VALMISTEYHTEENVETO 1

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Carboplatin Actavis 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml liuosta sisältää 10 mg karboplatiinia. Yksi 5 ml:n injektiopullo sisältää 50 mg karboplatiinia. Yksi 15 ml:n injektiopullo sisältää 150 mg karboplatiinia. Yksi 45 ml:n injektiopullo sisältää 450 mg karboplatiinia. Yksi 60 ml:n injektiopullo sisältää 600 mg karboplatiinia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten. Kirkas, väritön liuos, jossa ei ole partikkeleita. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Solunsalpaaja, joka on tarkoitettu: - 1. epiteeliaalisen munasarjasyövän hoitoon: (a) ensilinjan hoitona (b) toisen linjan hoitona, jos muut hoidot eivät ole tuottaneet tulosta - 2. pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon 4.2 Annostus ja antotapa Annostus Suositeltu Carboplatin Actavis -annos aiemmin hoitamattomille aikuispotilaille, joiden munuaisten toiminta on normaali (kreatiniinipuhdistuma >60 ml/min), on 400 mg/m 2 lyhytkestoisena minuutin mittaisena kertainfuusiona laskimoon. Annos voidaan vaihtoehtoisesti määritellä seuraavassa esitetyn Calvertin laskukaavan avulla: annos (mg) = AUC:n tavoitearvo (mg/ml x min) x [glomerulussuodatusnopeus ml/min + 25] AUC:n tavoitearvo 5 7 mg/ml x min 4 6 mg/ml x min 4 6 mg/ml x min Suunniteltu solunsalpaajahoito karboplatiini yksinään karboplatiini yksinään karboplatiini + syklofosfamidi Potilaan hoitotilanne ei aiempaa hoitoa saanut aiempaa hoitoa ei aiempaa hoitoa 2

3 Huom.: Calvertin laskukaavaa käytettäessä Carboplatin Actaviksen kokonaisannoksen laskemisessa käytetty yksikkö on mg, ei mg/m 2. Calvertin laskukaavaa ei saa käyttää annoksen laskemiseen, jos potilas on saanut aiemmin raskaita hoitoja**. **Potilaan katsotaan saaneen raskaita hoitoja, jos potilas on saanut jotakin seuraavista hoidoista: - mitomysiini C - nitrosourea - doksorubisiini/syklofosfamidi/sisplatiini-yhdistelmähoito - viittä tai useampaa syöpälääkettä sisältävä yhdistelmähoito - sädehoitoa annoksena 45 Gy, kun kenttäkoko on 20 x 20 cm tai suurempi, tai jos hoidettavia kenttiä on enemmän kuin yksi. Hoito karboplatiinilla on lopetettava, jos kasvain ei reagoi hoitoon, jos sairaus etenee ja/tai esiintyy kestämättömiä haittavaikutuksia. Carboplatin Actavis -hoitoa ei saa uusia, ennen kuin edellisestä karboplatiinihoitojaksosta on kulunut neljä viikkoa ja/tai kunnes potilaan neutrofiiliarvot ovat vähintään solua/mm 3 ja trombosyyttiarvot ovat vähintään solua/mm 3. Aloitusannoksen pienentämistä %:lla suositellaan, jos potilaalla on riskitekijöitä, esim. aiempi myelosuppressiivinen hoito ja heikko yleinen suorituskyky (ECOG-Zubrod 2 4 tai Karnofsky alle 80). Ensimmäisten Carboplatin Actavis -hoitojaksojen aikana suositellaan viikoittaisia verikokeita alimpien hematologisten arvojen määrittämiseksi (nadir), jotta myöhempien hoitojaksojen annosmuutokset voidaan määrittää. Carboplatin Actaviksen käyttövalmiiksi saattamisen tai annon aikana ei tule käyttää alumiiniosia sisältäviä neuloja tai suonensisäisiä välineitä, joiden alumiini voi joutua kosketuksiin karboplatiinin kanssa. Alumiini reagoi karboplatiinin kanssa, jolloin muodostuu sakkaa ja/tai vaikutus häviää. Vaarallisia aineita koskevia turvatoimia on noudatettava käyttövalmiiksi saattamisen ja annon aikana. Käyttövalmiiksi saattajalla on oltava turvallista käyttöä koskeva koulutus, ja hänen on käytettävä suojakäsineitä, kasvomaskia ja suojavaatteita. Munuaisten vajaatoiminta Niillä potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 60 ml/min, on suurempi riski kehittyä vakava myelosuppressio. Vakavan leukopenian, neutropenian ja trombosytopenian esiintymistiheys on pysynyt noin 25 %:ssa seuraavilla annossuosituksilla: Lähtökreatiniinipuhdistuma alkuannos (päivä 1) ml/min 250 mg/m 2 suonensisäisesti ml/min 200 mg/m 2 suonensisäisesti Tiedot karboplatiinin injektoinnista potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on 15 ml/min tai vähemmän, eivät riitä hoitosuosituksen antamiseen. Kaikki edellä annetut annossuositukset koskevat hoidon aloitusvaihetta. Myöhemmät annokset on mukautettava potilaan toleranssiin ja hyväksyttävään myelosuppressiotasoon. Yhdistelmähoito Carboplatin Actaviksen ja muiden myelosuppressiivisten lääkeaineiden yhdistelmän optimaalinen käyttö edellyttää annoksen muuttamista käytettävän hoito-ohjelman ja -aikataulun mukaisesti. 3

