VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI. Carboplatin Accord 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Carboplatin Accord 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml infuusiokonsentraattia sisältää 10 mg karboplatiinia. Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 50 mg karboplatiinia. Yksi 15 ml:n injektiopullo sisältää 150 mg karboplatiinia. Yksi 45 ml:n injektiopullo sisältää 450 mg karboplatiinia. Yksi 60 ml:n injektiopullo sisältää 600 mg karboplatiinia. Täydellinen apuaineluettelo, katso kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Kirkas, väritön tai hieman vaaleankeltainen liuos, joka ei sisällä hiukkasia. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Carboplatin on tarkoitettu seuraavien sairauksien hoitoon: 1. Pitkälle edennyt epiteliaalinen munasarjasyöpä (a) ensilinjan hoitona (b) toisen linjan hoitona, kun muut hoidot eivät ole tehonneet 2. Pienisoluinen keuhkosyöpä 4.2 Annostus ja antotapa Annos ja antotapa: Carboplatin-valmistetta saa käyttää vain laskimonsisäisesti. Suositeltu Carboplatin-annos aiemmin hoitamattomilla aikuispotilailla, joiden munuaisten toiminta on normaalia (kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min), on 400 mg/m² minuuttia kestävänä kertainfuusiona laskimoon. Annos voidaan vaihtoehtoisesti määrittää alla esitetyn Calvertin kaavan avulla: Annos (mg) = AUC-tavoitearvo (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

2 Annos (mg) = AUC-tavoitearvo (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25] AUC-tavoitearvo Suunniteltu solunsalpaajahoito Potilaan hoitotilanne 5-7 mg/ml.min Karboplatiini yksinään Ei aiempaa hoitoa 4-6 mg/ml.min Karboplatiini yksinään Saanut aiempaa hoitoa 4-6 mg/ml.min Karboplatiini ja syklofosfamidi Ei aiempaa hoitoa Huom. Calvertin kaavaa käytettäessä karboplatiinin kokonaisannoksen laskemiseen käytetty yksikkö on mg, ei mg/m². Calvertin kaavaa ei tule käyttää potilailla, jotka ovat saaneet laajamittaista esihoitoa.** **Seuraavien hoitojen saanti katsotaan laajamittaiseksi esihoidoksi: - mitomysiini C - nitrosourea - doksorubisiini-/syklofosfamidi-/sisplatiini-yhdistelmähoito - vähintään viiden lääkeaineen yhdistelmähoito - sädehoito 45 Gy:n annoksena kenttäkoon ollessa vähintään 20 x 20 cm Karboplatiinihoito tulee keskeyttää, jos potilaalla on hoitoon reagoimaton kasvain ja/tai huonosti siedettyjä haittavaikutuksia tai potilaan sairaus on etenevä. Hoitoa ei saa toistaa ennen kuin edellisestä karboplatiinihoitojaksosta on kulunut neljä viikkoa ja/tai kunnes potilaan neutrofiiliarvo on vähintään 2,0 x 10 9 /l ja trombosyyttiarvo vähintään 100 x 10 9 /l. Aloitusannosta on pienennettävä %, jos potilaalla on riskitekijöitä, esim. aiempi myelosuppressiivinen hoito ja heikko yleinen suorituskyky (ECOG-Zubrod 2 4 tai Karnofsky < 80). Ensimmäisten karboplatiinihoitojaksojen aikana suositellaan viikoittaisia verikokeita alimpien hematologisten arvojen määrittämiseksi, jotta myöhemmin käytettävät annokset voidaan määrittää. Munuaisten vajaatoiminta: Myelosuppression riski on suurempi potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 60 ml/min. Karboplatiinin optimaalinen käyttö munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla edellyttää annoksen muuttamista sekä alimpien hematologisten arvojen ja munuaisten toiminnan säännöllistä seurantaa. Karboplatiinia ei tule antaa olenkaan, jos glomerulusten suodattumisnopeus on 20 ml/min. Yhdistelmähoito: Karboplatiinin ja muiden myelosuppressiivisten lääkeaineiden yhdistelmän optimaalinen käyttö edellyttää annoksen muuttamista käytettävän hoito-ohjelman ja -aikataulun mukaisesti. Lapset: Lapsipotilaiden hoitoon ei voida antaa annossuosituksia, koska valmisteen käytöstä lapsipotilaiden hoitoon ei ole tällä hetkellä riittävästi tietoa. Iäkkäät potilaat: Iäkkäiden potilaiden aloitus- tai ylläpitoannosta saattaa olla tarpeen muuttaa potilaan fyysisen kunnon mukaan. Laimennus ja käyttövalmiiksi saattaminen: Valmiste tulee laimentaa ennen infuusiota, ks. kohta Vasta-aiheet Carboplatin-valmiste on vasta-aiheinen:

