Käypä hoito -suositus. Melanooma

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus Päivitetty Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste ja luotettavuus arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein sähköisinä, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät sähköisessä versiossa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä > Anna palautetta tai lähettämällä ne osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine tausta-aineistoineen on saatavissa osoitteessa PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuus viitteet typistetyssä muodossa. Vastuun rajaus 1 Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien 2769 diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta, hoidosta ja kuntoutuksesta hoitopäätöksiä tehtäessä.

2 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Keskeinen sisältö Ihomelanooma on ollut vuosikymmenien ajan nopeimmin yleistyviä syöpiä länsimaissa. Tärkein ihomelanooman riskitekijä on auringon ultraviolettisäteilyn aiheuttama ihon palaminen. ksi epäilty muutos on poistettava histopatologista diagnoosia varten mahdollisimman nopeasti perusterveydenhuollossa tai erikoissairaanhoidossa. Diagnoosia varten epäilyttävä luomi tai ihomuutos poistetaan kokonaan pienellä (1 2 mm) marginaalilla ihonalaiseen rasvakudokseen asti (ks. kuva 1). Jos epäilyttävän ihomuutoksen poisto kokonaan ei onnistu, siitä voidaan ottaa osabiopsia (stanssi- tai veneviiltobiopsia). Luomien profylaktisesta poistosta ei ole hyötyä runsasluomisille potilaille, sillä stabiilin pigmenttiluomen muuttuminen melanoomaksi on harvinaista. n vuonna 2009 uudistettu TNM-luokitus ottaa huomioon melanooman paksuuden, ulseraation ja levinneisyysasteen lisäksi myös primaarikasvaimen mitoosien määrän ja plasman laktaattidehydrogenaasipitoisuuden. Tärkein melanooman hoitomuoto on leikkaus erikoissairaanhoidossa: melanooma poistetaan paksuutensa mukaan 1 2 cm:n suuruisella terveen ihon marginaalilla. Rutiinimaisia kuvantamis- tai laboratoriotutkimuksia ei tehdä leikkausvaiheessa eikä myöhemmin seurannan aikana. potilaan tärkein ennuste- ja levinneisyystutkimus on vartijasolmukebiopsia. Imusolmukemetastaasin toteaminen joko ohutneulanäytteellä (makroskooppinen metastaasi) tai vartijasolmukebiopsialla (mikroskooppinen metastaasi) edellyttää jatkotoimenpiteenä kyseisen alueen imusolmuke-evakuaatiota. Leikkauksen jälkiseurannassa keskitytään mahdollisten iho- tai imusolmukealueiden uusiutumien ja uusien ihokasvainten toteamiseen. Potilasta ohjataan omatoimiseen seurantaan. Noin joka viidennellä potilaalla melanooma uusiutuu. voi uusiutua alueellisesti tai etäpesäkkeinä. Alueellista leviämistä ovat satelliitit, in transit -metastaasit, alueelliset imusolmukemetastaasit ja paikalliset residiivit, ja niiden hoito on kirurginen. Potilaalle voi ilmetä uusi primaarimelanooma. Raajojen in transit -metastaasit, joita ei voida hallita kirurgisella hoidolla, voidaan hoitaa hypertermisellä isoloidulla raajaperfuusiolla, joiden toteutus on valtakunnallisesti keskitetty Helsingin yliopistolliseen keskussairaalaan. Etäpesäkkeistä melanoomaa sairastavien leikkaus-, lääke- tai sädehoito suunnitellaan yksilöllisesti. 2

3 Aiheen rajaus Suosituksessa käsitellään ihomelanoomaa muttei silmä- eikä limakalvomelanoomaa. Kohderyhmä Suositus on tarkoitettu perusterveydenhuollossa ja erikoissairaanhoidossa melanoomapotilaita hoitavalle terveydenhuollon henkilöstölle. A Tavoite Tavoitteena on parantaa ihomelanooman diagnostiikkaa ja luoda yhtenäinen käytäntö sen hoitoon ja seurantaan. Sairastumisvaaraa lisäävien riskitekijöiden tiedostaminen ja varhaisdiagnostiikka ovat tärkeitä keinoja vaikuttaa melanooman ennusteeseen. Epidemiologia Ihomelanooma on vuosikymmeniä ollut yksi nopeimmin yleistyvistä syövistä länsimaissa [1]. Länsi-Euroopassa se on yleistynyt vuosittain 3 5 % [1, 2]. n ikävakioitu vuosittainen ilmaantuvuus on ollut Suomessa viime vuosina miehillä 11,8/ ja naisilla 9,8/ , Ruotsissa miehillä 14,6/ ja naisilla 15,2/ ja Australiassa miehillä 42,4/ ja naisilla 31,7/ [3 5]. Ihomelanooman ilmaantuvuus painottuu nuorempiin ikäryhmiin kuin muiden ihosyöpien. an sairastuneen viiden vuoden eloonjäämisennuste on parantunut jatkuvasti, ja se on nykyisin Suomessa miehillä 83 % ja naisilla 88 % [3]. Lisätietoja ilmaantuvuudesta löytyy sähköisestä tausta-aineistosta. Riskiryhmät Ihotyyppi Vaalea, herkästi auringossa palava tyypin I iho. B Ilkka Koskivuo Kuva 1. Luomen poisto. A. Epäilyttävä luomi tai ihomuutos poistetaan aina mahdollisuuksien mukaan kokonaan pienellä (1 2 mm) terveen ihon marginaalilla. B. Luomi poistetaan veitsellä veneviiltotyyppisesti ihopoimujen suunnassa koko ihon paksuudelta, ja näytteeseen on hyvä ottaa mukaan hieman ihonalaista rasvaa. Haava suljetaan tavallisilla knoppiompeleilla. Runsasluomisuus Suhteellinen melanoomariski kasvaa noin kymmenkertaiseksi, kun luomien lukumäärä suurenee 50:stä 120:een [6]. Vaalean ihon runsas aurinkoaltistus etenkin ennen puberteettia lisää luomien määrää ja melanoomariskiä [7 9]. Lisätietoja runsasluomisuudesta löytyy sähköisestä tausta-aineistosta. Kliinisin perustein yli 4 5 atyyppistä luomea (tumma, epätasaisesti pigmentoitunut, läpimitaltaan yli 5 mm:n kokoinen, epäsymmetrinen ja epätarkkarajainen pigmenttisoluneevus) suurentavat melanoomaan sairastumisen riskin noin kertaiseksi muuhun väestöön verrattuna [10, 11]. Aikaisemmin poistettu primaarimelanooma lisää uuden primaarikasvaimen riskin noin kymmenkertaiseksi [12 14]. Useammalla lähisukulaisella todettu melanooma lisää merkittävästi potilaan tilastollista melanoomariskiä [14, 15]. 3