4 Pediatriset potilaat Käytettävissä olevat tiedot eivät riitä annossuositusten antamiseen lapsipotilaille. Iäkkäät potilaat Yli 65-vuotiailla potilailla karboplatiiniannos on mukautettava potilaan yleiskuntoon ensimmäisen hoitojakson ja sitä seuraavien hoitojaksojen aikana. Antotapa Carboplatin Actavis on tarkoitettu käytettäväksi vain laskimonsisäisesti. Lääkevalmiste on laimennettava ennen infuusiota. Ohjeet laimentamisesta ennen lääkkeen antoa, ks. kohta Vasta-aiheet Carboplatin Actavis on vasta-aiheinen: - Jos potilas on yliherkkä vaikuttavalle aineelle tai jollekin kohdassa 6.1 luetelluista apuaineista - Jos potilaalla on vaikea-asteinen myelosuppressio - Jos potilaalla on verta vuotavia kasvaimia - Jos potilaalla on aiemmin kehittynyt vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml minuutissa), elleivät hoidon mahdolliset edut ole lääkärin ja potilaan arvion mukaan riskejä suuremmat - Samanaikaisesti keltakuumerokotteen kanssa (ks. kohta 4.5). 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Karboplatiinia saa antaa vain lääkäri, jolla on kokemusta syövän solunsalpaajahoidosta. Verikokeet sekä maksan ja munuaisten toimintakokeet on tehtävä säännöllisesti, ja lääkehoito on keskeytettävä, jos havaitaan luuytimen toiminnan poikkeavaa heikkenemistä tai poikkeamia maksan ja munuaisten toiminnassa. Hematologinen toksisuus Leukopenia, neutropenia ja trombosytopenia ovat annoksesta riippuvia ja annosta rajoittavia. Perifeerisia veriarvoja on seurattava karboplatiinihoidon aikana usein, ja jos toksisuutta havaitaan, lievittymiseen saakka. Alimman lukeman mediaaniajankohta on päivä 21 potilailla, jotka saavat karboplatiinia ainoana lääkkeenä, ja päivä 15 potilailla, jotka saavat karboplatiinia yhdistelmähoitona muiden sytostaattien kanssa. Yleisesti ottaen yksittäisiä karboplatiinihoitojaksoja ei saa uusia, ennen kuin leukosyytti-, neutrofiili- ja verihiutalearvot ovat palanneet normaaleiksi. Hoitoa ei saa uusia, ennen kuin edellisestä karboplatiinihoitojaksosta on kulunut neljä viikkoa ja/tai kunnes potilaan neutrofiiliarvot ovat vähintään solua/mm³ ja trombosyyttiarvot ovat vähintään solua/mm³. Karboplatiinilla hoidetuilla potilailla on raportoitu hemolyyttistä anemiaa, johon on liittynyt serologisia lääkeaineen aiheuttamia vasta-aineita. Tämä tapahtuma voi johtaa kuolemaan. Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS) Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä (HUS) on hengenvaarallinen haittavaikutus. Karboplatiinin anto on lopetettava välittömästi ensimmäisten mikroangiopaattiseen hemolyyttiseen anemiaan viittaavien merkkien ilmaantuessa. Näitä voivat olla nopeasti laskeva hemoglobiini, johon liittyy trombosytopeniaa, tai seerumin bilirubiinin, seerumin kreatiniinin, veren ureatypen tai LDH:n nousu. Munuaisvauriot eivät välttämättä palaudu hoidon lopettamisen myötä, vaan dialyysihoito voi olla tarpeen. Anemia on yleistä ja kumulatiivista ja edellyttää hyvin harvoin verensiirtoa. Myelosuppression vakavuusaste nousee potilailla, jotka ovat saaneet hoitoa aiemmin (etenkin sisplatiinihoitoa) ja/tai joiden munuaistoiminta on heikentynyt. Karboplatiini-injektion aloitusannoksia 4

5 on näissä potilasryhmissä pienennettävä asiaankuuluvalla tavalla (ks. kohta 4.2), ja vaikutuksia on seurattava huolellisesti ottamalla useita verikokeita hoitojaksojen välillä. Karboplatiini-injektion yhdistelmähoito muiden myelosuppressiivisten hoitojen kanssa on suunniteltava erittäin huolellisesti annostuksen ja ajoituksen suhteen additiivisten vaikutusten minimoimiseksi. Tukihoitona annettu verensiirto voi olla tarpeen potilailla, jotka kärsivät vakavasta myelosuppressiosta. Myelosuppressiiviset vaikutukset voivat olla additiivisia samanaikaista kemoterapiaa saavilla potilailla. Potilailla, joilla on vaikea-asteinen ja jatkuva myelosuppressio, on korkea tulehduksellisten komplikaatioiden riski mukaan lukien kuolemaan johtavat tapaukset (ks. kohta 4.8). Jos mitään tällaisia tapahtumia esiintyy, karboplatiinin anto tulee keskeyttää ja annoksen muuttamista tai hoidon lopettamista on harkittava. Vuosia karboplatiinihoidon ja muiden solunsalpaajahoitojen jälkeen on raportoitu akuuttia promyelosyyttileukemiaa ja myelodysplastista oireyhtymää (MDS)/akuuttia myelooista leukemiaa (AML). Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymä (RPLS) Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymätapauksia (RPLS) on raportoitu potilailla, jotka saavat karboplatiinia yhdistelmäkemoterapiassa. RPLS on harvinainen ja hoidon lopettamisen myötä palautuva nopeasti kehittyvä neurologinen tila, johon voi kuulua kouristuskohtauksia, hypertensiota, päänsärkyä, sekavuutta, sokeutta ja muita visuaalisia ja neurologisia häiriöitä (ks. kohta 4.8). RPLS-diagnoosi tehdään aivojen kuvantamisen perusteella, mieluiten magneettikuvauksella. Allergiset reaktiot Kuten muita platinapohjaisia lääkkeitä käytettäessä, yleisimpiä perfuusion aikaisia allergisia reaktiota saattaa ilmetä, ja ne voivat edellyttää perfuusion lopettamista ja asiaankuuluvaa oireiden mukaista hoitoa. Allergisia reaktioita karboplatiinille, esim. punoittavaa ihottumaa, kuumetta ilman selkeää syytä tai kutinaa, on ilmoitettu harvoin. Anafylaksiaa, angioedeemaa ja anafylaktoidisia reaktioita, mukaan lukien bronkospasmeja, nokkosihottumaa ja kasvojen turvotusta, on esiintynyt harvoin. Nämä reaktiot ovat samankaltaisia kuin muiden platinaa sisältävien yhdisteiden annon jälkeen havaitut reaktiot ja ne saattavat ilmaantua minuuttien kuluessa. Allergisten reaktioiden ilmaantuvuus voi lisääntyä, jos potilas on altistunut aiemmin platinapohjaiselle hoidolle, mutta allergisia reaktioita on kuitenkin havaittu myös ensimmäisen karboplatiinialtistuksen yhteydessä. Potilaan tilaa on seurattava huolellisesti mahdollisten allergisten reaktioiden varalta ja tällaisiin reaktioihin on annettava asianmukaista hoitoa, kuten antihistamiineja, adrenaliinia ja/tai glukokortikoideja. Ristikkäisreaktioita, joskus hengenvaarallisia, on raportoitu kaikkien platinayhdisteiden osalta (ks. kohta 4.8). Munuaistoksisuus ja maksan toiminta Munuaisten ja maksan toiminnan heikkenemistä voi esiintyä karboplatiinin yhteydessä. Erittäin suuret karboplatiiniannokset ( 5 kertaa lääkkeen suositeltu annos monoterapiassa) ovat aiheuttaneet merkittäviä poikkeamia maksan ja munuaisten toiminnassa. Ei ole selvää, voisiko riittävä nesteytys korjata tämän vaikutuksen. Annoksen pienentäminen tai hoidon lopettaminen on tarpeen, kun munuaistoiminnassa tapahtuu kohtalainen tai vaikea-asteinen muutos. (ks. kohta 4.8.) Nefrotoksisuuden ilmaantuvuus voi lisääntyä ja vaikeusaste pahentua, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta ennen karboplatiinihoitoa. Munuaisten toiminnan heikkeneminen on todennäköisempää, jos potilaalla aiempi sisplatiinihoito on aiheuttanut nefrotoksisuutta. Tässä riskiryhmässä karboplatiinihoito on toteutettava erityisen huolellisesti (ks. kohta 4.2). Vaikka kliinistä näyttöä lisääntyvästä nefrotoksisuudesta ei ole kerääntynyt, suositellaan, että karboplatiinia ei yhdistetä aminoglykosideihin tai muihin nefrotoksisiin yhdisteisiin (ks. kohta 4.5). Maksan veno-okklusiivinen sairaus Maksan veno-okklusiivista sairautta (maksalaskimoita umpeuttavaa maksasairautta) on raportoitu, ja osa tapauksista on johtanut kuolemaan. Potilaita on seurattava maksan toiminnan poikkeavuuden ja portahypertension merkkien ja oireiden varalta, mikäli ne eivät selvästi johdu maksan etäispesäkkeistä. 5

6 Neurologinen toksisuus Neurologinen arvio ja kuulotutkimus on tehtävä säännöllisesti. Tämä koskee etenkin potilaita, jotka saavat suuria karboplatiiniannoksia. Neurotoksisuus, kuten parestesiat, syvän jänneheijasteen heikkeneminen ja ototoksisuus, on todennäköisempää yli 65-vuotiailla potilailla ja potilailla, jotka ovat saaneet aiemmin muita platinahoitoja ja muita ototoksisia yhdisteitä. Näköhäiriöitä, mukaan lukien näkökyvyn menetys, on raportoitu karboplatiini-injektion jälkeen käytettäessä annoksia, jotka ovat suurempia kuin munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville potilaille suositellut annokset. Näkökyky vaikuttaa palautuvan täysin tai merkittävässä määrin joidenkin viikkojen kuluessa näiden suurten annosten lopettamisesta. Tuumorilyysioireyhtymää (TLS) Markkinoille saattamisen jälkeisen kokemuksen mukaan tuumorilyysioireyhtymää (TLS) on raportoitu potilailla, jotka ovat käyttäneet karboplatiinia yksin tai yhdessä muiden kemoterapia-aineiden kanssa. Potilaita, joilla on esimerkiksi suuren jakautumisnopeuden tai tuumoritaakan tai merkittävän solunsalpaajaherkkyyden vuoksi korkea riski sairastua tuumorilyysioireyhtymään, on seurattava huolellisesti ja heidän kohdallaan on ryhdyttävä asianmukaisiin varotoimiin. Geriatrinen käyttö Tutkimuksissa, joissa on käytetty karboplatiinin ja syklofosfamidin yhdistelmähoitoa, iäkkäille karboplatiinia saaville potilaille kehittyi todennäköisemmin vaikea-asteinen trombosytopenia kuin nuoremmille potilaille. Koska munuaisten toiminta heikkenee usein iäkkäillä potilailla, munuaisten toiminta on otettava huomioon annosta määritettäessä (ks. kohta 4.2). Ototoksisuus Kuulohäiriöitä on raportoitu karboplatiinihoidon aikana. Ototoksisuus lapsilla Ototoksisuus voi tehostua lapsilla. Tapauksia, joissa kuulon menetys on tapahtunut viiveellä, on raportoitu lapsipotilailla. Pitkäaikainen audiometrinen seuranta on suositeltavaa tässä potilasryhmässä. Rokotteet Elävien tai elävien, heikennettyjen rokotteiden antaminen potilaille, joiden immuunijärjestelmä on heikentynyt sytostaattien, kuten karboplatiinin, vuoksi voi aiheuttaa vakavia tai hengenvaarallisia infektioita. Elävien rokotteiden antamista on vältettävä karboplatiinia saavilla potilailla. Tapettuja tai inaktivoituja rokotteita voidaan antaa, mutta rokotteiden vaste saattaa olla tavallista heikompi. Muuta Karboplatiinin karsinogeenista potentiaalia ei ole tutkittu, mutta vaikutusmekanismiltaan ja mutageenisuudeltaan samanlaisten yhdisteiden on raportoitu olevan karsinogeenisia (ks. kohta 5.3). Karboplatiinin käytön turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole osoitettu. Karboplatiini voi aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua. Oksentelua estävän esilääkityksen on ilmoitettu vähentäneen tällaisten vaikutusten ilmaantuvuutta ja voimakkuutta. Karboplatiinin käyttövalmiiksi saattamisessa ja annossa ei saa käyttää alumiinia sisältäviä välineitä (ks. kohta 6.2). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Antikoagulaatiohoito on yleistä kasvainsairauksiin liittyvän kohonneen tromboosiriskin vuoksi. Veren hyytymistaipumuksen yksilöllinen vaihtelu sairauden aikana ja suun kautta otettavien antikoagulanttien 6

7 ja solunsalpaajien mahdollinen yhteisvaikutus edellyttävät INR-seurannan tihentämistä, jos potilasta päätetään hoitaa suun kautta otettavilla antikoagulanteilla. Samanaikainen käyttö vasta-aiheista - Keltakuumerokote: hengenvaarallisen yleistyneen rokotesairauden riski (ks. kohta 4.3.) Samanaikaista käyttöä ei suositella - Elävät, heikennetyt rokotteet (paitsi keltakuume): systeemisen, mahdollisesti hengenvaarallisen sairauden riski. Riski on erityisen suuri potilailla, joiden immuunijärjestelmä on jo heikentynyt pohjalla olevan sairauden vuoksi. Käytä inaktivoitua rokotetta, jos sellainen on olemassa (poliomyeliitti). - Fenytoiini, fosfenytoiini: kouristusten pahentumisen riski sytostaatin heikentäessä fenytoiinin imeytymistä, tai sytostaatin toksisuuden lisääntyminen tai vaikutuksen heikkeneminen fenytoiinin lisätessä maksan aineenvaihduntaa. Samanaikaisessa käytössä huomioitava - Siklosporiini ( ja yleistäen akrolimuusi ja sirolimuusi): Liiallinen immunosuppressio, johon liittyy lymfoproliferaation riski. - Aminoglykosidit: Karboplatiinin samanaikainen käyttö aminoglykosidiantibioottien kanssa on huomioitava kumulatiivisen nefrotoksisuuden ja korvatoksisuuden vuoksi etenkin munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla. - Loop-diureetit: Karboplatiinin samanaikainen käyttö loop-diureettien kanssa on huomioitava kumulatiivisen nefrotoksisuuden ja korvatoksisuuden vuoksi. - Kelatoivat lääkeaineet: Samanaikaista karboplatiinin ja kelatoivan lääkeaineen antamista tulee välttää, koska se voi teoreettisesti johtaa karboplatiinin antineoplastisen vaikutuksen vähenemiseen. 4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Raskaana olevalle naiselle annettu karboplatiini voi aiheuttaa sikiövaurioita. Karboplatiinin on osoitettu olevan sikiötoksinen ja teratogeeninen rotilla, jotka saavat lääkeainetta organogeneesin aikana. Raskaana olevilla naisilla ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia. Jos tätä lääkeainetta käytetään raskauden aikana tai jos potilas tulee raskaaksi tätä lääkeainetta saadessaan, potentiaalisista sikiövaurioista on kerrottava potilaalle. Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskaaksi tulemista. Imetys Ei tiedetä, erittyykö karboplatiini rintamaitoon. Jos hoidon tarve ilmenee imetysaikana, imetys on lopetettava. Hedelmällisyys Antineoplastista hoitoa saavilla potilailla voi ilmetä sukurauhasten suppressiota, josta seuraa amenorrea tai atsoospermia. Nämä vaikutukset näyttävät liittyvän annostukseen ja hoidon kestoon ja voivat olla peruuttamattomia. Kivesten tai munasarjojen toiminnan heikkenemisen ennustaminen on vaikeaa, sillä usein käytetään useiden antineoplastisten lääkeaineiden yhdistelmiä, mikä vaikeuttaa yksittäisten lääkeaineiden vaikutusten arviointia. Hedelmällisessä iässä olevien miesten on syytä välttää lapsen siittämistä karboplatiinihoidon aikana ja vähintään kuuden kuukauden ajan hoidon jälkeen, sekä kysymään neuvoja sperman varastoinnista ennen hoidon aloittamista, koska on olemassa mahdollisuus, että karboplatiinihoito aiheuttaa peruuttamatonta hedelmättömyyttä. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Karboplatiini voi kuitenkin aiheuttaa pahoinvointia, oksentelua, näköhäiriöitä ja ototoksisuutta, minkä vuoksi potilaita on varoitettava näiden seurausten potentiaalisesta vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. 7