3 - jos potilas on yliherkkä vaikuttavalle aineelle tai muulle platinaa sisältävälle yhdisteelle. - jos potilas imettää. - jos potilailla on vaikea myelosuppressio. - jos potilaalla on verta vuotavia kasvaimia. - jos potilaalla on aiemmin kehittynyt, vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 20 ml/min). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Varoitukset: Carboplatin-valmistetta saa antaa vain kokeneen, antineoplastisten lääkeaineiden käyttöön perehtyneen lääkärin valvonnassa. Diagnostiikkaan ja hoitoon tarvittavat välineet on oltava helposti saatavilla hoidon antamista ja mahdollisten komplikaatioiden hoitoa varten. Karboplatiinihoitoon liityvä myelosuppressio liittyy läheisesti lääkeaineen eliminoitumiseen munuaisten kautta. Myelotoksisuus on todennäköisesti vaikeampaa ja pitkäkestoisempaa potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt tai jotka saavat samanaikaisesti hoitoa muilla nefrotoksisilla lääkkeillä. Siksi munuaisten toiminta-arvot on mitattava ja arvioitava ennen karboplatiinihoitoa, sen aikana sekä sen jälkeen. Carboplatin-infuusio voidaan uusia korkeintaan kerran kuussa normaaleissa olosuhteissa. Trombosytopeniaa, leukosytopeniaa ja anemiaa esiintyy karboplatiinin annon jälkeen. Perifeerisen veren verenkuvaa on seurattava säännöllisin väliajoin karboplatiinihoidon aikana ja viikoittain hoidon jälkeen. Verenkuvan seurannalla tarkkaillaan toksisuutta ja sen avulla voidaan määrittää hematologisten arvojen alin taso ja palautuminen sekä säätää myöhemmin annettavia annoksia. Verihiutaleiden alimpia arvoja havaitaan yleensä aloitushoidon 14. ja 21. vuorokauden välillä. Suurempaa alenemaa havaitaan potilailla, jotka ovat aikaisemmin saaneet ekstensiivistä myelosuppressiivista kemoterapiaa. Alhaisimmat valkosoluarvot esiintyvät yleensä aloitushoidon 14. ja 28. vuorokauden välillä. Jos valkosolujen taso laskee alle 2,0 x 10 9 /l tai verihiutaletaso alle 100 x 10 9 /l, tulee harkita karboplatiinihoidon lykkäämistä siksi kunnes luuytimen ennalleen palautuminen on todettavissa. Palautumiseen kuluu noin 5-6 viikkoa. Verensiirrot saattavat olla tarpeen ja annosten pienentämistä suositellaan hoitoa jatkettaessa. Annokset ja aikataulu karbopaltiinin ja muiden myelosuppressiivisten lääkeaineiden yhdistelmähoidossa on suunniteltava huolella, jotta voidaan minimoida haittavaikutukset. Tukihoitona annettava verensiirto voi olla tarpeen vaikeissa myelosuppressiotapauksissa. Karboplatiini voi aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua. Oksentelua estävän esilääkityksen on ilmoitettu vähentäneen tällaisten vaikutusten ilmaantuvuutta ja voimakkuutta. Karboplatiini voi aiheuttaa munuaisten ja maksan vajaatoimintaa. Erittäin suuret karboplatiiniannokset ( 5-kertainen yksinään käytetyn lääkeaineen suositeltuun annokseen nähden) ovat aiheuttaneet vaikeita maksan ja munuaisten toiminnan poikkeavuuksia. Tällä hetkellä ei ole selvää, ovatko nämä vaikutukset munuaisten toimintaan mahdollisesti vältettävissä sopivalla nesteytyshoidolla. Annosta on pienenennettävä tai hoito keskeytettävä, jos munuaisten ja maksan toimintakokeessa esiintyy kohtalaisia tai vakavia muutoksia (ks. kohta 4.8). Nefrotoksisuus voi olla vakavampaa ja sitä voi esiintyä useammin potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta ennen karboplatiinihoidon aloittamista. Munuaisten toiminnan heikkeneminen on myös todennäköisempää potilailla, joilla on aikaisemmin ollut sisplatiinihoidon aiheuttamaa nefrotoksisuutta. Vaikka kliinistä näyttöä nefrotoksisuuden pahenemisesta ei ole, karboplatiinin käyttöä aminoglykosidien tai muiden nefrotoksisten aineiden kanssa ei kuitenkaan suositella.