4 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 4 Useita vaaratekijöitä yhdessä: runsasluomisella potilaalla, jolla on useita atyyppisiä luomia ja lähisuvussa melanoomaa, on noin 200-kertainen riski sairastua melanoomaan [6, 14, 16 19]. Lisätietoja dysplastisesta luomioireyhtymästä löytyy sähköisestä tausta-aineistosta. Synnynnäiset luomet Synnynnäiseen jättiluomeen (läpimitta yli 20 cm tai koko yli 5 % ihon pinta-alasta) saattaa kehittyä melanooma. Jos luomeen ilmaantuu muutosta, näytteenotto (stanssibiopsia tai veneviiltonäyte) on aiheellinen [6, 20, 21]. Keskikokoisten (läpimitta 2 20 cm) synnynnäisten luomien malignisoitumista on kuvattu ainoastaan harvinaisissa yksittäistapauksissa, ei prospektiivisissa seurantatutkimuksissa. Vaikkei keskikokoisten luomien elinikäistä melanoomariskiä tunneta, stabiilina pysyvän luomen profylaktinen poisto ei todennäköisesti ole hyödyllistä [22 24] C. Pieniin (läpimitta alle 2 cm) synnynnäisiin luomiin ei liity tilastollista melanoomariskiä, eikä niiden profylaktiselle poistolle ole perusteita [6, 14, 25]. Lisätietoja synnynnäisistä luomista löytyy sähköisestä tausta-aineistosta. Xeroderma pigmentosum -potilailla on suuri melanoomariski, ja he kuuluvat erikoissairaanhoidon seurantaan. Ehkäisy Auringon ultraviolettisäteilyä pidetään tärkeimpänä ihomelanooman riskitekijöistä. Ehkäisevillä toimenpiteillä pyritään UVsäteilyn vaikutuksen vähentämiseen [26]. riskin pienentämiseksi ehdotettuja toimenpiteitä Auringossa palamisen välttäminen Valistus jo neuvoloista ja kouluterveydenhuollosta alkaen Riittävän tehokkaan auringonsuojavoiteen käyttö * Auringonsuojavoiteen käytön ei ole osoitettu pienentävän tai suurentavan ihomelanoomariskiä [27] B, [28]. Solariumin kosmeettisen käytön välttäminen nuorilla ja riskiryhmillä On vähäistä näyttöä siitä, että solariumin ultraviolettisäteily voi mahdollisesti lisätä melanoomariskiä [29 34] C. Solariumin käyttöä ei suositella nuorille (alle 18-vuotiaat) eikä henkilöille, joilla on auringossa herkästi palava tyypin I iho. Pohjoismaisten säteilyturvaviranomaisten yhteinen kannanotto solariumin käyttöön: sateilevat_laitteet/fi_fi/solarium/_files/ /default/recommendation-sunbed_2009.pdf Riskiryhmiin kuuluvat ohjataan tutkimaan ihoaan ja hakeutumaan lääkäriin näyttämään mahdollisia ihomuutoksiaan [35]. Runsasluomisten suuren riskin potilaiden (useita atyyppisia luomia, sairastettu melanooma, melanoomia lähisuvussa) seuraaminen ihotautipoliklinikassa, tarpeen mukaan valokuvausta ja dermatoskopiaa käyttäen [35], on suotavaa. Ihomelanooman suuntaamattoman rutiiniseulonnan ei ole osoitettu pienentävän sairastuvuutta tai kuolleisuutta [36] B. Diagnostiikka n kliininen diagnoosi Kaikki epäilyttävät ihomuutokset on diagnosoitava histologisella tutkimuksella. Pigmenttiluomen poiston aiheet luetellaan taulukossa 1. Poistettu pigmenttiluomi pitää aina lähettää histologiseen tutkimukseen, vaikkei kliinisesti epäiltäisi melanoomaa. Melanoomista % syntyy vuosia stabiilina pysyneeseen luomeen ja loput % aiemmin terveeseen ihoon [37, 38]. Oireettomien pienten pigmenttisolukasvainten ehkäisevästä poistosta ei ole hyötyä runsasluomisille potilaille, sillä yksittäisen stabiilin pigmenttiluomen muuttuminen melanoomaksi on harvinaista. Epäilyjä herättävät muutokset ihokasvai-

5 Taulukko 1. Luomen poiston aiheet ABCDE-säännön mukaan. Kirjain A (asymmetry) B (border) C (color) D (diameter) E (evolution) Merkitys epäsäännöllinen, usean akselin suhteen epäsymmetrinen muoto epätarkka ja polveileva reuna vaihteleva, eri sävyjä sisältävä epätasainen väri muutoksen koko (yli 6 mm) sekä ennen kaikkea muutokset luomen koossa ja muodossa muutoksen jatkuva kasvu ja muuttuminen Huomautus: ABCDE-sääntö koskee etenkin pinnallisesti leviäviä pigmentoituneita melanoomamuotoja. Nodulaarinen melanooma on symmetrinen, tasavärinen ja tarkkarajainen, usein osittain tai kokonaan pigmentitön. Tärkeimpiä epäilyn herättäjiä ovat uuden muutoksen ilmaantuminen iholle ja jatkuva kasvu. Myöhäisoireita ovat kutina, verenvuoto ja ympäristön punoitus. Ks. myös sähköinen tausta-aineisto. messa tapahtuvat hitaasti (muutamissa kuukausissa). Nopeat muutokset (muutamissa päivissä tai viikoissa) ovat yleensä verenpurkautuman aiheuttamia. Pieni osa melanoomista on pigmentittömiä. Niiden kliininen tunnistaminen on vaikeaa. Dermatoskopiaan perehtyminen on suositeltavaa ihotautilääkäreille [39, 40]. Lisätietoja potilaan tutkimisesta löytyy sähköisestä tausta-aineistosta. n kliinismorfologinen luokitus Koska ihomelanoomat ovat ulkonäöltään monimuotoisia, sekä perusterveydenhuollossa että erikoissairaanhoidossa toimivan lääkärin tulee tuntea melanooman kliiniset päätyypit: Pinnallisesti leviävä melanooma (50 70 %) [41], (ks. kuvat 2 4 suosituksen sähköisestä versiosta) * vastaa ulkonäöltään yleisimmin kuvattua tyypillisen näköistä melanoomaa. Nodulaarinen melanooma (15 35 %) [41], (ks. kuvat 5 7) * ei vastaa ulkonäöltään tyypillisen näköistä melanoomaa * voi olla tuumorimainen ja pigmentitön. Lentigo maligna -melanooma (5 15 %) [41], (ks. kuvat 8 10). * kehittyy esi-invasiiviseen lentigomuutokseen useimmiten kasvoissa Raajan ääriosan lentigomainen melanooma (5 10 %) [41], (ks. kuvat 11 14). Pienessä osassa ihomelanoomia ei ole pigmenttiä (amelanoottinen melanooma). Lisätietoja melanoomien luokituksesta sähköisessä tausta-aineistossa ja kirjallisuusviitteissä [25, 42 45]. Histologisesti ihomelanooma on kasvain, joka koostuu pahanlaatuisten melanosyyttien proliferaatiosta. Pahanlaatuiset melanosyytit kasvavat joko pelkästään epidermiksen sisällä tai invasoivat myös dermikseen. Nodulaarisessa melanoomassa epidermaalinen in situ -muutos puuttuu [42, 46, 47]. Lisätietoja melanooman histopatologiasta ja immunohistokemiasta on sähköisessä tausta-aineistossa. Tärkeitä seikkoja melanooman tunnistamisessa; ks. kuvat Erotusdiagnostiikka Koska ihomelanoomat ovat ulkonäöltään monimuotoisia, mikä tahansa muu ihon muutos tai kasvain voi erehdyttävästi muistuttaa melanoomaa ja päinvastoin [48]. voi muistuttaa hyvänlaatuista pigmenttiluomea, seborrooista keratoosia, pyogeenista granuloomaa, känsää, kynnenalaista hematoomaa tai sienikynttä. Epäselvissä tapauksissa erotusdiagnoosi ei ole mahdollista ilman histologisen näytteen ottoa. Näytteenotto melanooman histopatologista diagnostiikkaa varten Poistetun pigmenttimuutoksen histopatologinen tutkiminen on diagnoosin kannalta aina välttämätöntä. Pigmenttisolumuutosten diagnostiikkaan osallistuvalla patologilla on oltava riittävästi kokemusta ja riittävät resurssit. ksi epäilty muutos on poistettava kokonaan 1 2 mm:n suuruisella terveen kudoksen marginaalilla aina, kun se on 5

