VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Carboplatin Mylan 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Carboplatin Mylan 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi millilitra sisältää 10 mg karboplatiinia. Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 50 mg karboplatiinia. Yksi 15 ml:n injektiopullo sisältää 150 mg karboplatiinia. Yksi 45 ml:n injektiopullo sisältää 450 mg karboplatiinia. Yksi 60 ml:n injektiopullo sisältää 600 mg karboplatiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Carboplatin Mylan on kirkas, väritön liuos, joka ei sisällä hiukkasia. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Carboplatin Mylan on antineoplastinen aine, joka on tarkoitettu - munasarjasyövän hoitoon - pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositeltu Carboplatin Mylan -annos normaalin munuaistoiminnan omaaville (kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min) aikuispotilaille, joita ei ole aiemmin hoidettu, on 400 mg/m 2, annettuna kertainfuusiona laskimoon minuutin aikana. Annostuksen määrittämiseen voidaan vaihtoehtoisesti käyttää alla olevaa Calvertin laskukaavaa: Annos (mg) = AUC:n (pitoisuus-aikakäyrän alle jäävän pinta-alan) tavoitearvo (mg/ml x min) x [glomerulusten suodattumisnopeus ml/min + 25] AUC:n tavoitearvo Suunniteltu solunsalpaajahoito Potilaan hoitotilanne 5 7 mg/ml x min Karboplatiini yksinään ei aiempaa hoitoa 4 6 mg/ml x min Karboplatiini yksinään saanut aiempaa hoitoa 4 6 mg/ml x min Karboplatiini+syklofosfamidi ei aiempaa hoitoa 1

2 Huom: Calvertin laskukaavaa käytettäessä karboplatiinin kokonaisannos lasketaan milligrammoina (mg), ei milligrammoina neliömetriä kohti (mg/m 2 ). Calvertin laskukaavaa ei saa käyttää annoksen laskemiseen potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet jotakin seuraavista hoidoista: mitomysiini C, ureatyppi, samanaikaisesti annettu doksorubisiini/syklofosfamidi/sisplatiini, viittä samanaikaisesti annettavaa syöpälääkettä tai sädehoitoa 45 Gy (kenttäkoko 20 x 20 tai suurempi). Hoitoa ei saa toistaa ennen kuin edellisestä karboplatiinihoitojaksosta on kulunut neljä viikkoa ja/tai ennen kuin neutrofiilien määrä on vähintään solua/mm 3 (2,0 x 10 9 /l) ja trombosyyttien määrä on vähintään solua/mm 3 ( 100 x10 9 /l). Aloitusannosta on pienennettävä prosenttia, jos potilaalla on riskitekijöitä, kuten aiempi myelosuppressiivinen hoito ja/tai heikko suorituskyky (ECOG-Zubrod 2 4 tai Karnofsky <80). Ensimmäisten hoitojaksojen aikana suositellaan alimpien hematologisten arvojen (nadir-arvojen) määrittämistä viikoittaisilla verikokeilla myöhempiä annosmuutoksia ja karboplatiinihoidon aikataulun laatimista varten. Munuaisten vajaatoiminta Vaikean myelosuppression riski on kohonnut potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on < 60 ml/min. Seuraavia annossuosituksia noudatettaessa vaikean leukopenian, neutropenian tai trombosytopenian esiintyvyys on pysynyt noin 25 %:ssa: Lähtötilanteen kreatiniinipuhdistuma Aloitusannos (päivänä 1) ml/min 250 mg/m 2 i.v ml/min 200 mg/m 2 i.v. Karboplatiini-infuusionesteen käytöstä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 15 ml/min tai vähemmän, ei ole riittävästi tietoa annossuosituksen antamiseksi. Kaikki edellä mainitut annostusohjeet koskevat ensimmäistä hoitojaksoa. Jatkoannokset on säädettävä potilaan sietokyvyn ja hyväksyttävissä olevan myelosuppression asteen mukaan. Jos potilaan munuaisten toiminta on heikentynyt, optimaalinen karboplatiinin käyttö edellyttää riittäviä annosmuutoksia ja sekä alimpien hematologisten arvojen että munuaisten toiminnan tiheää seurantaa. Yhdistelmähoito Karboplatiinin ja muiden myelosuppressiivisten lääkeaineiden yhdistelmän optimaalinen käyttö edellyttää annoksen muuttamista