4 Allergisia reaktioita karboplatiinille (punoittavaa ihottumaa, kuumetta ilman selvää syytä tai kutinaa) on raportoitu harvoissa tapauksissa. Harvoissa tapauksissa on esiintynyt myös anafylaktista sokkia, angioedeemaa sekä anafylaktoidisia reaktioita kuten bronkospasmeja, urtikariaa ja kasvojen turvotusta. Nämä reaktiot ovat samanlaisia kuin muiden platinaa sisältävien lääkeaineiden annon jälkeen havaitut reaktiot ja ne voivat ilmaantua muutamien minuuttien sisällä lääkkeen annosta. Allergisten reaktioiden esiintyminen voi olla todennäköisempää, jos potilas on aikaisemmin saanut hoitoa platinavalmisteella, mutta niitä on havaittu myös ensimmäistä kertaa karboplatiinia saavilla. Potilaiden tilaa on seurattava tarkkaan mahdollisten allergisten reaktioiden varalta ja tällaiset reaktiot on hoidettava asianmukaisilla hoidoilla kuten antihistamiinilla, adrenaliinilla ja/tai glukokortikoideilla. Neurologinen arvio ja kuulotutkimus on tehtävä säännöllisin väliajoin, erityisesti potilailla, jotka saavat suuria karboplatiiniannoksia. Neurotoksisuus, kuten parestesiat, syvän jänneheijasteen heikkeneminen ja ototoksisuus, on todennäköisempää potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin sisplatiinia, muita platinavalmisteita tai ototoksisia aineita. Karboplatiinin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu, mutta vaikutusmekanismiltaan ja mutageenisuudeltaan samankaltaisten yhdisteiden on kuitenkin raportoitu olevan karsinogeenisia (ks. kohta 5.3). Karboplatiinin käytön turvallisuutta ja tehokkuutta lapsilla ei ole osoitettu. Carboplatin-valmisteen käyttövalmiiksi saattamisessa ja annossa ei saa käyttää alumiinia sisältäviä välineitä (ks. kohta 6.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Samanaikainen hoito nefrotoksisilla tai ototoksisilla lääkkeillä, kuten aminoglykosideilla, vankomysiinillä, kapreomysiinillä ja diureeteilla, voi lisätä tai pahentaa toksisuutta, joka on seurausta karboplatiinihoidon aiheuttamista muutoksista näiden aineiden munuaispuhdistumassa. Karboplatiinin ja muiden myelosuppressiivisten aineiden yhdistelmähoidossa karboplatiinin ja/tai muiden aineiden aiheuttama myelosuppressiivinen vaikutus voi voimistua. Myelotoksisuus on karboplatiinin alentuneen munuaispuhdistuman vuoksi todennäköisesti vaikeampaa ja pitkäkestoisempaa potilailla, jotka saavat samanaikaisesti hoitoa muilla nefrotoksisilla lääkkeillä. Varovaisuutta tulee noudattaa käytettäessä karboplatiinia samanaikaisesti varfariinin kanssa, sillä INR-arvon on raportoitu nousevan tällöin. Seerumin fenytoiinipitoisuuden on havaittu laskevan, kun karboplatiinia on käytetty samanaikaisesti fenytoiinin kanssa. Tämä voi aiheuttaa epileptisten kohtausten uudelleen ilmaantumista, ja siksi fenytoiiniannoksen nostaminen voi olla tarpeen. Samanaikaista karboplatiinin ja kelatoivien aineiden käyttöä tulee välttää, sillä se voi teoriassa alentaa karboplatiinin antineoplastista vaikutusta. Eläimillä tehdyissä tutkimuksissa ja kliinisessä käytössä dietyyliditiokarbamaatti ei kuitenkaan vaikuttanut karboplatiinin antineoplastiseen tehoon. 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys Raskaus Karboplatiinin turvallisuutta raskauden aikana ei ole osoitettu. Eläinkokeissa valmisteen on osoitettu olevan lisääntymistoksinen (ks. kohta 5.3). Karboplatiinin on osoitettu olevan alkiotoksinen ja teratogeeninen rotilla sekä mutageeninen in vivo ja in vitro. Karboplatiinia ei tule käyttää raskausaikana ellei sen käyttöä todeta ilmeisen välttämättömäksi. Jos karboplatiinia käytetään raskausaikana, potilaalle on kerrottava valmisteen mahdollisesti sikiölle aiheuttamasta vaarasta.