6 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS kohtuuden rajoissa mahdollista [49 52], (ks. kuva 1). Niissä tilanteissa, joissa muutos on kookas tai sijaitsee anatomisesti ongelmallisella paikalla (kasvot, kynnen alusta tai kynsivalli, sukupuolielimet, jalkapohjat), diagnoosi voidaan varmistaa ennen koko muutoksen poistoa ottamalla kasvaimen paksuimmalta ja kliinisesti edustavimmalta kohdalta osabiopsia (stanssi- tai veneviiltobiopsia). Osabiopsianäytteen tutkimus ei aina vastaa diagnostiselta luotettavuudeltaan koko muutoksen histopatologista tutkimusta. Jos näyte ei ole edustava eikä varmaan diagnoosiin päästä, näytteenotto on toistettava. Retrospektiivisissä kontrolloiduissa vertailuissa ei ole tullut esille sellaisia seikkoja, jotka viittaisivat siihen, että koko muutoksen poistoa edeltävä osabiopsia vaikuttaisi kasvaimen uusiutumiseen tai huonontaisi melanoomapotilaan ennustetta [53, 49 51] B. Taulukossa 2 esitetään asiat, jotka kliinikon lähetepyynnön patologille tulisi sisältää. Taulukossa 3 esitetään asiat, jotka patologin lausunnon tulisi sisältää [25, 44, 52, 54, 55]. Taulukko 2. Tiedot, jotka kliinikon lähetepyynnön patologille tulisi sisältää. Lähetepyynnön tiedot Potilaan ikä ja sukupuoli Leesion sijaintipaikka Anamneesi: - leesion kliininen kuvaus (koko, väri jne.) - leesion ilmaantumisajankohta - leesion mahdollinen muuttuminen tai sen aiheuttamat tuntemukset - ulseraatio - satelliittiepäily - traumat Biopsian tyyppi: - osabiopsia (stanssi- tai veneviiltobiopsia) vai täydellinen poisto Epäilty kliininen diagnoosi Onko samasta leesiosta otettu aiemmin biopsianäyte? Jos on otettu useita näytteitä, näytepurkkien numerointi ja näytteiden ottokohdan tarkka kuvaus Kliinikon yhteystiedot Taulukko 3. Primaarikasvainta koskevat tiedot, jotka patologin lausunnon tulisi sisältää. Tekstikohta Ihonäyte Tiedot - potilaan nimi ja ikä - leesion sijaintipaikka 6 Potilaan lähettäminen hoitoon ksi epäilty muutos on poistettava histopatologista diagnoosia varten mahdollisimman nopeasti perusterveydenhuollossa tai erikoissairaanhoidossa. Perusterveydenhuollossa potilaalle ei tehdä primaarikasvaimen poiston ja histopatologisen tutkimuksen lisäksi muita tutkimuksia. Potilas, jolla ihomuutoksen histopatologisen tutkimuksen perusteella on diagnosoitu melanooma, on lähetettävä melanoomien hoitoon perehtyneeseen erikoissairaanhoidon yksikköön. Lähetteessä on oltava selvä maininta melanoomaepäilystä, ja lähete on käsiteltävä kiireellisenä. Diagnoosi Lausunto-osa - Breslow n mitta - mahdollinen ulseraatio - leesion makroskooppinen kuvaus ja mitat (mm) - ulseraation esiintyminen - Breslow n mitta 0,1 mm:n tarkkuudella (mitataan granulaarisolukerroksesta tai ulseraatiopinnasta aina syvimmälle ihoon ulottuvaan melanoomasoluun saakka) - Clarkin luokka - kasvutapa - mitoosit (lasketaan hot spot -alueilta ja ilmoitetaan määränä/mm 2 dermaalisen komponentin osalta) - neevussolukon (junktionaalinen, compositus, intraepidermaalinen, dysplastinen jne.) esiintyminen alueella - solutyyppi: epiteloidinen, sukkulamainen, nevoidinen jne. - regression esiintyminen - invaasio imu- tai verisuoniin tai perineuraalialueelle - mikrosatelliitit - tervekudosmarginaalit (mm) leiketasoissa

7 n ennustetekijät, TNMluokitus ja levinneisyysaste n ennustetekijöitä ovat primaarikasvaimen histopatologiset ominaisuudet, kliiniset ennustetekijät ja melanooman levinneisyysaste. Primaarikasvaimen histopatologiset ennustetekijät ja TNM-luokitus n paksuus Paksuus (Breslow n mitta) on merkittävin primaarimelanooman ominaisuus, joka vaikuttaa ennusteeseen [44, 52, 56 59] A. Breslow n mitta (vuodelta 1970) perustuu mikroskooppitutkimuksessa määritettyyn melanooman paksuuteen millimetreinä [60]. Ulseraatio ja mitoosit Ulseraatio ja mitoosit ovat tärkeitä itsenäisiä primaarikasvaimeen liittyvä tekijöitä, jotka huonontavat ennustetta [56, 61, 62] B. Ulseraatio tarkoittaa patologin mikroskooppitutkimuksessa määrittämää epidermiksen puuttumista kasvaimen päältä, jolloin kasvaimen pinnalla on fibriiniä ja debristä. Ulseroituneissa melanoomissa on usein runsaasti mitooseja. n pinnalla voidaan silmämääräisesti nähdä rupeutumaa, vaikkei se olisi ulseroitunut. Primaarikasvaimen lisääntynyt mitoosien määrä ilmoitettuna neliömillimetriä kohti on ennustetta huonontava tekijä yhdessä Breslow n mitan ja ulseraation kanssa T1- luokan melanoomissa [56, 61, 62] B. Clarkin luokitus Clarkin luokitus (vuodelta 1969) perustuu melanooman invaasioon ihon eri tasoihin (taulukko 4), [63]. Luokituksessa patologi arvioi, mille anatomiselle syvyydelle ihosta melanooma ulottuu. Arviot vaihtelevat patologeittain jonkin verran erityisesti Clarkin luokkien II, III ja IV osalta. Jos monimuuttuja-analyysissa otetaan huomioon Taulukko 4. Clarkin luokitus [63] *. Luokka I II III IV V Määritelmä melanooman Breslow n mitta, ulseraatio ja mitoosifrekvenssi, Clarkin luokitus ei ole itsenäinen ennustetekijä [56]. Muut histopatologiset ennustetekijät Seuraavien tekijöiden on todettu vaikuttavan ennusteeseen: mikroskooppiset satelliitit (läpimitaltaan yli 0,05 mm:n melanoomapesäke, joka sijaitsee vähintään 0,3 mm:n päässä primaarikasvaimesta) melanoomaan työntyvät lymfosyytit (tumor infiltrating lymphocytes, TILs) ja melanoomasolujen invaasio imu- ja verisuoniin melanooman regressio. Kliiniset ennustetekijät on epidermiksen sisällä (in situ -melanooma) kasvaa papillaariseen dermikseen. täyttää papillaarisen dermiksen ja ulottuu retikulaarisen dermiksen rajalle. kasvaa retikulaariseen dermikseen. kasvaa subkutaanikudokseen (ihonalaiseen rasvakudokseen). * Kommentti: Clarkin luokitus on jäänyt pois vuoden 2009 TNM-luokituksesta, mutta edelleen suositellaan, että melanoomanäytteen tutkiva patologi ilmoittaisi sen lausunnossaan. Sukupuoli n ennuste on naisilla parempi kuin miehillä: naisilla melanooma diagnosoidaan aikaisemmin, melanoomat ovat harvemmin ulseroituneita ja ne sijaitsevat useimmiten raajoissa [61, 64, 65]. Primaarimelanooman sijaintipaikka Potilailla, joilla melanooma sijaitsee raajoissa, on parempi ennuste kuin niillä, joilla melanooma on päälaen [66] tai vartalon 7

