130 nm halkaisijan nanopartikkeli, joka muodostuu albumiinista ja paklitakselista Plasmassa hajoaa yksittäisiksi albumiineiksi Albumiini parantaa paklitakselin liukoisuutta -> CremophorEl liuottimen pois jättäminen CremophorEl on syy suurimpaan osaan annosriippuvaisista haittavaikutuksista paklitakseli-valmisteilla Toiminnan kannalta tärkeitä sekä gp-60 että SPARC SPARC tärkeä biomarkkeri
Plasmaproteiinien hyödyntäminen syövän hoidossa: MTX-HSA Ensimmäinen faasi 1 ja 2 kokeissa ollut albumiini-lääke konjugaatti Metotreksaatti on suoraan kiinnittynyt HSA:n lysiiniin Hiirillä 1:1 konjugoinnin havaittiin kohdentuvan parhaiten
Plasmaproteiinien hyödyntäminen syövän hoidossa: INNO-206 Doxorubisiini yhdistettynä hydratsonilinkkerillä albumiinin kysteiini 34. Tuumorissa tai sen happamassa ympäristössä hydratsonilinkkeri katkeaa Faasi 2 tutkimus alkamassa
Plasmaproteiinien hyödyntäminen syövän hoidossa: MM-111 Kahden vasta-aineen vaihtelevan alueen ja albumiinin fuusio proteiini Toinen scfv-osa kohdistuu HER2- ja toinen HER3- tyrosiinikinaasiin Ongelmana tämän hetkisissä HER2- vasta-aineissa (trastuzumabi, cetuximabi) on resistenssin kehittyminen HER2-vastaineet käytössä rintaja paksusuolen syövässä
Plasmaproteiinien hyödyntäminen diabeteksen hoidossa Liraglutide (Victoza) on GLP-1 johdos, johon on kovalenttisesti yhdistetty myristiinihappo -> sitoutuu albumiiniin -> T 1/2 2 minuutista 11-15 tuntiin Myös detemirinsuliini on kovalenttisesti yhdistetty myristiinihappoon ->albumiiniin sitoutuminen
Plasmaproteiinien hyödyntäminen hepatiitti- C:n hoidossa Interferoni alfa 2b:n T 1/2 2-3 tuntia ja molekyylipaino: 19 kda Albuferon: Interferoni-alfa 2b:n ja albumiinin geneettisesti fuusioitu yhdistelmäproteiini Molekyylipaino: 85,7 kda Annostelu kerran kahdessa viikossa Nykyinen hoitokäytäntö: pegyloitu INF-alfa 2b (Pegasys) kerran viikossa Faasi 3 tutkimus suoritettu Myyntiluvan hakuprosessi kuitenkin keskeytetty
Yhteenveto Albumiini on ehdottomasti eniten käytetty plasmaproteiini Albumiini (ja transferriini) toimivat kasvaimiin ja tulehtuneisiin kudoksiin kohdentamisessa Plasmaproteiineihin sitoutumista voidaan siis hyödyntää: kohdentamisessa, liukoisuuden lisäämisessä, resistenssin muodostumisen estämisessä ja eliminaation hidastamisessa Plasmaproteiineja voidaan käyttää lääkeainekonjugaatteina, sitoutumiskohteina ja fuusioproteiineina