5 Hedelmällisyys Sekä karboplatiinia saaville miehille että naisille on kerrottava, että hoito voi vaikuttaa haitallisesti lisääntymiskykyyn (ks. kohta 5.3). Hedelmällisessä iässä olevia naisia on neuvottava välttämään raskaaksi tuloa ja käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää hoidon aikana sekä kuusi kuukautta hoidon jälkeen. Jos potilas on raskaana tai tulee raskaaksi hoidon aikana, hänelle on tarjottava mahdollisuus saada perinnöllisyysneuvontaa. Karboplatiini on genotoksinen. Karboplatiinihoitoa saaville miehille on kerrottava, että heidän on vältettävä lapsen siittämistä hoidon aikana sekä kuusi kuukautta sen jälkeen. Heille on myös kerrottava, että karboplatiinihoito voi aiheuttaa pysyvää hedelmättömyyttä ja siksi heidän on harkittava siemennesteen talteen ottamista ennen hoidon aloittamista. Useimpiin kemoterapiaaineisiin on yhdistetty muna- ja siittiösolujen muodostumisen väheneminen, ja karboplatiinihoitoa saavia potilaita on varoitettava tästä riskistä. Vaikka tällaista vaikutusta ei olekaan raportoitu karboplatiinilla, on sitä raportoitu muiden platinajohdosten käytön yhteydessä. Hedelmällisyys voi palautua altistuksen jälkeen, mutta varmuutta tästä ei ole. Imetys Karboplatiinin erittymisestä äidinmaitoon ei ole tietoa. Koska imetettävälle vauvalle aiheutuvien haittavaikutusten mahdollisuus on olemassa, imetys tulee keskeyttää äidin karboplatiinihoidon ajaksi (ks. kohta 4.3). 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Karboplatiinin käytöllä ei ole lainkaan tai juuri lainkaan vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Se voi kuitenkin aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua, mikä voi heikentää ajokykyä ja koneiden käyttökykyä epäsuorasti. 4.8 Haittavaikutukset Alla lueteltujen haittavaikutusten esiintymistiheys perustuu laajasta potilasryhmästä saatuihin kumulatiivisiin tietoihin. Näillä potilailla oli erilaisia prognostisia erityispiirteitä ennen hoitoa. Esiintymistiheydet määritellään seuraavasti: Hyvin yleinen ( 1/10) Yleinen ( 1/100, <1/10) Melko harvinainen ( 1/1 000, <1/100) Harvinainen ( 1/10 000, <1/1 000) Hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Sydän Hyvin harvinaiset: Sydän- ja verisuonitapahtumia (sydämen vajaatoimintaa, emboliaa) sekä aivoverenkiertotapahtumia (apopleksiaa) on raportoitu yksittäisissä tapauksissa (syy-yhteyttä karboplatiiniin ei ole osoitettu). Yksittäisiä hypertensiotapauksia on raportoitu. Veri ja imukudos Hyvin yleiset: Myelosuppressio on karboplatiinin annosta rajoittava haittavaikutus. Myelosuppressio voi esiintyä vaikeampana ja pitkäkestoisempana potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, huono suorituskyky tai ikää yli 65 vuotta tai jotka ovat saaneet laajamittaista esihoitoa. Myelosuppressio voi myös pahentua, jos karboplatiinia käytetään muiden myelosuppressiivisten aineiden kanssa. Kun karboplatiinia käytetään yksinään suositeltuina annoksina ja suositellun aikataulun mukaan, myelosuppressio on yleensä korjaantuva eikä se kumuloidu. Karboplatiinin monoterapiassa suurimmilla siedetyillä annoksilla esiintyy noin kolmanneksella potilaista trombosytopeniaa alimpien trombosyyttiarvojen ollessa alle 50 x 10 9 /l. Alimmat arvot mitataan yleensä päivinä ja palautuminen tapahtuu 35 päivän sisällä hoidon aloittamisesta.