8 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 alueella [61, 67]. Kärkialueilla (jalkaterät, kädet) sijaitsevien melanoomien ennuste on huonompi kuin olkavarsissa ja reisissä sijaitsevien [61, 67]. Ikä Yli 60 vuoden ikä huonontaa ennustetta, erityisesti miehillä [65, 67]. Raskaus Raskaus ei huononna ennustetta [68]. Ennustetta huonontavia tekijöitä n levinneisyys voi olla paikallinen (aste I II), alueellisesti levinnyt (aste III) tai etäpesäkkeisesti levinnyt (aste IV). Levinneisyysaste on tärkein ennusteeseen vaikuttava tekijä [56]. Alueellisen leviämisen (aste III) muotoja ovat imusolmukemetastaasit, satelliitit (korkeintaan 2 cm:n etäisyydellä primaarikasvaimesta sijaitsevat melanoomapesäkkeet) ja in transit -metastaasit (yli 2 cm:n etäisyydellä mutta alueellisia imusolmukkeita lähempänä sijaitsevat pesäkkeet). AlueelIiset imusolmukemetastaasit ovat levinneen taudin tavallisin muoto ja tärkein ennustetekijä diagnoosin aikaan [56]. Imusolmukemetastaasien riski suurenee melanooman paksuuden kasvaessa [69, 70]. Metastaattisten imusolmukkeiden lukumäärän kasvaessa ennuste heikkenee [56]. Imusolmukkeen koolla sinänsä ei ole merkitystä ennusteen kannalta, mutta imusolmukkeen metastaattisen tuumorisolukon koolla on: makroskooppiseen (kliinisesti tai kuvantamistutkimuksella todettuun) imusolmukemetastaasiin liittyy huonompi ennuste kuin mikroskooppiseen (vartijasolmukebiopsialla todettuun) metastaasiin [56]. Etäpesäkkeinä levinnyt melanooma (aste IV) on taudin huonoennusteisin muoto [56]. Etäpesäkkeinä levinneen melanooman ennusteeseen vaikuttavat metastaasien lukumäärä ja sijainti: iho- ja ihonalaismetastaasien tai keuhkometastaasien varsinkin yksittäisten on parempi kuin muiden sisäelinmetastaasien, kuten aivo- tai maksametastaasien. n TNM-luokitus Vuonna 2009 uusittu, kansainvälisessä käytössä oleva melanoomien TNM- ja levinneisyysluokitus esitetään taulukossa 5, [71]. T-luokituksen määräävät melanooman Breslow n mitta, ulseraatio ja T1-luokan melanoomissa mitoosien tiheys määriteltynä niiden lukumääränä mikroskooppikentän neliömillimetriä kohti. Clarkin luokitus on jäänyt pois TNM-luokituksesta. Se huomioidaan vain, jos mitoosien määrää ei tiedetä. N-luokituksen määräävät imusolmukemetastaasien lukumäärä ja se, onko kyseessä mikroskooppinen (vartijasolmuketutkimuksella todettu) vai makroskooppinen (kliinisesti tai kuvantamistutkimuksella todettu) metastaasi. Mikroskooppisen imusolmukemetastaasin koolla ei ole alarajaa. Myös immunohistokemiallisella värjäyksellä todetut yksittäiset tuumorisolut (ITC, isolated tumour cells) luokitellaan mikrometastaasiksi. N-luokituksessa huomioidaan myös satelliitit ja in transit -metastaasit. M-luokituksen määräävät etäpesäkkeiden sijainti (iho, ihonalaiskudos, keuhkot, muut sisäelimet) ja plasman laktaattidehydrogenaasipitoisuus (P-LD), jonka suurentuminen heikentää ennustetta. Kirurginen hoito Primaarimelanooman leikkaushoito Tärkein hoitomuoto on leikkaus. Paikallisissa melanoomissa leikkaushoidon tavoitteena on paikallisen uusiutuman estäminen ja pysyvä parantuminen. Paikallinen uusiutuma on merkki ennusteen huonontumisesta [72 74].

9 Taulukko 5. n ennustetekijät, TNM-luokitus ja levinneisyysaste [71]. T-luokitus Breslow n mitta Ulseraatio ja mitoosien määrä Levinneisyysaste Tis In situ -melanooma 0 T1 1 mm a: ei ulseraatiota ja mitoosien määrä < 1/mm 2 IA b: ulseraatio tai mitoosien määrä 1/mm 2 IB T2 1,01 2 mm a: ei ulseraatiota b: ulseraatio T3 2,01 4 mm a: ei ulseraatiota b: ulseraatio T4 > 4 mm a: ei ulseraatiota b: ulseraatio IB IIA IIA IIB IIB IIC N-luokitus Metastaattisten imusolmukkeiden lukumäärä Imusolmukkeessa olevan tuumorisolukon määrä (engl. tumour burden) Levinneisyysaste N0 0 N1 yksi imusolmuke a: mikrometastaasi b: makrometastaasi N2 2 3 imusolmuketta a: mikrometastaasi b: makrometastaasi c: in transit-metastaasi tai satelliitti ilman imusolmukemetastaaseja IIIA IIIB IIIA/B IIIB/C IIIB N3 4 tai kuinka monta tahansa, jos lisäksi in transit -metastaaseja tai satelliitteja IIIC M-luokitus Paikka P-LD Levinneisyysaste M0 Ei etäpesäkkeitä M1 Etäpesäkkeitä iholla, ihonalaiskudoksessa tai imusolmukkeissa a: normaali IV M1 Keuhkometastaasit b: normaali IV M1 Mikä tahansa sisäelinmetastaasi, jos LD-arvo on normaali, tai mikä tahansa etäpesäke, jos LD-arvo on suurentunut c: normaali c: suurentunut IV IV P-LD, plasman laktaattidehydrogenaasipitoisuus Leikkausmarginaali Leikkausmarginaalia suurennetaan melanooman paksuuden mukana (uusiutumisriski suurenee Breslow n mitan suurentuessa). Leveä marginaali (3 5 cm) ei paranna eloonjäämisennustetta kapeaan marginaaliin (1 2 cm) verrattuna eikä pienennä paikallisen uusiutuman riskiä [75 77] C, [74 80] B, [74, 75, 81, 82] B, [75, 81, 82] B, [74, 77, 79, 80, 83]. Taulukossa 6 on suositus Breslow n mitan mukaan määräytyvistä leikkausmarginaaleista. Primaarivaiheen kirurgisen hoidon tekniikasta Poistetun melanooma-alueen arpi tai biopsoitu melanooma poistetaan edellä mainituin marginaalein ja ihonalainen rasva faskiatasolle saakka. Poisto tehdään ihopoimujen suuntaisesti, paitsi raajoissa raajan akselin (ja imuteiden) 9