8 4.8 Haittavaikutukset Raportoitujen haittavaikutusten yleisyys perustuu 1 893:n karboplatiinia yksinään saaneen potilaan kumulatiiviseen tietokantaan ja myynnin jälkeiseen kokemukseen. Luettelo esitetään elinjärjestelmäluokittain käyttämällä MedDRA:n suosittamia termejä, ja yleisyys esitetään käyttämällä seuraavia yleisyysluokkia: Hyvin yleiset ( 1/10) ( 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset ( 1/1 000, < 1/100) Harvinaiset ( 1/10 000, < 1/1 000) Hyvin harvinaiset (< 1/10 000) Tuntemattomat (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin) Elinjärjestelmäluokka Yleisyys MedDRA-termi Infektiot Hyvän- ja pahanlaatuiset kasvaimet (mukaan lukien kystat ja polyypit) Veri ja imukudos Immuunijärjestelmä Aineenvaihdunta ravitsemus Hermosto Silmät Kuulo ja tasapainoelin Sydän ja Tuntemattomat Melko harvinaiset Hyvin yleiset Harvinaiset Tuntemattomat Harvinaiset Hyvin yleiset Harvinaiset Tuntemattomat Hyvin harvinaiset Tuntemattomat Harvinaiset Hyvin yleiset Hyvin harvinaiset Infektiot* Pneumonia Hoitoon liittyvä sekundaarinen pahanlaatuisuus Trombosytopenia, leukopenia, anemia Verenvuoto* Kuumeinen neutropenia neutropenia, Hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä, luuytimen toimintahäiriö, promyelosyyttinen leukemia Yliherkkyys, anafylaktoidinen reaktio Anafylaksia, anafylaktinen sokki, angioedeema Hyperurikemia Hyponatremia, anoreksia Nestehukka, tuumorilyysioireyhtymä Perifeerinen neuropatia, parestesia, syvän jänneheijasteen heikkeneminen, tuntohäiriöt, makuhäiriöt Aivoverenkiertoon liittyvä tapahtuma* Reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatia -oireyhtymä Näköhäiriöt, harvoissa tapauksissa näkökyvyn menetys Optikusneuriitti Kuulotarkkuuden subkliininen heikkeneminen, johon liittyy audiogrammilla määritetty kuulon heikkeneminen korkeilla taajuuksilla ( Hz) Tinnitus, ototoksisuus Sydän- ja verisuonitaudit* Sydämen vajaatoiminta* 8

9 Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Hyvin harvinaiset Hyvin yleiset Harvinaiset Tuntemattomat Harvinaiset Embolia*, hypertensio, hypotensio Hengityselinsairaudet, interstitiaalinen keuhkosairaus, bronkospasmi Oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu Ripuli, ummetus, limakalvohäiriöt Anoreksia Stomatiitti, pankreatiitti Vaikea-asteinen maksan toimintahäiriö Alopesia, ihohäiriöt, nokkosihottuma, punoittava ihottuma, kutina Luusto, lihakset ja sidekudos Tuki- ja liikuntaelinsairaudet Munuaiset ja virtsatiet Urogenitaaliset sairaudet Hyvin yleiset Astenia Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Tutkimukset Melko harvinaiset Hyvin yleiset Flunssankaltainen oireyhtymä Kuume ja vilunväreet ilman todisteita infektiosta, injektiokohdan nekroosi, injektiokohdan reaktio, injektiokohdan ekstravasaatio, injektiokohdan punoitus, pahanolontunne Munuaisten alhainen kreatiniinipuhdistuma, veren korkea ureapitoisuus, veren korkea alkalinen fosfataasi, korkea aspartaatti aminotransferaasi, poikkeavuudet maksan toimintakokeessa, veren alhainen natriumpitoisuus, veren alhainen kaliumpitoisuus, veren alhainen kalsiumpitoisuus, veren alhainen magnesiumpitoisuus Veren korkea bilirubiinipitoisuus, veren korkea kreatiniinipitoisuus, veren korkea virtsahappopitoisuus *Hengenvaarallinen < 1 %:ssa tapauksista, hengenvaarallisia kardiovaskulaarisia tapahtumia < 1 %:ssa tapauksista, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta, embolia ja aivoverenkiertoon liittyvät tapahtumat. Hematologia Myelosuppressio on karboplatiinin annosta rajoittava toksisuus. Potilailla, joilla lähtöarvot olivat normaalit, trombosytopenia, jossa verihiutalemäärä on alle /mm 3, ilmenee 25 %:lla potilaista, neutropenia, jossa granulosyyttimäärä on alle 1 000/mm3, ilmenee 18 %:la potilaista ja leukopenia, jossa valkosolujen määrä on alle 2 000/mm 3, ilmenee 14 %:lla potilaista. Alin lukema esiintyy yleensä päivänä 21. Myelosuppressio voi pahentua, jos karboplatiinia käytetään yhdessä muiden myelosuppressiivisten yhdisteiden tai hoitomuotojen kanssa. Myelotoksisuus on vaikea-asteisempaa aiemmin hoidetuilla potilailla, etenkin potilailla, joita on aiemmin hoidettu sisplatiinilla, ja potilailla, joiden munuaistoiminta on heikentynyt. Potilailla, joiden yleinen suorituskyky on heikko, myös leukopenia ja trombosytopenia ovat lisääntyneet. Vaikkakin nämä 9