käytettävän hoito-ohjelman ja -aikataulun mukaisesti. Iäkkäät Iäkkäiden potilaiden annostusta saattaa olla tarpeen muuttaa (> 65-vuotiaat). Pediatriset potilaat Tiedot ovat riittämättömät annostussuositusten antamiseksi pediatrisille potilaille. Antotapa Carboplatin Mylan on tarkoitettu ainoastaan laskimonsisäiseen käyttöön Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet: Alumiiniosia sisältäviä injektioneuloja tai laskimonsisäiseen antoon tarkoitettuja letkustoja, jotka saattavat joutua kosketuksiin karboplatiinin kanssa, ei saa käyttää karboplatiinin käyttövalmiiksi saattamiseen tai antoon, sillä karboplatiiniliuokset reagoivat alumiinin kanssa muodostaen sakkaa ja/tai heikentäen lääkkeen tehoa. 2

3 Tämän lääkevalmisteen käyttövalmiiksi saattamisessa ja annossa on noudatettava vaarallisia aineita koskevia varotoimia. Valmistetta saavat valmistella käyttöön vain sellaiset henkilöt, jotka on koulutettu tämänkaltaisten valmisteiden turvalliseen käsittelyyn ja edellyttäen, että he käyttävät suojakäsineitä, kasvomaskia ja suojavaatetusta käsittelyn ajan. Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Karboplatiini on vasta-aiheinen: - jos potilas imettää - jos potilaalla on vaikea myelosuppressio - jos potilaalla on verta vuotavia kasvaimia - yhteiskäytössä keltakuumerokotteen kanssa (ks. kohta 4.5) - jos potilaalla on jo olemassa oleva vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min), paitsi jos hoidosta mahdollisesti saatava hyöty lääkärin ja potilaan mielestä on suurempi kuin siitä aiheutuvat riskit. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Carboplatin Mylan -valmistetta saa antaa vain solunsalpaajahoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Diagnostiikkaan ja hoitoon tarvittavien välineiden on oltava helposti saatavilla hoitotoimenpiteiden suorittamista ja mahdollisten komplikaatioiden hoitoa varten. Verenkuvaa sekä maksan ja munuaisten toimintaa on seurattava säännöllisesti, ja lääkehoito on keskeytettävä, jos potilaalla ilmenee normaalista poikkeavaa myelosuppressiota tai poikkeavuuksia munuaisten tai maksan toiminnassa. Hematologinen toksisuus Leukopenia, neutropenia ja trombosytopenia ovat annoksesta riippuvaisia ja annosta rajoittavia toksisuuksia. Perifeeristä verenkuvaa on seurattava tiheään karboplatiinihoidon aikana. Jos toksisuuksia ilmenee, tilannetta on seurattava kunnes se on normalisoitunut. Alhaisimmat veriarvot todetaan keskimäärin 21 vuorokauden kuluttua pelkkää karboplatiinia saaneiden potilaiden verestä, ja 15 vuorokauden kuluttua karboplatiinia ja muiden kemoterapia-aineiden yhdistelmää saaneiden potilaiden verestä. Yleensä uusia karboplatiinikertainfuusioita ei pidä antaa ennen kuin leukosyytti-, neutrofiili- ja verihiutalemäärät ovat palautuneet normaalille tasolle. Uutta hoitojaksoa ei pidä aloittaa ennen kuin 4 viikkoa on kulunut edellisestä infuusiosta ja/tai ennen kuin neutrofiiliarvo on vähintään solua/mm 3 tai verihiutaleiden määrä vähintään solua/mm 3. Anemiaa esiintyy yleisesti ja kumulatiivisena, ja se saattaa hyvin harvoissa tapauksissa vaatia verensiirtoa. Myelosuppression vaikeusaste on suurentunut aiemmin hoitoa saaneilla (erityisesti sisplatiinihoitoa saaneilla) ja/tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näihin ryhmiin kuuluvien potilaiden karboplatiini-infuusion aloitusannostusta on pienennettävä asianmukaisesti (ks. kohta 4.2) ja infuusion vaikutuksia on seurattava huolellisesti tarkkailemalla verenkuvaa tiheään hoitojaksojen välillä. Additiivisten vaikutuksten minimoimiseksi karboplatiinia ja muita myelosuppressiivisia lääkeaineita sisältävä yhdistelmähoito tulee suunnitella hyvin huolellisesti annostelun ja ajoituksen suhteen. Samanaikaisesti annettavan kemoterapian vaikutusten lisäksi valmiste voi aiheuttaa additiivisia myelosuppressiivisia vaikutuksia. Potilailla, joilla on vaikeaa ja pitkittynyttä myelosuppressiota, on suuri, myös kuolemaan johtavien, infektiokomplikaatioiden riski (ks. kohta 4.8). Jos mitä tahansa näistä tapahtumista ilmenee, karboplatiinin anto on keskeytettävä ja on harkittava annoksen muuttamista tai hoidon lopettamista. 3