10 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Taulukko 6. Suositus Breslow n mitan mukaan määräytyvistä melanooman leikkausmarginaaleista. n paksuus Leikkausmarginaali Näytönastekatsausnäytön taso 1 Huomioitavaa Lentigo maligna (in situ -melanooma) 0,5 1 cm D [84] Makroskooppinen marginaali epätarkka 1,0 mm 1 cm [75 77] C 1,1 2,0 mm 1 2 cm [74 80] B 2,1 4,0 mm 2 cm [74, 75, 81, 82] B Yli 4,0 mm 2 cm [75, 81, 82] B 1 Näytön aste sen suhteen, että kyseinen marginaali on taudin uusiutumisen tai eloonjäämisen suhteen yhtä turvallinen kuin leveä (3 5 cm) marginaali 10 suuntaisesti, jolloin suora sulku on usein mahdollinen. Poistetun alueen reunat merkitään ompelein tai klipseillä resekaatin suuntien selvittämiseksi patologille. Sulkumenetelminä käytetään suoraa sulkua (aina kun se on mahdollista) paikallisia kielekkeitä ihonsiirtoa tai poikkeustapauksissa jopa mikrovaskulaarista kielekettä. Vartijasolmukebiopsia n vartijasolmukebiopsia voidaan tehdä sairaalassa, jossa on isotooppilaboratorio ja menetelmän käytössä tarvittavaa kirurgista ja patologista erityisosaamista. Ennen vartijasolmukebiopsiaa potilaalle tehdään kliininen tutkimus, erityisesti imusolmukealueiden palpaatio. Jos palpaation tai melanooman paksuuden (Breslow n mitta yli 4 mm) perusteella epäillään lähi-imusolmukealueen etäpesäkkeitä, potilaalle tehdään ennen leikkausta imusolmukealueen ultraäänitutkimus ja epäilyttävistä imusolmukkeista otetaan ohutneulabiopsia. Ultraäänitkimus on kliinistä tutkimusta tarkempi mutta vartijasolmuketutkimusta epäherkempi imusolmukemetastaasien osoittamisessa, minkä vuoksi se ei korvaa jälkimmäistä [85 87] B. Jos kliinisesti epäilyttävässä imusolmukkeessa todetaan ohutneulabiopsian perusteella etäpesäke, potilaalle ei tehdä vartijasolmukebiopsiaa vaan suoraan hoidollinen imusolmuke-evakuaatio. Vartijasolmukkeen määritelmä n vartijasolmukkeella tarkoitetaan yhtä tai useampaa imusolmuketta, joihin imuneste tulee suoraan kasvaimen ihoalueelta [88]. Pään ja kaulan melanoomissa vartijasolmukkeita voi olla enemmän kuin muualla kehon alueella [89]. Imuteitse leviävät kasvainsolut kulkeutuvat todennäköisesti ensin vartijasolmukkeeseen ja vasta myöhemmin muihin imusolmukkeisiin. Jos vartijasolmukkeesta ei löydy kasvainsoluja, on epätodennäköistä, että kasvain olisi levinnyt muihin paikallisiin imusolmukkeisiin. Vartijasolmuke voi sijaita myös varsinaisten imusolmukealueiden (kainalo, nivustaive, kaula) ulkopuolella [90]. Vartijasolmukebiopsian merkitys potilaalle Vartijasolmuketutkimus on tärkein ennustetutkimus potilailla, joilla on kliinisesti paikallinen keskisyvä (paksuus 1 4 mm) tai syvä (paksuus yli 4 mm) melanooma [91 95] A. Vartijasolmuketutkimuksessa todetaan mikrometastaasi keskimäärin 18 %:lla me-

11 lanoomapotilaista [57]. Kahdestatoista vartijasolmuketutkimuksesta tehdyn systemaattisen katsauksen mukaan metastaattisia vartijasolmukkeita on löydetty 8,3 %:lta potilaista, joilla melanooman paksuus on ollut 0,76 1,50 mm. Vastaavasti niitä on löydetty 22,7 %:lta potilaista, joilla melanooman paksuus on ollut 1,51 4,0 mm, ja 35,5 %:lta potilaista, joilla paksuus on ollut yli 4 mm [57]. Vartijasolmukebiopsian avulla löydetään potilaat, jotka voivat hyötyä hoidollisesta imusolmuke-evakuaatiosta. Vartijasolmukebiopsia ja täydentävä imusolmuke-evakuaatio pidentävät melanoomapotilaan tauditonta aikaa lähi-imusolmukealueen seurantaan nähden [96] B. Vartijasolmukebiopsian ei ole todettu merkitsevästi vähentävän melanoomapotilaan kokonaiskuolleisuutta lähi-imusolmukealueen seurantaan nähden [96, 97] B. Vartijasolmukebiopsia ja varhaisvaiheen imusolmuke-evakuaatio vähentävät mahdollisesti tautispesifistä kuolleisuutta imusolmukkeisiin levinneessä melanoomassa lähi-imusolmukealueen seurantaan ja myöhäisevakuaatioon nähden [96, ] C. Käyttöaiheet Vartijasolmukebiopsia suositellaan tehtäväksi, jos melanooman paksuus on vähintään 1 mm ja jos melanooma on kliinisesti paikallinen (aste I II). Vartijasolmukebiopsian käyttö ohuissa melanoomissa (paksuus 1 mm) on kiistanalainen asia, koska etäpesäkkeitä esiintyy harvoin T1-melanoomapotilaan aineistoon perustuvassa meta-analyysissa vartijasolmukkeen etäpesäke löytyi 5,6 %:lta potilaista [103]. Ohuissa melanoomissa vartijasolmukkeen etäpesäke on myös merkitsevä ennustetta heikentävä tekijä [104, 105]. Vartijasolmukebiopsiaa voidaan harkita ohuissa melanoomissa, jos kasvaimeen liittyy ulseraatio, mitoosien määrä on 1/mm 2, Clarkin luokka on IV V tai jos potilas on nuori [4, 106]. Vartijasolmukebiopsiaa voida harkita myös histologisesti vaikeasti tulkittavissa kasvaimissa, jos melanooman todennäköisyyden arvioidaan olevan suuri. Vartijasolmukebiopsia voidaan tehdä myös lapsille ja vanhuksille [107, 108]. Vasta-aiheet Vartijasolmukebiopsiaa ei tehdä potilaille, joiden yleistila on hyvin heikko ja elinajan ennuste lyhyt korkean iän tai vakavien liitännäissairauksien vuoksi. Vartijasolmukebiopsiaa ei tehdä potilaalle, jolla on kliinisesti todettuja etäpesäkkeitä imusolmukkeissa tai muihin elimiin levinnyt melanooma. Koska vartijaimusolmukkeen gammakuvauksen säteilymäärä on vähäinen, raskaus ei ole sille ehdoton vasta-aihe, mutta sinivärin (Patent Blue V) käytön turvallisuudesta raskauden aikana ei ole näyttöä, minkä vuoksi sitä ei tule käyttää [3, 109]. Vartijasolmukkeen paikantaminen ja poistoleikkaus käytännössä Vartijasolmukkeiden lukumäärä ja sijainti selvitetään ennen leikkausta isotooppilaboratoriossa gammakuvauksella saatavan imusolmukekartan avulla. Vartijasolmukkeen gammakuvauksessa käytetään merkkiaineena melanooman tai sen poistoarven viereen ihon verinahkaan ruiskutettavaa teknetium-99 m -isotoopilla leimattua nanokolloidia. Gammakuvauksen jälkeen samana tai seuraavana päivänä tehtävässä leikkauksessa vartijasolmukkeet etsitään käsikäyttöisen gammailmaisimen ja mahdollisesti sinivärin (Patent Blue V) avulla. Siniväriä ei käytetä, jos potilaan tiedetään tai epäillään olevan sille yliherkkä. Vartijasolmukkeiden poisto tehdään leikkaussalissa paikallispuudutuksessa, laajassa puudutuksessa tai yleisanestesiassa. Vartijasolmukeleikkaus soveltuu useimmiten päiväkirurgiseksi toimenpiteeksi, joka tehdään samaan aikaan melanooman laajennetun poistoleikkauksen kanssa. Ks. kuvat vartijasolmuketutkimuk- 11