10 vaikutukset ovat yleensä korjautuvia, niistä on seurannut tulehduksellisia komplikaatioita 4 %:lla ja verenvuotokomplikaatioita 5 %:lla karboplatiiniasaaneista potilaista. Nämä komplikaatiot ovat johtaneet kuolemaan alle 1 %:ssa tapauksista. Anemia, jossa hemoglobiiniarvot ovat alle 80 g/l, on todettu 15 %:lla potilaista, joiden lähtöarvot ovat olleet normaalit. Anemian esiintyvyys lisääntyy, kun altistus karboplatiinille lisääntyy. Ruoansulatuselimistö Oksentelua esiintyy 65 %:lla potilaista, ja kolmasosassa tapauksista oksentelu on vakavaa. Pahoinvointia esiintyy lisäksi 15 %:lla potilaista. Aiemmin hoidetut potilaat (erityisesti potilaat, joita on hoidettu aiemmin sisplatiinilla) vaikuttavat olevan muita alttiimpia oksentelulle. Nämä vaikutukset häviävät yleensä 24 tunnin sisällä hoidon jälkeen, ja ne reagoivat yleensä oksentelua hillitsevään lääkitykseen ja voivat olla ehkäistävissä sen avulla. Oksentelu on todennäköisempää, kun karboplatiini-injektio annetaan yhdessä muiden emetogeenisten yhdisteiden kanssa. Muita ruoansulatuselimistöön liittyviä valituksia olivat kipu 8 %:lla potilaista, ripuli sekä ummetus 6 %:lla potilaista. Neurologia Perifeerista neuropatiaa (lähinnä parestesiaa ja syvän jänneheijasteen heikkenemistä) on esiintynyt 4 %:lla karboplatiinia saavista potilaista. Riski vaikuttaa olevan muita suurempi yli 65-vuotiailla potilailla, potilailla, joita on hoidettu aiemmin sisplatiinilla, sekä potilailla, joilla karboplatiini-hoito on pitkäkestoista. Kliinisesti merkittäviä tuntohäiriöitä (näköhäiriöitä ja makumuutoksia) on esiintynyt 1%:lla potilaista. Neurologisten haittavaikutusten yleinen esiintymistiheys näyttää kasvavan potilailla, jotka saavat karboplatiini-injektion yhdistelmähoitona. Tämä voi liittyä myös pidempään kumulatiiviseen altistumiseen. Ototoksisuus Puhetaajuusalueen ulkopuolisia kuulohäiriöitä, joihin kuuluivat heikentymiset korkeilla taajuuksilla ( Hz), havaittiin sarjassa audiometrisia tutkimuksia 15 %:lla potilaista. Hyvin harvinaisia huonokuuloisuustapauksia on raportoitu. Potilailla, joilla kuuloelin on vaurioitunut aiemmin sisplatiinin vuoksi, kuulon toiminta heikkenee joskus edelleen karboplatiinihoidon aikana. Munuaiset Kun annokset ovat tavanomaisia, poikkeavan munuaistoiminnan kehittyminen on ollut harvinaista huolimatta siitä, että karboplatiinia on annettu ilman laajamittaista nesteytystä ja/tai tehostettua diureesia. Seerumin kreatiniinipitoisuuden kohoamista esiintyy 6 %:lla potilaista, veren ureatyppipitoisuuden kohoamista 14 %:lla ja virtsahappopitoisuuden kohoamista 5 %:lla potilaista. Nämä tapahtumat ovat yleensä lieviä ja korjautuvat noin puolella potilaista. Kreatiniinipuhdistuma on osoittautunut alttiimmaksi munuaistoiminnoksi karboplatiini-injektiohoitoa saavilla potilailla. 27 %:lla potilaista, joilla lähtöarvo on vähintään 60 ml/min, kreatiniinipuhdistuma heikkenee karboplatiinihoidon aikana. Nefrotoksisuuden ilmaantuvuus voi lisääntyä ja vaikeusaste pahentua, jos potilaalla on munuaisten vajaatoiminta ennen karboplatiinihoitoa. Ei ole selvää, voisiko riittävä nesteytys korjata tämän vaikutuksen, mutta annoksen pienentäminen tai hoidon lopettaminen on tarpeen, kun munuaistoiminnassa tapahtuu kohtalainen muutos (kreatiniinipuhdistuma ml/min). Karboplatiini on vasta-aiheista potilailla, joiden kreatiniinipuhdistuma on enintään 20 ml/min. Elektrolyytit Seerumin natriumpitoisuus pienenee 29 %:lla potilaista, kaliumpitoisuus 20 %:lla potilaista, kalsiumpitoisuus 22 %:lla potilaista ja magnesiumpitoisuus 29 %:lla potilaista. Erityisesti alkuvaiheen hyponatremiatapauksia on raportoitu. Elektrolyyttihävikit ovat vähäisiä, eikä niistä yleensä aiheudu kliinisiä oireita. Maksa Maksan toiminnassa havaittiin muutoksia potilailla, joiden lähtöarvot olivat normaalit, mukaan lukien kokonaisbilirubiinin kohoaminen 5 %:lla potilaista, ASAT-arvon kohoaminen 15 %:lla potilaista ja alkalisen fosfataasin kohoaminen 24 %:lla potilaista. Nämä muutokset olivat yleensä lieviä ja korjautuivat noin puolella potilaista. Rajallisella potilasjoukolla, joka on saanut erittäin suuria 10