4 Allergiset reaktiot Kuten muut platinayhdisteet, karboplatiinikin saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita, jotka a useimmiten ilmenevät infuusion aikana. Tällöin infuusio on keskeytettävä ja sopiva oireenmukainen hoito aloitettava. Ristireaktioita, joskus kuolemaan johtavia, on raportoitu kaikkien platinayhdisteiden käytön yhteydessä (ks. kohdat 4.3 ja 4.8). Munuaistoksisuus Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla karboplatiinin vaikutukset hematopoeettiseen järjestelmään ovat voimakkaampia ja pitempikestoisia kuin normaalin munuaistoiminnan omaavilla potilailla. Karboplatiinihoidossa on noudatettava erityistä varovaisuutta tässä riskiryhmässä (ks. kohta 4.2). Neurologinen toksisuus Perifeeriset neurotoksiset vaikutukset ovat yleisiä ja useimmiten luonteeltaan lieviä (tuntoharhoihin ja syvien jännerefleksien heikkenemiseen rajoittuvia), mutta niiden ilmaantuvuus on tavallista suurempi yli 65-vuotiailla ja/tai aiemmin sisplatiinihoitoa saaneilla potilailla. Tämän vuoksi potilaita on tarkkailtava ja neurologisia tutkimuksia tehtävä säännöllisin välein. Näköhäiriöitä (mukaan lukien näön menetystä) on raportoitu, kun karboplatiinia on käytetty suositeltua suuremmilla annoksilla munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Näköhäiriöt näyttävät korjaantuvan kokonaan tai ainakin merkittävissä määrin viikkojen kuluessa näiden suurten annosten käytön lopettamisen jälkeen. Käyttö geriatrisilla potilailla Karboplatiini- ja syklofosfamidiyhdistelmähoidon käyttöä selvittäneissä tutkimuksissa vaikean trombosytopenian kehittyminen oli todennäköisempää karboplatiinia saaneilla iäkkäillä potilailla kuin nuoremmilla potilailla. Koska iäkkäiden potilaiden munuaisten toiminta on usein heikentynyt, on munuaisten toiminta huomioitava annostusta määritettäessä (ks. kohta 4.2). Korjautuva posteriorinen leukoenkefalopatia (RPLS) Potilailla, jotka saavat karboplatiinia yhdistelmäkemoterapian osana, on ilmoitettu korjautuvaa posteriorista leukoenkefalopatiaa (RPLS). RPLS on harvinainen, nopeasti kehittyvä neurologinen tila, joka korjautuu hoidon lopettamisen jälkeen. Sen oireita voivat olla kouristuskohtaukset, hypertensio, päänsärky, sekavuus, näön menetys ja muut näköhäiriöt ja neurologiset häiriöt (ks. kohta 4.8). RPLSdiagnoosi vahvistetaan aivojen kuvantamistutkimuksella, mieluiten magneettikuvauksella (MK). Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS) Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS) on henkeä uhkaava haittavaikutus. Karboplatiinihoito on lopetettava heti, jos potilaalla havaitaan merkkejä mikroangiopaattisesta hemolyyttisestä anemiasta (esim. nopeasti pienenevät hemoglobiiniarvot, joiden yhteydessä esiintyy trombosytopeniaa tai seerumin bilirubiini- tai kreatiniiniarvojen, veren ureatyppiarvojen tai laktaattidehydrogenaasiarvojen suurenemista). Munuaisten vajaatoiminta ei välttämättä korjaudu, kun hoito lopetetaan, ja dialyysihoito voi olla tarpeen. Muuta: Kuulonvajausta on raportoitu karboplatiinihoidon aikana. Ototoksisuus saattaa olla tavallista huomattavampaa lapsilla. Viivästynyttä kuulon menetystä on raportoitu pediatrisilla potilailla. Pitkäaikaista audiometristä kuulonseurantaa suositellaan tässä potilasryhmässä. Elävien tai elävien heikennettyjen rokotteiden anto potilaille, joiden immuunivaste on heikentynyt kemoterapeuttisten aineiden (kuten karboplatiinin) käytön seurauksena saattaa aiheuttaa vakavia tai kuolemaan johtavia infektioita. Elävien rokotteiden antoa karboplatiinia saaville potilaille on vältettävä. 4