12 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 12 sesta suosituksen sähköisestä versiosta. Vartijasolmukkeen histopatologinen tutkimus Leikkauksessa poistetut vartijasolmukkeet lähetetään patologille formaliinifiksoituna. Jääleiketutkimusta ei suositella, koska sen herkkyys on vähäinen. Näytteistä suositellaan otettavaksi useita leiketasoja. Rutiinivärjäyksen (hematoksyliini-eosiini, HE) lisäksi vartijasolmukkeista tehdään immunohistokemialliset värjäykset, jotka lisäävät tutkimuksen diagnostista tarkkuutta. Vartijasolmuketutkimus on positiivinen, jos melanooman solukkoa on havaittavissa HE-leikkeissä tai immunohistokemiallisissa määrityksissä. Pesäkkeen koko (invaasiosyvyys tai läpimitta mm:issä), sijainti imusolmukkeessa ja multifokaalisuus mainitaan lausunnossa. Ks. kuvat Vartijasolmukebiopsian diagnostinen luotettavuus Vartijasolmukebiopsia on menetelmänä hyvin validoitu, ja sen herkkyys ja tarkkuus ovat noin %. n vartijasolmukebiopsiaan liittyy 9 20 %:ssa tapauksista väärien negatiivisten löydösten mahdollisuus. Tällä tarkoitetaan seurannan aikana ilmaantuvien imusolmukeuusiutumien osuutta kaikista imusolmukepositiivisista tapauksista [5]. Lisätietoja artikkelista [110]. Lisätietoja vartijasolmuketutkimuksesta löytyy sähköisestä tausta-aineistosta. Primaarihoitovaiheen hoidollinen imusolmuke-evakuaatio Primaarihoitovaiheessa lähi-imusolmukkeiden etäpesäkkeet ovat useimmiten mikroskooppisia (kliinisesti piileviä), mutta joissakin tapauksissa ne voivat olla myös makroskooppisia (kliinisesti havaittavia). Profylaktisesta (elektiivisestä) imusolmuke-evakuaatiosta ei ilman todettuja etäpesäkkeitä ole hoidollista hyötyä potilaan eloonjäännin kannalta [ ] A. Hoidollisella imusolmuke-evakuaatiolla tarkoitetaan vartijasolmukebiopsialla tai muulla tutkimuksella todetun etäpesäkkeen vuoksi selektiivisesti tehtyä lähialueen imusolmukkeiden poistoa kainalosta, nivustaipeesta tai kaulasta. Pään ja kaulan alueen imusolmuke-evakuaatio tarkoittaa kaulan tasojen 1 5 selektiivistä dissektiota, modifioitua radikaalia tai radikaalia kauladissektiota. Pään ja kaulan alueella voidaan tarvita myös esimerkiksi parotis- ja okkipitaalialueiden imusolmukkeiden evakuaatiota [116, 117]. Jos potilaan vartijasolmukkeessa on mikrometastaasi, myös muissa saman alueen imusolmukkeissa on etäpesäkkeitä %:n todennäköisyydellä [ ]. Imusolmukemetastaasin toteaminen vartijasolmuketutkimuksella edellyttää kyseisen imusolmukealueen evakuaatiota, koska toistaiseksi ei ole osoitettu riittävän tarkkoja kriteereitä niiden potilaiden tunnistamiseksi, jotka eivät hyötyisi evakuaatiosta [14]. Primaarivaiheen muut tutkimukset Jos vartijasolmuketutkimus osoittaa metastasointia, tehdään vartalon tietokonetomografia tai FDG-PET-tutkimus syöpälääkärin harkinnan mukaan. Thoraxröntgenkuvausta ei ole tarpeen tehdä oireettomille potilaille levinneisyystutkimuksena paikallisessa melanoomassa [ ] C. Laboratoriokokeista ei ole hyötyä alkuvaiheen tutkimuksissa, jos tauti on paikallinen [35]. Uusiutuneen tai levinneen melanooman kirurginen hoito Alueellisesti levinneen (aste III) melanooman kirurginen hoito Alueellista leviämistä ovat paikallisresidiivit, satelliitit, in transit -metastaasit ja alueelliset imusolmukemetastaasit. Hoito on kirurginen. Liitännäishoidoista konsultoidaan syöpälääkäriä.

13 Paikallinen uusiutuma Esiintyvyys on noin 2 % potilailla, joilla on aiemmin ollut invasiivinen melanooma [67]. Riski suurenee kasvaimen paksuuden kasvaessa. Hoitona on primaarikasvaimien tavoin kirurginen poisto 2 cm:n marginaalilla [55]. In transit -metastaasit In transit -metastaaseja esiintyy noin 2 %:lla potilaista, joilla on ollut ohut tai keskisyvä melanooma, mutta jopa 20 %:lla paksumpien melanoomien yhteydessä [128]. Hoitona on laaja eksisio vähintään 2 3 cm:n marginaalilla [55]. Multippelit ihometastaasit voidaan poistaa laajasti ja korvata vapailla ihonsiirteillä (integumentektomia). Toistuvien ja kirurgisella hoidolla hallitsemattomien raajojen in transit -metastaasien hoidossa voidaan käyttää hypertermistä isoloitua raajaperfuusiota (ILP, isolated limb perfusion). ILP-hoitoa on Suomessa toteutettu vuodesta 2007 lähtien ja se on valtakunnallisesti keskitetty Helsingin yliopistolliseen keskussairaalaan. ILP-hoitoon mahdollisesti soveltuvasta potilaasta tehdään lähete HYKS:n Syöpätautien klinikalle ja varsinainen hoito toteutetaan HYKS:n verisuonikirurgian klinikassa. Isoloidussa raajaperfuusiossa yli puolella potilaista on mahdollista saavuttaa hyviä palliatiivisia tuloksia ja joillakin jopa täydellinen vaste [ ] C. ILP-hoitoa ei suositella profylaktiseksi adjuvanttihoitodoksi oireettomille potilaille, joiden raajametastaasit on leikkauksella voitu poistaa. Lisätietoja ILP-hoidosta löytyy sähköisestä tausta-aineistosta. Multippelien metastaasikyhmyjen palliatiiviseen hoitoon voidaan käyttää myös hiilidioksidilaserablaatiota [135] tai ulkoista sädehoitoa, jos radikaalileikkaus tai ILP-hoito ei ole mahdollinen. Alueelliset imusolmukemetastaasit Imusolmukemetastaasien hoitona on koko imusolmukealueen poisto (imusolmuke-evakuaatio), todetaanpa metastasointi primaarivaiheessa tai myöhemmin. Ellei primaarikasvainta löydetä, imusolmuke-, pehmytkudos- ja systeemiset etäpesäkkeet hoidetaan kuten primaarimelanoomassa [136]. Etäpesäkkeiden kirurginen hoito (levinneisyysaste IV) Leikkaushoidon tavoitteena etäpesäkkeisen melanooman hoidossa on oireiden lievittyminen ja elinajan piteneminen [137]. Vaikkei prospektiivisia kontrolloituja tutkimuksia ole, valikoidussa potilasjoukossa on saavutettu %:n eloonjäämisosuuksia viiden vuoden seurannassa [138, 139]. Viskeraalisissa sisäelimissä tai luustossa sijaitsevien etäpesäkkeiden ennuste on huonompi kuin muualla sijaitsevien (iho, ihonalaiskudos, etäimusolmukkeet) [56, 61, 137, 139, 140] B. Pitkä uusiutumista edeltävä tauditon aika parantaa ennustetta ja puoltaa leikkaushoitoa. Muita hoitoratkaisuun vaikuttavia tekijöitä ovat potilaan ikä, etäpesäkkeiden määrä, sijainti, kasvunopeus ja reagointi aiempiin hoitoihin sekä potilaan yleistila ja toiveet. Leikkaukseen soveltuvilla potilailla keuhkometastaasien kirurginen poisto mahdollisesti pidentää elinaikaa [56, 141, 142] C. Yksittäisten aivometastaasien leikkaus saattaa vähentää potilaan neurologista oireilua, mutta aivometastaasi uusiutuu 55 %:lla potilaista [ ] C. Jos aivojen etäpesäkkeet ovat multippeleita, leikkausta ei suositella. Jos etäpesäkkeitä on useita tai useilla alueilla, palliatiivinen lääke- tai muu hoito suunnitellaan yksilöllisesti. 13