6 Leukosytopeniaa esiintyy noin 20 %:lla potilaista ja alimmat arvot saavutetaan yleensä päivinä Palautuminen on hitaampaa ja tapahtuu yleensä 42 päivän sisällä hoidon aloittamisesta. Neutropeniaa, jossa granulosyyttien määrä laskee alle 1 x 10 9 /l, esiintyy noin viidenneksellä potilaista. Hemoglobiinin laskua alle 95 g/l on havaittu 48 %:lla potilaista, joiden hemoglobiinin lähtöarvo oli normaali. Anemiaa esiintyy usein ja se voi olla kumuloituvaa. Yleiset: Vähäisiä verenvuotokomplikaatioita on raportoitu. Melko harvinaiset: Infektiokomplikaatiota on raportoitu ajoittain. Harvinaiset: Kuumeista neutropeniaa on raportoitu. Hengenvaarallisia infektioita ja verenvuotoja on raportoitu yksittäisissä tapauksissa. Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Hyvin harvinaiset: Keuhkofibroosi, jonka oireita ovat puristava tunne rinnassa sekä hengenahdistus. Tämä on otettava huomioon, jos keuhko-oireina ilmenevä yliherkkyys on suljettu pois (ks. jäljempänä oleva kohta Yleisoireet). Hermosto Yleiset: 6 %:lla karboplatiinilla hoidetuista potilaista on havaittu perifeeristä neuropatiaa. Suurimmalla osalla potilaista neurotoksisuus on rajoittunut tuntoharhoihin ja syvien jänneheijasteiden heikkenemiseen. Nämä haittavaikutukset esiintyvät useammin ja voimakkaampina iäkkäillä potilailla ja aiemmin sisplatiinihoitoa saaneilla potilailla. Potilailla jo ennen karboplatiinihoidon aloittamista ilmenneet tuntoharhat voivat jatkua tai pahentua karboplatiinihoidon aikana varsinkin, jos ne liittyvät aiemmin saatuun sisplatiinihoitoon. (Ks. kohta Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet.) Melko harvinaiset: Keskushermoston oireita on raportoitu, mutta usein niiden katsotaan johtuvan samanaikaisesti käytetystä antiemeettisestä hoidosta. Silmät Harvinaiset: Ohimeneviä näköhäiriöitä ja joskus ohimenevää näönmenetystä on raportoitu harvoin platinahoidon yhteydessä. Tämä on usein liittynyt munuaisten vajaatoimintaa sairastaville suurina annoksina annettuun hoitoon. Näköhermon tulehdusta on raportoitu valmisteen markkinoille saattamisen jälkeen. Kuulo ja tasapainoelin Hyvin yleiset: Subkliinistä kuulon heikkenemistä sekä kuulonmenetystä korkeilla taajuuksilla ( Hz) on havaittu audiogrammissa 15 %:lla karboplatiinipotilaista. Yleiset: Kliininen ototoksisuus. Kliinisiä oireita, useimmiten tinnitusta, on esiintynyt ainoastaan 1 %:lla potilaista. Sisplatiinihoidosta aiheutunut kuulovika voi jatkua tai pahentua aiemmin sisplatiinilla hoidetuilla potilailla. Lapsipotilailla, jotka ovat saaneet suositukset ylittäviä karboplatiiniannoksia samanaikaisesti ototoksisten lääkeaineiden kanssa, on raportoitu kliinisesti merkittävää kuulon heikkenemistä. Ruoansulatuselimistö Hyvin yleiset: Pahoinvointia ilman oksentelua esiintyy noin neljänneksellä karboplatiinia saavista potilaista. Oksentelua on raportoitu yli puolella potilaista ja heistä noin yksi kolmasosa kärsii vaikeasta oksentelusta. Pahoinvointi ja oksentelu alkavat 6 12 tuntia karboplatiinin annon jälkeen ja häviävät yleensä 24 tunnin kuluttua hoidon lopettamisesta. Oireita voidaan hoitaa (ja mahdollisesti estää) antiemeettisillä lääkkeillä. Neljänneksellä potilaista ei ilmene ollenkaan pahoinvointia tai oksentelua. 1 %:lla potilaista antiemeetit eivät auttaneet oksenteluun. Oksentelua on havaittu esiintyvän useammin aiemmin hoidetuilla potilailla, erityisesti aiempaa sisplatiinihoitoa saaneilla potilailla. Kivuliaita vatsavaivoja esiintyi 17 %:lla potilaista. Yleiset: Ripuli (6 %), ummetus (4 %), mukosiitti. Harvinaiset: Muutokset makuaistissa. Ruokahaluttomuutta on raportoitu. Munuaiset ja virtsatiet