5 Tapettuja eli inaktivoituja taudinaiheuttajia sisältäviä rokotteita voidaan antaa, mutta vaste tällaisille rokotteille saattaa jäädä tavallista heikommaksi. Carboplatin Mylan-valmisteen valmistelussa ja annossa ei saa käyttää alumiinia sisältäviä välineitä (ks. kohta 6.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Suurentuneen tromboosiriskin vuoksi antikoagulanttien käyttö on yleistä kasvainsairauksien hoidossa. Suuret yksilölliset vaihtelut veren hyytyvyydessä sairauden aikana ja suun kautta otettavien antikoagulanttien ja syöpälääkkeiden väliset mahdolliset yhteisvaikutukset vaativat tavallista tiheämpää INR-arvojen seurantaa, jos potilaalle päätetään antaa oraalista antikoagulanttihoitoa. Valmisteet, joiden samanaikainen käyttö on vasta-aiheista - Keltakuumerokote: kuolemaan johtavan yleistyneen rokotetaudin riski (ks. kohta 4.3). Valmisteet, joiden samanaikaista käyttöä ei suositella - Elävät, heikennetyt rokotteet (keltakuumerokotetta lukuunottamatta): systeemisen, mahdollisesti kuolemaan johtavan taudin riski. Riski on suurempi potilailla, joiden immuunivaste on jo heikentynyt perussairauden takia. Inaktivoitua rokotetta tulee käyttää mahdollisuuksien mukaan (poliomyeliitti). - Fenytoiini, fosfenytoiini: Sytotoksinen lääke heikentää fenytoiinin imeytymistä ruoansulatuskanavasta, minkä seurauksena kouristusten pahenemisen riski lisääntyy, tai toksisuuden lisääntymisen riski lisääntyy tai sytostaatin teho heikkenee fenytoiinin maksametaboliaa tehostavan vaikutuksen johdosta. Valmisteet, joiden samanaikainen käyttö on otettava huomioon - Siklosporiini (ekstrapoloimalla takrolimuusi ja sirolimuusi): Liiallinen immunosuppressio ja siihen liittyvä lymfoproliferaation riski. - Aminoglykosidit: Karboplatiinin ja aminoglykosidiantibioottien samanaikainen käyttö on otettava huomioon kumulatiivisen munuaistoksisuuden ja ototoksisuuden vuoksi, etenkin munuaisten vajaatoimintapotilailla. - Loop-diureetit: Karboplatiinin ja loop-diureettien samanaikainen käyttö on otettava huomioon kumulatiivisen munuaistoksisuuden ja ototoksisuuden vuoksi. - Vankomysiini: Karboplatiinin ja vankomysiinin samanaikainen käyttö on otettava huomioon ototoksisuuden vuoksi. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Karboplatiinin epäillään aiheuttavan vakavia sikiövaurioita, jos sitä käytetään raskauden aikana. Karboplatiini oli sikiötoksinen ja teratogeeninen rotilla (ks. kohta 5.3). Kontrolloituja tutkimuksia raskaana olevilla naisilla ei ole tehty. Jos tätä lääkettä käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi käyttäessään tätä lääkettä, hänelle on kerrottava sikiölle mahdollisesti aiheutuvasta vaarasta. Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista. Imetys Ei tiedetä, erittyvätkö karboplatiini tai sen metaboliitit ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen tai imeväiseen lapseen kohdistuvien vakavien riskien mahdollisuutta ei voida sulkea pois. Carboplatin Mylan -valmisteen käyttö on vasta-aiheista imetyksen aikana. (ks. kohta 4.3). Hedelmällisyys 5