11 karboplatiini-annoksia ja autologisen luuydinsiirron, on esiintynyt arvojen vakavaa kohoamista maksan toimintakokeissa. Suurten karboplatiiniannosten antamisen jälkeen esiintyi akuutteja, fulminantteja maksasolunekroositapauksia. Allergiset reaktiot Anafylaktisia reaktioita, jotka ovat joskus hengenvaarallisia, voi esiintyä lääkevalmisteen injektoimista seuraavien minuuttien aikana: kasvojen turvotus, hengenahdistus, takykardia alhainen verenpaine, nokkosihottuma, anafylaktinen sokki, bronkospasmi. Muut haittavaikutukset Karboplatiinia sisältävien sytostaattiyhdistelmähoitojen jälkeen on raportoitu sekundaarisia akuutteja kasvaimia. Joskus on raportoitu alopesiaa, kuumetta ja vilunväristyksiä, mukosiittia, asteniaa, huonovointisutta ja makuhäiriöitä. Yksittäisissä tapauksissa on ilmennyt hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä. Yksittäisissä tapauksissa on raportoitu kardiovaskulaarisia tapahtumia (sydämen vajaatoiminta, embolia) sekä aivoverenkiertoon liittyviä tapahtumia. Hypertensiotapauksia on raportoitu. Paikalliset reaktiot Injektiokohdan reaktioita (polte, kipu, punoitus, turvotus, nokkosihottuma, nekroosi ekstravasaation yhteydessä) on raportoitu. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle: www-sivusto: Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9 Yliannostus Yliannostuksen oireet Karboplatiinia annettiin faasin I tutkimuksissa korkeintaan annostuksella 1600 mg/m² suonensisäisesti antokertaa kohti. Tällä annostuksella havaittiin hengenvaarallisia hematologisia haittavaikutuksia yhdessä granulosytopenian, trombosytopenian ja anemian kanssa. Alimmat granylosyytti-, trombosyytti- ja hemoglobiiniarvot havaittiin päivinä 9 25 (mediaani: päivät 12 17). Granulosyyttiarvot saavuttivat arvon 500/µl 8 14 päivässä (mediaani: 11) ja trombosyyttiarvot arvon /µl 3 8 päivässä (mediaani: 7). Myös seuraavia muita kuin hematologisia haittavaikutuksia esiintyi: munuaisten toimintahäiriöitä, joihin liittyi glomerulussuodatusnopeuden hidastuminen puoleen, neuropatia, ototoksisuus, näön menetys, hyperbilirubinemia, mukosiitti, ripuli, pahoinvointi ja oksentelu, johon liittyi päänsärkyä, eryteema ja vaikea infektio. Kuulohäiriöt olivat useimmiten ohimeneviä ja korjaantuvia. Yliannostuksen hoito Karboplatiiniyliannostuksen hoitoon ei tunneta vastalääkettä. Yliannostuksen odotetut komplikaatiot liittyvät myelosuppressioon sekä maksan, munuaisten ja kuulon toiminnan heikkenemiseen. Luuydinsiirto ja verensiirrot (trombosyytit, kokoveri) voivat olla tehokkaita toimenpiteitä hematologisten haittavaikutusten hoitoon. Suositeltua suurempien karboplatiini-injektioannosten käyttäminen on yhdistetty näkökyvyn menetykseen (ks. kohta 4.4). 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka 11

12 Farmakoterapeuttinen ryhmä: Sytostaatit, platinayhdisteet. ATC-koodi: L01XA02 Karboplatiini on antineoplastinen lääkeaine. Se on osoitettu aktiiviseksi useissa hiiren ja ihmisen solulinjoissa. Karboplatiinilla oli sisplatiinin aktiivisuuteen verrattava vaikutus monenlaisiin kasvaimiin kiinnittymiskohdasta riippumatta. Vaikutusmekanismi Emäksinen eluointitekniikka ja DNA-sidoksen tutkimukset ovat osoittaneet, että karboplatiinilla ja sisplatiinilla on kvalitatiivisesti samanlainen vaikutusmekanismi. Sisplatiinin tapaan karboplatiini indusoi muutoksia DNA:n superkierteiseen rakenteeseen, mikä sopii yhteen "DNA:ta lyhentävän vaikutuksen" kanssa Lapsipotilaat Pediatriset potilaat: turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole osoitettu. 5.2 Farmakokinetiikka Jakutuminen Toistuvassa annostelussa neljänä peräkkäisenä päivänä ei havaittu platinan kumuloitumista plasmaan. Biotransformaatio Karboplatiinin annostelun jälkeen vapaalle ultrasuodatetulle platinalle ja karboplatiinille ilmoitetut terminaaliset puoliintumisajat ihmisellä ovat vastaavasti noin 6 tuntia ja 1,5 tuntia. Alkuvaiheessa suurin osa vapaasta ultrasuodatetusta platinasta on karboplatiinin muodossa. Plasman kokonaisplatinan terminaalinen puoliintumisaika on 24 tuntia. Noin 87 % plasman platinasta on sitoutunut proteiineihin 24 tunnin kuluessa annostuksen jälkeen. Eliminaatio Karboplatiini erittyy pääasiallisesti virtsaan, josta 24 tunnin kuluessa voidaan saada talteen noin 70 % annetusta platinasta. Suurin osa lääkeaineesta erittyy ensimmäisen 6 tunnin aikana. Vapaan ultrasuodatetun platinan kokonaispuhdistuma kehosta ja munuaisten kautta korreloi glomerulusfiltraation kanssa, mutta ei tubulaarisen erittymisen kanssa. Karboplatiinin puhdistuman on raportoitu vaihtelevan kolmin- tai nelinkertaisesti lapsipotilaiden kohdalla. Aikuispotilaiden kohdalla kirjallisuus viittaa siihen, että munuaisten toiminnalla voi olla vaikutusta karboplatiinipuhdistuman eroihin. Lineaarisuus/epälineaarisuus Karboplatiinin ihmiselle annostelun jälkeen annoksen ja plasman kokonaisplatinapitoisuuden ja vapaan ultrasuodatetun platinan pitoisuuden välillä on lineaarisia suhteita. Plasmapitoisuuden alle jäävä alue verrattuna kokonaisplatinapitoisuuden aikakäyrään osoittaa myös lineaarisen suhteen annokseen, kun kreatiniinipuhdistuma 60 ml/min. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Karboplatiinin on osoitettu olevan sikiötoksinen ja teratogeeninen rotilla. Se on mutageeninen in vivo ja in vitro.vaikka karboplatiinin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu, yhdisteiden, joiden vaikutusmekanismi ja mutageenisuus ovat samankaltaiset, on raportoitu olevan karsinogeenisia. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Injektionesteisiin käytettävä vesi. 12

13 6.2 Yhteensopimattomuudet Tätä lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muihin kuin kohdassa 6.6 mainittuihin lääkevalmisteisiin. Karboplatiini ja alumiini voivat muodostaa mustaa sakkaa. Karboplatiinin valmistuksen tai annon aikana ei tule käyttää alumiiniosia sisältäviä neuloja, ruiskuja, katetreja tai suonensisäisiä välineitä, joiden alumiini voi joutua kosketuksiin karboplatiinin kanssa. Tämä voi aiheuttaa saostumista ja siitä johtuen vähentää antineoplastista vaikutusta. 6.3 Kestoaika Avaamattomana: 18 kuukautta Laimentamisen jälkeen: 8 tuntia Käytönaikaiseksi kemialliseksi ja fysikaaliseksi säilyvyydeksi on osoitettu 8 tuntia 25 C:n lämpötilassa. Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulee käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla. Säilytysajan ei tulisi normaalisti ylittää 24 tuntia 2 8 ºC:n lämpötilassa, ellei laimennusta ole tehty valvotuissa ja validoiduissa aseptisisissa oloissa. 6.4 Säilytys Avaamaton injektiopullo: Säilytä alle 25 C. Herkkä valolle. Laimentamisen jälkeen: säilytä alle 25 C (ks. kohta 6.3). 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot Läpinäkyvä tyypin I lasinen injektiopullo, jossa on bromobutyylikumitulppa, alumiininen sinetti ja polypropyleenikiekko. Injektiopullo on pakattu muoviseen suojakalvoon tai ilman sitä. Pakkauskoot: 1 x 5 ml, 5 x 5 ml, 1 x 15 ml, 1 x 45 ml tai 1 x 60 ml Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet Lääkevalmiste on vain yhtä käyttökertaa varten. Kontaminaatio Jos Carboplatin Actavis joutuu kosketuksiin silmien tai ihon kanssa, alue on pestävä runsaalla vesimäärällä tai tavanomaisella keittosuolaliuoksella. Ihon ohimenevän pistelyn hoitoon voidaan käyttää mietoa voidetta. Jos valmiste pääsee kosketuksiin silmien kanssa, on käännyttävä lääkärin puoleen. Hävittäminen Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Laimentaminen Tuote tulee laimentaa ennen infusointia joko 5 % glukoosiliuoksella tai 0,9 % natriumkloridiliuoksella. Konsentraation ei tule alittaa 0,5 mg/ml. Sytotoksisten aineiden turvallinen käsittely: 13

14 1 Vain sytostaattien turvalliseen käyttöön koulutettujen ammattilaisten tulee saattaa Carboplatin Actavis käyttökuntoon. 2 Tämä tulee tehdä siihen erikseen varatulla alueella. 3 Riittävän suojan antavia suojakäsineitä on käytettävä. 4 Riittäviin varotoimenpiteisiin on ryhdyttävä, että lääkettä ei joutuisi vahingossa silmiin. Mikäli aine joutuu kosketuksiin silmien kanssa, huuhtele vedellä ja/tai suolaliuoksella. 5 Raskaana olevien henkilöiden ei tule käsitellä sytotoksisia valmisteita. 6 Riittävää huolellisuutta ja riittäviä varotoimia on noudatettava sytotoksisten lääkevalmisteiden käyttökuntoon saattamisessa käytettyjen välineiden (ruiskujen, neulojen jne.) hävittämisessä. Ylimääräinen materiaali ja jäte voidaan hävittää laittamalla ne kaksoissuljettuihin polyeteenisäkkeihin ja polttamalla C:n lämpötilassa. Nestemäisen jätteen voi huuhdella viemäriin runsaalla vedellä. 7 Työtaso tulee peittää imukykyisellä kertakäyttöliinalla, joka on muovitettu toiselta puolelta. 8 Ruiskuissa ja letkuissa on oltava Luer Lock -liittimet. Paineen ja mahdollisten aerosolien muodostumisen minimoimiseksi on suositeltavaa käyttää sisähalkaisijaltaan suurta neulaa. Aerosolien muodostumista voidaan vähentää myös käyttämällä ilmanpoistolla varustettua neulaa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur IS-220 Hafnarfjordur Islanti MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 27. tammikuuta TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