7 Hyvin yleiset: Munuaistoksisuus ei yleensä rajoita annosta karboplatiinia saavilla potilailla eikä vaadi ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä kuten suurivolyymista nestehoitoa tai pakotettua diureesia. Veren virtsahappo- tai ureatyppipitoisuuden tai seerumin kreatiniinipitoisuuden kohoamista saattaa kuitenkin esiintyä. Yleiset: Munuaistoiminnan heikkenemistä eli kreatiniinipuhdistuman alenemista alle 60 ml/min voi myös ilmetä. Munuaistoksisuutta saattaa ilmetä useammin ja vaikeampiasteisena potilailla, joilla munuaistoiminta on todettu heikentyneeksi jo ennen karboplatiinihoitoa. Munuaistoiminnan heikentyminen on todennäköisempää potilailla, joilla on aikaisemmin esiintynyt sisplatiinihoidon aiheuttamaa munuaistoksisuutta. Toistaiseksi ei tiedetä, voidaanko munuaistoksiset vaikutukset estää riittävällä nesteytyksellä, mutta annoksen pienentäminen tai hoidon lopettaminen on tarpeen silloin, kun munuaisten toiminnassa havaitaan kohtalaista muutosta (kreatiniinipuhdistuma ml/min) tai potilaalla esiintyy vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma ml/min). Karboplatiini on vasta-aiheinen kreatiniinipuhdistuman ollessa 20 ml/min tai sen alapuolella. Iho ja ihonalainen kudos Yleiset: Alopesia. Aineenvaihdunta ja ravitsemus Hyvin yleiset: Alentuneita seerumin elektrolyyttitasoja (natrium, magnesium, kalium ja kalsium) on raportoitu karboplatiinihoidon jälkeen, mutta ne eivät olleet vakavia eivätkä aiheuttaneet kliinisiä merkkejä tai oireita. Harvinaiset: Hyponatremiatapauksia on raportoitu. Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Melko harvinaiset: Karboplatiini-monoterapian tai -yhdistelmähoidon jälkeen on raportoitu sekundaarimaligniteetteja (myös promyelosyyttileukemiaa, joka ilmeni kuusi vuotta karboplatiinimonoterapian ja sitä edeltävän sädehoidon jälkeen). Syy-yhteyttä ei ole kuitenkaan osoitettu. Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Hyvin yleiset: Hyperurikemiaa on havaittu noin neljänneksellä potilaista. Kohonnutta seerumin virtsahappopitoisuutta voidaan alentaa allopurinolilla. Heikkous. Yleiset: Huonovointisuus, urtikaria, flunssan kaltainen oireyhtymä, punoittava ihottuma, kutina. Melko harvinaiset: Kuume ja vilunväristykset ilman infektion merkkejä, antopaikan reaktiot kuten kipu, punoitus, turvotus, urtikaria ja nekroosi. Harvinaiset: Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä. Immuunijärjestelmä Yleiset: Alle 2 %:lla potilaista on raportoitu allergisia reaktioita karboplatiinille kuten (punoittavaa) ihottumaa, urtikariaa, kutinaa ja kuumetta ilman selvää syytä. Nämä reaktiot ovat samanlaisia kuin muiden platinaa sisältävien yhdisteiden annon jälkeen havaitut reaktiot ja niitä tulee hoitaa asianmukaisilla oireenmukaisilla hoidoilla. Harvinaiset: Anafylaksiaa, anafylaktista sokkia, angioedeemaa ja anafylaktoidisia reaktioita, mukaan lukien bronkospasmeja, urtikariaa, kasvojen turvotusta ja punoitusta, hengenahdistusta, hypotensiota, huimausta, hengityksen vinkumista ja takykardiaa on raportoitu (ks. kohta 4.4). ). Nämä olivat sisplatiinihoidon jälkeen havaittujen reaktioiden kaltaisia, mutta muutamiin tapauksiin ei liittynyt ristireaktiota. Maksa ja sappi Hyvin yleiset: Maksan toimintakokeiden poikkeavuuksia (yleensä lieviä tai kohtalaisen vaikeita) on raportoitu karboplatiinin käytön yhteydessä noin kolmanneksella potilaista, joilla lähtöarvot olivat normaaleja. Alkalisen fosfataasin nousu on yleisempää kuin ASAT-, ALAT- tai bilirubiiniarvojen nousu. Useimmat näistä poikkeavuuksista palautuvat itsestään hoidon aikana.