6 Sukupuolirauhasten toiminnan estymistä, joka voi johtaa amenorreaan tai atsoospermiaan, saattaa esiintyä antineoplastista hoitoa saavilla potilailla. Tällaiset vaikutukset näyttävät riippuvan annoksesta ja hoidon kestosta ja saattavat olla korjautumattomia. Kivesten ja munasarjojen toiminnan heikkenemisen astetta on vaikea ennustaa, sillä hoidossa käytetään yleisesti useiden antineoplastisten lääkeaineiden yhdistelmiä, mikä hankaloittaa yksittäisten aineiden aiheuttamien vaikutusten arviointia. Hedelmällisessä iässä olevien miesten on vältettävä lapsen siittämistä hoidon aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan hoidon jälkeen. Mies- ja naispotilaiden on käytettävä luotettavaa ehkäisyä hoidon aikana ja kuuden kuukauden ajan hoidon jälkeen. Karboplatiinihoito voi aiheuttaa palautumattomia vaikutuksia spermatogeneesiin. Sperman tallentamista tulisi siksi harkita ennen hoidon aloittamista. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia valmisteen vaikutuksesta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tehty, mutta karboplatiini saattaa aiheuttaa pahoinvointia, oksentelua, näköhäiriöitä ja ototoksisuutta. Potilaita on sen vuoksi varoitettava näiden oireiden mahdollisesta vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Raportoitujen haittavaikutusten esiintyvyys perustuu karboplatiini-injektioliuosta ainoana lääkeaineena saaneiden 1893 potilaan kumulatiiviseen tietokantaan sekä valmisteen markkinoille tulon jälkeiseen käyttökokemukseen. Luettelo on esitetty elinjärjestelmittäin, MedDRA preferred term -termistön sekä esiintyvyyden mukaan seuraavia yleisyysluokkia käyttäen: Esiintymistiheys: hyvin yleinen (> 1/10), yleinen ( 1/100, < 1/10), melko harvinainen ( 1/1 000, < 1/100), harvinainen ( 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Elinjärjestelmä Esiintymistiheys MedDra-termi Infektiot Yleinen Infektiot* Keuhkokuume Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat Hoitoon liittyvä sekundaarinen maligniteetti ja polyypit) Veri ja imukudos Hyvin yleinen Trombosytopenia, neutropenia, leukopenia, anemia Yleinen Verenvuoto* Luuytimen vajaatoiminta, kuumeinen neutropenia, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä Immuunijärjestelmä Yleinen Yliherkkyys, anafylaktoidinen reaktio Aineenvaihdunta ja ravitsemus Nestehukka, ruokahaluttomuus, hyponatremia Hermosto Yleinen Perifeerinen neuropatia, parestesiat, jänneheijasteiden heikentyminen, aistihäiriöt, makuaistin häiriöt Aivoverenkiertohäiriö*, korjautuva posteriorinen 6

7 leukoenkefalopatia (RPLS) Silmät Yleinen Näköhäiriö Harvinaisissa tapauksissa näön menetys Kuulo ja tasapainoelin Yleinen Ototoksisuus Sydän Yleinen Kardiovaskulaarinen häiriö* Sydämen vajaatoiminta* Verisuonisto Embolia*, hypertensio, hypotensio Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Yleinen hengityselimiin liittyvä häiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, bronkospasmi Ruoansulatuselimistö Hyvin yleinen Oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu Yleinen Ripuli, ummetus, limakalvooireet Suutulehdus, haimatulehdus Iho ja ihonalainen kudos Yleinen Alopesia, iho-oireet Nokkosihottuma, ihottuma, punoitus, kutina Luusto, lihakset ja sidekudos Yleinen Tuki- ja liikuntaelinten sairaus Munuaiset ja virtsatiet Yleinen Urogenitaalinen häiriö Yleisoireet ja antopaikassa Yleinen Astenia todettavat haitat Pistoskohdan nekroosi, pistoskohdan reaktio, pistoskohdan ekstravasaatio, pistoskohdan punoitus, huonovointisuus Tutkimukset Hyvin yleinen Kreatiniinipuhdistuman pieneneminen, veren ureapitoisuuden suureneminen, AFOS-arvon suureneminen, ASAT-arvon suureneminen, poikkeavat maksan toimintakoetulokset, veren natriumpitoisuuden pieneneminen, veren kaliumpitoisuuden pieneneminen, veren kalsiumpitoisuuden pieneneminen, veren magnesiumpitoisuuden pieneneminen Yleinen Veren bilirubiiniarvojen suureneminen, veren kreatiniinipitoisuuden suureneminen, veren virtsahappopitoisuuden suureneminen *Kuolemaan johtava <1 %:lla potilaista; kuolemaan johtaneet kardiovaskulaariset tapahtumat (<1 %) käsittivät sekä sydämen vajaatoiminta- ja emboliatapaukset että aivoverenkiertohäiriöt. 7