14 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 14 n onkologinen hoito n lääkehoito voidaan jakaa liitännäishoitoon (adjuvanttihoitoon), jolla pyritään vähentämään suuren riskin (levinneisyysasteet IIB IIC ja III) melanooman uusiutumista levinneen taudin palliatiiviseen lääkehoitoon. Onkologisten hoitojen prediktiiviset tekijät tunnetaan melanoomassa huonosti. Liitännäislääkehoito Vakiintunutta liitännäishoitokäytäntöä ei ole. Solunsalpaajista ei ole osoitettu olevan hyötyä liitännäishoidoissa. Liitännäishoitona on lähinnä käytetty alfainterferonia (IFN-alfa), jota voidaan tarjota valikoiduissa tapauksissa potilaille, joilla uusiutumisriski on suuri. Alfainterferoni (IFN-alfa) IFN-alfa on immunomodulaattori, joka estää myös RNA-, DNA- ja valkuaisainesynteesiä sekä uudisverisuonten muodostusta [15]. IFN-alfa säätelee melanoomasolujen pintaantigeenien ja kiinnittäytymisreseptorien ilmentymistä [147]. IFN-alfan syövän kasvua estävä vaikutusmekanismi on tuntematon. Tutkimuksissa INF-alfaa on annettu ihon alle tai suoneen pieninä (3 MU), keskisuurina (5 10 MU) tai suurina (20 80 MU) annoksina [148]. Muutamassa tutkimuksessa [ ] INF-alfa-liitännäishoidon on osoitettu pidentävän elinaikaa. Muiden tutkimusten tulokset ennustetekijöiden suhteen valikoimattomilla potilailla ovat olleet elinaikahyödyn osalta negatiivisia interferonin annoksesta riippumatta [148, 152, 153]. Tutkimuksissa, joissa IFN-alfa-liitännäishoidon on todettu pidentävän elinaikaa, on käytetty suurta annosta (20 MU/m 2 laskimoon) viitenä päivänä viikossa neljän viikon ajan ja sen jälkeen pienempää annosta (10 MU/m 2 ihonalaisesti) kolmena päivänä viikossa 48 viikon ajan [149, 150] tai pientä annosta (3 MU/m 2 ihonalaisesti) kolmena päivänä viikossa kahden vuoden ajan [151]. Pieniannoksisen tai keskisuuriannoksisen IFN-alfa-liitännäishoidon on osoitettu pidentävän tauditonta elinaikaa muttei selvästi kokonaiselinaikaa [ ] A. IFNalfa-liitännäishoidon elinaikahyöty (3 %) on pystytty osoittamaan kolmessa laajassa meta-analyysissä [153], joissa analysoitiin 36 IFN-alfa hoitotutkimuksen tulokset [ ] A. IFN-alfan haittavaikutuksia ovat kuume, päänsärky, lihassärky, väsymys, masentuneisuus, kilpirauhasen toimintahäiriöt ja luuytimen ja maksan toiminnan muutokset [163]. Kudoksesta tai seerumista määritetyt ennustetekijät saattavat auttaa liitännäishoitoon sopivien potilaiden valinnassa. n ulseraatio ja rajoittunut leviäminen imusolmukkeisiin (N1) saattavat ennustaa parempaa vastetta IFN-alfahoidolle [165]. Etäpesäkkeisen melanooman lääkehoito Etäpesäkkeinen melanooma (levinneisyysaste IV) ei yleensä parane, eli sen hoito on palliatiivista. Yksittäisissä tapauksissa saatetaan kuitenkin saavuttaa pitkä, täydellinen hoitovaste tai jopa pysyvä paraneminen [166]. Kolmessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa on osoitettu, että lääkehoito pidentää elinaikaa levinneessä melanoomassa [ ]. Muissa tutkimuksissa elinaikahyötyä ei ole osoitettu [148, 170]. Levinneen taudin hoidossa on käytetty dakarbatsiinia yksinään tai eri yhdistelmissä muiden solunsalpaajien tai immunomodulaattorien (IFN-alfa, IL-2) kanssa (=kemoimmunoterapia) temotsolomidia immunomodulaattoreita ja immunoterapeuttisia lääkeaineita B-RAF-tyrosiinikinaasin estäjiä [168]. Dakarbatsiini Dakarbatsiini eli DTIC on käytetyin lääke melanooman hoidossa, ja sitä pidetään

15 edelleen levinneen melanooman standardihoitona [ ] C. Yksittäisaineena käytettäessä viidenneksellä potilaista kasvaimet pienenevät hoidon vaikutuksesta (hoitovaste 20 %) [148]. Satunnaistetuissa tutkimuksissa minkään solunsalpaajayhdistelmän ei ole osoitettu olevan dakarbatsiinihoitoa parempi kokonaiselinajan kannalta [148]. Dakarbatsiini yhdistettynä vinblastiiniin ja sisplatiiniin (CVD) saa aikaan hoitovastetta noin %:lle [180, 181]. Dakarbatsiini yhdistettynä vinkristiiniin, bleomysiiniin ja lomustiiniin (DOBC) saa aikaan hoitovastetta %:lle, jos mukana on myös ihonalainen IFN-alfa [182, 183]. Temotsolomidi ei ole Suomessa lääkkeen virallinen indikaatio. Lisätietoja sähköisessä tausta-aineistossa. IL-2 IL-2 ei ole käytössä Suomessa, koska se on toksista ja hankalasti annosteltavaa. Lisätietoja sähköisessä tausta-aineistossa. Monisolunsalpaajahoidot Monisolunsalpaajahoidoista on julkaistu kymmenen satunnaistettua tutkimusta, joissa kussakin on hoidettu yli sata potilasta. Solunsalpaajina voidaan käyttää paklitakselia, karboplatiinia, sisplatiinia tai etoposidia. Lääkeyhdistelmästä riippumatta vasteita on ilmaantunut keskimäärin %:lle potilaista ja keskimääräinen elinaika on ollut 7 12 kuukautta [148]. Yhdistelmähoidoilla voidaan lisätä vasteita, mutta ne eivät pidennä elinaikaa [170, 181, ] A. Solunsalpaajien aiheuttamia haittavaikutuksia ovat uupumus, pahoinvointi, neutropenia, lihaskivut ja hiusten irtoaminen. Kemoimmunoterapia Kemoimmunoterapialla tarkoitetaan solunsalpaajahoidon ja immunomodulaattorin (IFN-alfa tai IL-2) yhdistelmähoitoa. Kemoimmunoterapia lisää hoitovasteita pelkkään kemoterapiaan verrattuna, mutta elinaikaetua ei ole voitu osoittaa [170, 181, ] A. Kemoimmunoterapia todennäköisesti myös hidastaa taudin etenemistä [155]. Uudet immunologiset hoidot rokotteet Rokotukset ovat tutkimuksellisia hoitoja. Rokotusten vaikutus elinaikaan on osoittamatta [148]. Ipilimumabi Ipilimumabi on CTLA-4-molekyyliä vastaan suunnattu vasta-aine, joka stimuloi T- soluvälitteistä immunoresponssia [167]. Yhdessä tutkimuksessa on osoitettu, että ipilimumabi pidentää elinaikaa keskimäärin 3,5 kuukautta rokotteeseen verrattuna sellaisilla levinnyttä melanoomaa sairastavillla, jotka olivat aiemmin saaneet muuta systeemihoitoa [167]. Ipilimumabin ja dakarbatsiinin yhdistelmähoito saattaa levinneen melanooman ensilinjan hoitona olla tehokkaampi kuin pelkkä dakarbatsiini. Toisaalta myös vakavia haittavaikutuksia tulee enemmän [169]. Ipilimumabin on osoitettu lisäävän elossa olevien potilaiden osuutta 10 % 2 4 seurantavuotta kohti [167, 169]. Ipilimumabin käyttöön liittyy merkittävä vakavien haittavaikutusten riski [167, 169]. B-RAF-tyrosiinikinaasin estäjät Solun jakautumista säätelevässä signalointimolekyylissä, proteiinikinaasi B-RAFgeenissä, on osoitettu aktivoiva mutaatio noin 50 %:ssa levinneistä ihomelanoomista [192]. Mutaatio johtaa B-RAF-geenin jatkuvaan aktivaatioon ja kiihtyneeseen melanoomasolun jakautumiseen [192]. Alustavat I ja II vaiheen tutkimukset osoittavat, että lääkkeellä, joka toimii B-RAFestäjänä, voidaan mahdollisesti pysäyttää 15