8 Harvinaiset: Vakavaa maksan vajaatoimintaa (mukaan lukien akuuttia maksanekroosia) on raportoitu suositukset ylittävien karboplatiiniannosten käytön jälkeen. 4.9 Yliannostus Yliannostusoireet Ensimmäisen vaiheen tutkimuksissa karboplatiinia annettiin laskimoon jopa 1600 mg/m 2 :n annoksina hoitojaksoa kohden. Näillä annoksilla havaittiin hengenvaarallisia hematologisia haittavaikutuksia, joihin on liittynyt granulosytopeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa. Alimmat granulosyytti-, trombosyytti- ja hemoglobiiniarvot havaittiin päivinä 9 25 (mediaani: päivät 12 17). Granulosyytit palautuivat tasolle 0,5 x 10 9 /l 8 14 päivässä (mediaani 11) ja trombosyytit tasolle 25 x 10 9 /l 3-8 päivässä (mediaani 7). Myös seuraavia ei-hematologisia haittavaikutuksia esiintyi: munuaisten toimintahäiriöitä, joihin liittyi glomerulusten suodattumisnopeuden puolittuminen, neuropatiaa, ototoksisuutta, näönmenetystä, hyperbilirubinemiaa, mukosiittia, ripulia, pahoinvointia ja oksentelua sekä päänsärkyä, alopesiaa, ihon punoitusta ja vakavia infektioita. Kuulohäiriöt olivat yleensä ohimeneviä ja palautuvia. Yliannostuksen hoito Erityistä vastalääkettä karboplatiinille ei ole. Yliannostuksen odotettavissa olevat komplikaatiot liittyvät myelosuppressioon sekä maksan ja munuaisten toiminnan heikkenemiseen. Luuydinsiirto ja verensiirrot (trombosyytit, kokoveri) voivat olla tehokkaita toimenpiteitä hematologisten haittavaikutusten hoitoon. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastiset aineet, platinayhdisteet, ATC-koodi: LO1X A02 Karboplatiini on antineoplastinen yhdiste. Sen on osoitettu tehoavan useisiin hiiren ja ihmisen solulinjoihin. Karboplatiinin teho moniin erilaisiin kasvaimiin on verrattavissa sisplatiinin tehoon kasvaimen sijaintikohdasta riippumatta. Alkalinen uuttamistekniikka ja DNA-sidostutkimukset ovat osoittaneet samankaltaisen vaikutusmekanismin kuin sisplatiinilla. Sisplatiinin tavoin karboplatiini aiheuttaa muutoksia DNA:n superkierteisyyteen, mikä on yhdenmukainen DNA:n lyhenemisvaikutuksen kanssa. Turvallisuutta ja tehoa lapsipotilailla ei ole osoitettu. 5.2 Farmakokinetiikka Ihmisellä karboplatiinin annon jälkeen sekä platinan kokonaispitoisuus että vapaan ultrasuodattuvan platinan pitoisuus plasmassa ovat lineaarisessa suhteessa annokseen. Platinan kokonaispitoisuusaikakäyrän alle jäävä alue on myös lineaarisessa suhteessa annokseen kreatiniinipuhdistuman ollessa 60 ml/min. Toistuva annostus neljänä peräkkäisenä päivänä ei aiheuttanut platinan kumuloitumista plasmassa. Yhden tunnin mittaisen infuusion ( mg/m 2 ) jälkeen kokonaisplatinan ja vapaan (ultrasuodattuvan) platinan pitoisuudet pienenevät kahdessa vaiheessa ensimmäisen asteen kinetiikan mukaisesti. Vapaalla platinalla initiaalinen (t-alfa) puoliintumisaika on noin 90 minuuttia ja myöhemmän vaiheen (t-beeta) puoliintumisaika noin 6 tuntia. Kaikki vapaa platina on karboplatiinin muodossa annostelun jälkeisten ensimmäisten 4 tunnin aikana. Karboplatiinin sitoutuminen proteiiniin saavuttaa %:n tason 24 tunnin kuluessa annostelusta, mutta ensimmäisten 4 tunnin kuluessa vain enintään 29 % annoksesta on sitoutunut proteiiniin. Karboplatiini erittyy ensisijaisesti virtsan mukana, ja noin65 % annetusta platinasta on todettavissa virtsasta 24 tunnin kuluessa, suurin

9 osa jo ensimmäisen 6 tunnin kuluessa. Noin 32 % annetusta karboplatiiniannoksesta erittyy muuttumattomana. Vapaan ultrasuodattuvan platinan kokonaispuhdistuma elimistöstä ja munuaispuhdistuma korreloivat glomerulusten suodatusnopeuden mutta eivät tubulaarisen sekreetion kanssa. Karboplatiinin muuttuneen farmakokinetiikan takia munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla saattaa annoksen muuttaminen olla tarpeen. Lapsipotilailla karboplatiinin puhdistuman on raportoitu vaihtelevan 3 4-kertaisesti. Kirjallisuudesta saatu tieto viittaa siihen, että munuaisten toiminta voi vaikuttaa puhdistuman vaihteluun samoin kuin aikuisillakin. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Karboplatiinin on osoitettu olevan alkiotoksinen ja teratogeeninen rotilla. Se on mutageeninen in vivo ja in vitro. Karboplatiinin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu, mutta vaikutusmekanismiltaan ja mutageenisuudeltaan samanlaisten yhdisteiden on raportoitu olevan karsinogeenisia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet Tätä valmistetta ei tule sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa ellei niitä ole mainittu kohdassa 6.6. Karboplatiini saattaa reagoida alumiinin kanssa muodostaen mustaa sakkaa. Alumiiniosia sisältäviä injektioneuloja, ruiskuja, katetreja ja infuusiolaitteita, jotka saattavat joutua kosketuksiin karboplatiinin kanssa, ei saa käyttää karboplatiinin käyttövalmiiksi saattamiseen tai antoon. Sakka voi johtaa antineoplastisen teho heikkenemiseen. 6.3 Kestoaika Avaamaton pakkaus: 2 vuotta Laimennettu liuos: Valmiste säilyy kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tuntia huoneenlämmössä ja 30 tuntia 2 8 o C:ssa. Mikrobiologiselta kannalta tuote on käytettävä välittömästi. Jos laimennosta ei käytetä heti, säilytysajat ja -olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eikä 24 tunnin säilytysaikaa 2 8 C:ssa saa normaalisti ylittää paitsi, jos laimentaminen on tapahtunut valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 C:ssa. Ei saa säilyttää kylmässä eikä pakastaa. Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojattuna. Katso laimennetun valmisteen säilytysohjeet kohdasta Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Carboplatin-valmiste toimitetaan tyypin I kullanruskeasta lasista valmistetuissa 5 ml:n, 15 ml:n, 50 ml:n tai 100 ml:n injektiopulloissa, jotka sisältävät joko 5 ml, 15 ml, 45 ml tai 60 ml

10 infuusiokonsentraattia. Injektiopullot on suljettu harmaalla klorobutyylikumitulpalla ja alumiinisella repäisykorkilla. Yksi lasinen injektiopullo pahvirasiassa Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 50 mg karboplatiinia (10 mg/ml). Yksi 15 ml:n injektiopullo sisältää 150 mg karboplatiinia (10 mg/ml). Yksi 50 ml:n injektiopullo sisältää 450 mg karboplatiinia (10 mg/ml). Yksi 100 ml:n injektiopullo sisältää 600 mg karboplatiinia (10 mg/ml). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Valmiste on tarkoitettu käytettäväksi vain kerta-annoksena. Kontaminaatio Jos karboplatiinia joutuu silmiin tai iholle, alue on pestävä runsaalla vedellä tai tavanomaisella keittosuolaliuoksella. Ihon ohimenevän pistelyn hoitoon voidaan käyttää mietoa voidetta. Jos valmistetta joutuu silmiin, on käännyttävä lääkärin puoleen. Hävittäminen Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Laimentaminen Ennen infuusion aloittamista valmiste on laimennettava 5-prosenttisella glukoosi- tai 0,9- prosenttisella natriumkloridiliuoksella. Alhaisin vahvuus, johon karboplatiini voidaan laimentaa, on 0,5 mg/ml. Ohjeet antineoplastisten aineiden turvalliseen käsittelyyn: 1 Karboplatiinin käyttövalmiiksi saattamisen saa tehdä vain ammattihenkilöstö, jolla on koulutus kemoterapia-aineiden turvalliseen käsittelyyn. 2 Valmiste tulee laimentaa siihen varatussa tilassa. 3 Suojakäsineitä tulee käyttää. 4 On varottava, että lääkevalmistetta ei joudu silmiin. Jos ainetta kuitenkin joutuu silmiin, silmät on huuhdeltava vedellä ja/tai keittosuolaliuoksella. 5 Raskaana olevien ei tule käsitellä sytotoksisia aineita. 6 Kaikki sytotoksisten lääkevalmisteiden valmistuksessa ja/tai laimennuksessa käytetyt välineet (ruiskut, neulat jne.) on hävitettävä riittävää varovaisuutta ja asianmukaisia varotoimia noudattaen. Käyttämätön tuote ja jätemateriaali voidaan hävittää kahdessa sisäkkäisessä suljetussa polyeteenipussissa polttamalla ne 1000 C:n lämpötilassa. Nestemäinen jäte voidaan huuhdella runsaalla vedellä. 7 Työskentelypinnat tulee suojata kertakäyttöisellä, muovitetulla imupaperilla. 8 Kaikkien ruiskujen ja letkustojen tulee olla Luer-Lock-liittimillä varustettuja. Suuriluumenisia neuloja suositellaan paineen ja mahdollisen aerosolinmuodostuksen minimoimiseksi. Aerosolin muodostumista voidaan vähentää myös käyttämällä ilmastointineuloja. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Iso-Britannia

11 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/ UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