8 Hematologiset vaikutukset: Myelosuppressio on karboplatiinin annosta rajoittava toksinen reaktio. Potilailla, joiden arvot lähtötilanteessa ovat normaalit, trombosytopeniaa (verihiutaleiden määrä alle /m 3 ) esiintyy 25 %:lla potilaista, neutropeniaa (granulosyyttien määrä alle 1 000/m 3 ) 18 %:lla potilaista ja leukopeniaa (valkosolumäärä alle 2 000/m 3 ) 14 %:lla potilaista. Arvot ovat yleensä alimmillaan päivänä 21. Karboplatiini-infuusionesteen käyttö yhdessä muiden myelosuppressiivisten yhdisteiden tai hoitomuotojen kanssa voi pahentaa myelosuppressiota. Myelotoksisuus on vaikeampaa aiemmin hoitoa saaneilla potilailla, etenkin sisplatiinihoitoa saaneilla ja munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Myös leukopenian ja trombosytopenian lisääntymistä on esiintynyt potilailla, joiden toimintakyky on heikentynyt. Nämä vaikutukset ovat yleensä palautuvia, mutta ne ovat kuitenkin johtaneet infektiokomplikaatioihin 4 %:lla ja verenvuotokomplikaatioihin 5 %:lla karboplatiinihoitoa saaneista potilaista. Komplikaatiot ovat johtaneet potilaan kuolemaan alle 1 %:lla potilaista. Anemiaa (hemoglobiiniarvo alle 80 g/l) on havaittu 15 %:lla potilaista, joiden lähtöarvot olivat normaalit. Anemian ilmaantuvuus lisääntyy karboplatiinialtistuksen lisääntyessä. Gastrointestinaaliset vaikutukset: Oksentelua esiintyy 65 %:lla karboplatiinia saavista potilaista, joista vaikeana noin kolmasosalla. Oksentelevien potilaiden lisäksi 15 %:lla potilaista esiintyy pahoinvointia. Tautiinsa aiemmin hoitoa saaneet (etenkin aiemmin sisplatiinia saaneet) potilaat näyttävät olevan muita alttiimpia oksentelulle. Oireet häviävät tavallisesti vuorokauden kuluessa hoidon jälkeen ja niitä voidaan yleensä hoitaa tehokkaasti tai estää antiemeeteillä. Oksentelu on todennäköisempää, jos karboplatiinia annetaan yhdessä muiden pahoinvointia aiheuttavien valmisteiden kanssa. Muita ruoansulatuselimistöön liittyviä vaivoja olivat maha-suolikanavan häiriöt 8 %:lla potilaista ja ripuli sekä ummetus 6 %:lla potilaista. Neurologiset vaikutukset: Perifeeristä neuropatiaa, lähinnä parestesiaa ja jänneheijasteiden heikkenemistä, on esiintynyt 4 %:lla karboplatiinihoitoa saaneista potilaista. Riski näyttää olevan suurempi yli 65-vuotiailla ja aiemmin sisplatiinihoitoa saaneilla potilailla sekä pitkäaikaista karboplatiinihoitoa saavilla potilailla. Kliinisesti merkittäviä aistihäiriöitä (so. näköhäiriöitä ja makuaistimusten muutoksia) on esiintynyt 1 %:lla potilaista. Neurologisten oireiden kokonaisesiintyvyys näyttää olevan suurempi karboplatiinia yhdistelmähoitona saavilla potilailla. Tämä ilmiö saattaa myös liittyä tavallista pidempään, kumulatiiviseen altistukseen. Ototoksisuus: Audiometrisissä tutkimussarjoissa 15 %:lla potilaista havaittiin kuulon alenemista puhetaajuuden ulkopuolisilla korkeilla taajuusalueilla ( Hz). Hypakusiaa on raportoitu hyvin harvoissa tapauksissa. Jos aiempi sisplatiinihoito on aiheuttanut kuulovaurioita, karboplatiinihoito voi joskus johtaa kuulooireiden pahenemiseen. Munuaiset: Tavanomaisia annoksia käytettäessä munuaistoiminnan häiriöt ovat olleet melko harvinaisia, vaikka karboplatiinia on annettu ilman runsasta nesteytystä ja/tai tehostettua diureesia. Seerumin kreatiniinipitoisuuden suurenemista esiintyy 6 %:lla potilaista, veren ureatyppipitoisuuden suurenemista 14 %:lla ja veren virtsahappopitoisuuden suurenemista 5 %:lla potilaista. Vaikutukset ovat yleensä lieviä ja korjautuvia noin puolella potilaista. Kreatiniinipuhdistuma on osoittautunut herkimmäksi 8

9 munuaistoiminnan mittariksi karboplatiinihoitoa saavilla potilailla. Kreatiniinipuhdistuma pienenee karboplatiinihoidon aikana 27 %:lla potilaista, joiden lähtöarvo on vähintään 60 ml/min. Elektrolyytit: Seerumin natriumpitoisuus pieneni 29 %:lla potilaista, kaliumpitoisuus 20 %:lla potilaista, kalsiumpitoisuus 22 %:lla potilaista ja magnesiumpitoisuus 29 %:lla potilaista. Etenkin varhaisvaiheen hyponatremiaa on raportoitu. Elektrolyyttiarvojen pieneneminen on vähäistä, eikä se useimmiten aiheuta kliinisiä oireita. Maksa: Maksan toimintakoearvojen poikkeavuuksia on havaittu potilailla, joiden lähtöarvot olivat normaalit (mm. kokonaisbilirubiinin nousu 5 %:lla potilaista, seerumin glutamyylitransferaasin (P-GT) nousu 15 %:lla potilaista ja alkaalisen fosfataasin nousu 24 %:lla potilaista). Muutokset olivat yleensä lieviä ja korjautuvia noin puolella potilaista. Yksittäisillä potilailla, jotka saivat hyvin korkeita karboplatiiniannoksia ja joille oli tehty autologinen luuydinsiirto, havaittiin maksan toimintakoearvojen vaikea-asteista suurenemista. Akuuttia fulminanttia maksasolunekroosia esiintyi joissain tapauksissa suurten karboplatiiniannosten jälkeen. Allergiset reaktiot: Anafylaksian kaltaisia reaktioita, joskus kuolemaan johtavia, saattaa esiintyä muutaman minuutin kuluessa karboplatiini-injektion annosta: kasvojen turvotus. hengenahdistus, takykardia, alhainen verenpaine, urtikaria, anafylaktinen sokki, bronkospasmi. Muut haittavaikutukset: Akuutteja sekundaarisia maligniteetteja on raportoitu karboplatiinia sisältävien sytostaattiyhdistelmähoitojen jälkeen. Joskus on havaittu hiustenlähtöä, kuumetta ja vilunväristyksiä, mukosiittia, asteniaa, huonovointisuutta ja dysgeusiaa. Yksittäistapauksissa on esiintynyt hemolyyttis-ureemista oireyhtymää. Yksittäistapauksina on raportoitu sydän- ja verisuonitapahtumia (sydämen vajaatoiminta, embolia) sekä aivoverenkiertohäiriöitä. Hypertensiotapauksia on raportoitu. Paikallisreaktiot: Pistoskohdan reaktioita (kuumotus, kipu, punoitus, turvotus, urtikaria, ekstravasaatioon liittyvä nekroosi) on raportoitu. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea, Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri, PL 55, FIMEA 4.9 Yliannostus Oireet 9

10 Henkeä uhkaavia hematologisia haittavaikutuksia, granulosytopeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa, on havaittu laskimoon annetuilla, enintään mg/m 2 /hoitojakso annoksilla. Alimmat granylosyytti-, trombosyytti- ja hemoglobiiniarvot havaittiin päivien 9 ja 25 välisenä aikana (mediaani: päivät 12 17). Granulosyyttien määrä saavutti tason 0,5 x10 9 /l 8 14 päivässä (mediaani: 11) ja verihiutaleiden määrä tason 25 x10 9 /l 3 8 päivässä (mediaani: 7). Myös seuraavia ei-hematologisia haittavaikutuksia on esiintynyt: munuaisten toimintahäiriöitä, joihin on liittynyt glomerulusten suodattumisnopeuden hidastuminen puoleen, neuropatia, ototoksisuus, näön menetys, hyperbilirubinemia, mukosiitti, ripuli, sekä pahoinvointi ja oksentelu päänsäryn, punoituksen ja vaikean infektion ohella. Kuulohäiriöt olivat useimmiten ohimeneviä ja palautuvia. Hoito Karboplatiinin yliannokselle ei tunneta vastalääkettä. Yliannostuksen odotetut komplikaatiot liittyvät myelosuppressioon sekä maksan ja munuaisten toiminnan sekä kuulon heikkenemiseen. Luuydinsiirto ja verensiirrot (verihiutaleet, kokoveri) voivat olla tehokkaita toimenpiteitä hematologisten haittavaikutusten hoitoon. Suositeltua suurempien karboplatiiniannosten käyttöön on liittynyt näön menetystä (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Solunsalpaajat, platinayhdisteet, ATC-koodi: LO1X A02 Vaikutusmekanismi Kuten sisplatiini, karboplatiinikin muodostaa ristisidoksia lääkeaineelle altistuneiden solujen DNA:n yhden juosteen sisällä ja vastakkaisten juosteiden välillä. DNA-reaktiivisuus korreloi sytotoksisuuden kanssa. Pediatriset potilaat Valmisteen turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole varmistettu. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Tunnin mittaisen infuusion ( mg/m 2 ) jälkeen plasman kokonaisplatinapitoisuus ja vapaan (ultrafiltroituvan) platinan pitoisuus pienenee kaksivaiheisesti ensimmäisen asteen kinetiikan mukaisesti. Vapaan platinan ensimmäisen vaiheen (t ½ α) puoliintumisaika on noin 90 minuuttia ja myöhemmän vaiheen (t ½ ß-) puoliintumisaika on noin 6 tuntia. Kaikki vapaa platina on karboplatiinimuodossa ensimmäisten neljän tunnin ajan annon jälkeen. Jakautuminen % karboplatiinista on sitoutunut proteiineihin 24 tunnin kuluessa annosta, vaikka ensimmäisten neljän tunnin aikana vain enintään 29 % annoksesta on sitoutunut proteiineihin. Koska karboplatiinin farmakokinetiikka saattaa olla erilainen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, lääkkeen annostusta voi olla tarpeen muuttaa näillä potilailla. Eliminaatio Karboplatiini erittyy pääasiassa glomerulaarisen suodattumisen kautta virtsaan. 24 tunnin kuluessa 65 % annoksesta on erittynyt virtsaan. Suurin osa lääkkeestä erittyy ensimmäisten kuuden tunnin aikana. Noin 32 % annetusta karboplatiiniannoksesta erittyy muuttumattomana. 10

11 Karboplatiinin puhdistuma vaihtelee 3 4-kertaisesti lapsilla. Aikuispotilaiden osalta kirjallisuustiedot viittaavat siihen, että munuaisten toiminnalla voisi olla vaikutusta karboplatiinipuhdistumassa havaittuihin eroihin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Karboplatiinin on osoitettu olevan sikiötoksinen ja teratogeeninen rotilla. Se on mutageeninen in vivo ja in vitro. Vaikka karboplatiinin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu, yhdisteiden, joiden vaikutusmekanismi ja mutageenisuus ovat samankaltaiset, on raportoitu olevan karsinogeenisia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6. Carboplatin Mylan saattaa reagoida alumiinin kanssa muodostaen mustaa sakkaa. Alumiiniosia sisältäviä neuloja, ruiskuja, katetreja tai laskimonsisäiseen annosteluun käytettäviä välinesarjoja, jotka saattavat joutua kosketuksiin karboplatiinin kanssa, ei saa käyttää lääkkeen valmistelussa tai annossa. 6.3 Kestoaika 24 kuukautta. Käyttövalmiiksi laimennetun liuoksen on osoitettu säilyvän fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina 24 tunnin ajan, kun liuosta säilytetään 2 C - 8 C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta katsottuna valmiste on käytettävä välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä normaalisti saa ylittää 24 tuntia 2-8 C:ssa, ellei liuoksen laimentaminen ole tapahtunut kontrolloiduissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3. Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Carboplatin Mylan on pakattu läpinäkyvään tyypin I piilasiseen injektiopulloon. Injektiopullo sisältää 5 ml, 15 ml, 45 ml tai 60 ml infuusiokonsentraattia, liuosta varten. Injektiopullot on suljettu kumitulpalla ja alumiinisinetillä. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 11

12 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Käsittely Karboplatiinin saa sekoittaa käyttövalmiiksi vain ammattihenkilöstö, joka on saanut koulutuksen solunsalpaajalääkeaineiden turvalliseen käyttöön. Kontaminaatio Jos karboplatiini joutuu kosketuksiin silmien tai ihon kanssa, huuhtele alue runsaalla vedellä tai fysiologisella keittosuolaliuoksella. Ihon ohimenevän pistelyn hoitoon voidaan käyttää mietoa voidetta. Jos silmäoireita esiintyy, on käännyttävä lääkärin puoleen. Hävittäminen Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Laimentaminen Karboplatiini-infuusio voidaan laimentaa käyttövalmiiksi 50 mg/ml glukoosiliuoksella tai 9 mg/ml natriumkloridiliuoksella. 50 mg/ml glukoosiliuoksella tai 9 mg/ml natriumkloridiliuoksella laimentamisen jälkeen valmiste on käytettävä 24 tunnin kuluessa ja säilytettävä 2 C - 8 C:ssa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Mylan Hospital AS Sørkedalsveien 10B NO-0369 Oslo Norja 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