16 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 16 melanooman etäpesäkkeiden eteneminen potilailla, joilla on todettu B-RAF-mutaatio [192]. Yhdessä III vaiheen tutkimuksessa on osoitettu B-RAF-estäjän, vemurafenibin, lisäävän elinaikaa ja vähentävän riskiä melanooman etenemiseen B-RAF-mutatoitunutta melanoomaa sairastavien potilaiden ensilinjan hoitona dakarbatsiiniin verrattuna [192]. Vemurafenibin merkittävimmät haittavaikutukset ovat nivelkipu, ihottuma, uupumus, kutina, ihon papilloomat ja levyepiteelisyövät (noin %:lla hoidetuista potilaista) [192]. Sädehoito n sädeherkkyyteen saattaa vaikuttaa kerta-annoksen suuruus [ ]. Sädehoitoa voidaan käyttää paikallisten imusolmukemetastaasien leikkauksen jälkeen, jos radikaalius jää epävarmaksi. Tällöin suositeltava annos on vähintään 30 Gy [193]. Satunnaistetuissa tutkimuksissa hoidolla ei ole osoitettu olevan vaikutusta kokonaiselossaoloaikaan [193]. Sädehoidon antaminen kaulan imusolmuke-etäpesäkkeiden poiston jälkeen saattaa vähentää paikallisuusiutumia, jos etäpesäkkeitä on ollut 2 imusolmukkeessa, mutta vaikutusta elinaikaan ei ole osoitettu [196]. Jos imusolmukkeiden poiston jälkeen käytetään sädehoitoa (40 50 Gy) ja sen kanssa samanaikaisesti IFN-alfaa, toksiset ihoreaktiot lisääntyvät mutta hyödystä ei ole näyttöä [197]. Multippelien aivometastaasien hoito kokoaivojen sädetyksellä Gy:n annoksella saattaa helpottaa oireita, mutta se ei pidennä elinaikaa [198]. Stereotaktista (tarkkaan kohdennettua) sädehoitoa käytetään yksittäisten, läpimitaltaan enintään 3 cm:n aivometastaasien hoitoon, jos leikkaus ei tule kyseeseen etäpesäkkeen sijainnin takia ja tauti on muuten hallinnassa [199]. Stereotaktisesta hoidosta saatava hyöty on vähäinen, jos aivoetäpesäkkeitä on enemmän kuin kolme [200]. Aivometastaasien leikkauksenjälkeinen sädehoito parantaa paikallishallintaa muttei pidennä elinaikaa [198, 199]. Sädetystä voidaan käyttää yksittäisten keuhko- ja luumetastaasien ja pinnallisten ihometastaasien palliatiivisena hoitona. Adaptiivinen solunsiirtohoito on kokeellista hoitoa, joka ei ole käytössä Suomessa. potilaan seuranta Seurannan tavoitteena ovat uusiutumisen ja etäpesäkkeiden mahdollisimman varhainen havaitseminen, potilaan opastaminen omatoimiseen seurantaan ja aurinkoaltistumisen välttämiseen ja hänen psyykkinen tukemisensa. Seurannassa on oleellista tuntea uusiutumisriskiin vaikuttavat tekijät (ks. kappaleesta n ennustetekijät ja TNM-luokitus ) ja uusiutumistavat: aluellinen uusiutuminen (arpiresidiivi, satelliitti, in transit -metastaasi, imusolmukemetastaasi), etäpesäkkeinä uusiutuminen tai uuden primaarimelanooman syntyminen. Ihomelanoomapotilaan seurannalla saattaa olla suotuisa vaikutus ennusteeseen [124, 126, 201, 202] C. Vähäisen uusiutumisriskin potilaiden (T1-2aN0M0) seuranta voidaan toteuttaa myös perusterveydenhuollossa. Esimerkki potilaalle annettavasta ohjeesta (TYKS), kun pienen uusiutumisriskin melanooman seuranta toteutetaan perusterveydenhuollossa; ks. sähköinen tausta-aineisto. Muiden potilaiden (keskisuuri tai suuri uusiutumisriski) seuranta toteutetaan erikoissairaanhoidon poliklinikassa (onkologia ja/ tai kirurgia) pääosin viiden vuoden ajan. Onkologisia hoitoja saaneita potilaita seurataan primaaristi onkologian poliklinikassa. Runsasluomisten melanoomapotilaiden seurantapaikaksi suositellaan ihotautipoliklinikkaa. Koska seurantataajuuden vaikuttavuudesta ei ole tutkimusnäyttöä, yksityiskohtaista

17 seurantasuositusta ei voida antaa. Eräs esimerkki uusiutumisriskin perusteella toteutettavasta seurantamallista (HUS); ks. sähköinen tausta-aineisto. Tutkimukset seurannan aikana Oireettomien melanoomapotilaiden seurantakäynnillä ei suositeta rutiinimaisia kuvantamis- eikä laboratoriotutkimuksia. Rutiinimaisista laboratoriokokeista ei suositella [35]. Oireettomien potilaiden rutiinimaisia thoraxröntgenkuvauksia ei suositella [ ] C. Oireettomien potilaiden rutiinimaisia ultraäänitutkimuksia ei suositella [122, 124, 125, 203, 204] C. Tietokonetomografialla voidaan saada vääriä positiivisia tuloksia, jotka saattavat johtaa turhiin lisätutkimuksiin [205, 206]. Tärkein tutkimus on lääkärin suorittama potilaan kliininen tutkimus: potilas riisuutuu ja lääkäri tarkastaa koko ihon ja palpoi imusolmukealueet ja arven ympäristöineen. Muita kliinisiä tutkimuksia tehdään tarvittaessa potilaan oireiden mukaisesti. Jos epäillään taudin uusiutumista tai metastasointia, lisätutkimukset suunnitellaan yksilöllisesti. Jos herää epäily suurentuneista imusolmukkeista, ultraäänitutkimus tarkentaa kliinisen tutkimuksen tulosta ja sen yhteydessä voidaan ottaa myös ohutneulanäyte [85 87] B. Epäilyttävät imusolmukkeet on poistettava, vaikkeivät kaikututkimuksen ja ohutneulabiopsian löydökset olisi diagnostisia. Magneettitutkimusta ei käytetä ensisijaisena menetelmänä melanooman etäpesäkkeiden etsinnässä [35, 126, 206, 207]. Jos on todettu melanooman uusiutuminen, voidaan tehdä levinneisyystutkimuksena vartalon tietokonetomografia tai FDG- PET-tutkimus kirurgisen ja onkologisen hoidon suunnittelua varten ja myöhemmin hoitovasteen arvioinnissa. Suomalaisen systemaattiseen kirjallisuushakuun perustuvan menetelmäkatsauksen mukaan FDG-PET-tutkimuksen tekninen herkkyys syövän levinneisyyden arvioinnissa on hyvä, mutta sen haittana ovat puutteellinen spesifisyys ja puutteellinen näyttö kliinisestä vaikuttavuudesta [208]. FDG-PET-tutkimuksen kohdistaminen oikeille potilaille on tärkeää sen korkeiden kustannusten vuoksi [208]. Levinneen taudin kartoituksessa tai seurannassa plasman laktaattidehydrogenaasin (P-LD) pitoisuus sisällytetään levinneisyysluokitukseen [64]. Tuumorimarkkerit (S100, MIA-proteiini, tyrosinaasi-mrna ja LD) eivät ole seurannassa rutiinikäytössä [209]. n hoidon kannalta olisi tärkeä pystyä erottamaan ne potilaat, jotka primaarileikkauksen jälkeen eivät tarvitse muuta hoitoa, ja toisaalta ne suuren riskin potilaat, jotka hyötyisivät liitännäishoidosta merkittävästi [56, 61, ] C. 17

18 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS SUOMALAISEN LÄÄKÄRISEURAN DUODECIMIN JA CHIRURGI PLASTICI FENNIAEN ASETTAMA TYÖRYHMÄ Puheenjohtaja: ILKKA KOSKIVUO, LT, kirurgian ja plastiikkakirurgian erikoislääkäri TYKS:n kirurgian klinikka Jäsenet: TIINA JAHKOLA, LT, dosentti, kirurgian ja plastiikkakirurgian erikoislääkäri, osastonylilääkäri HUS:n Jorvin sairaala/hyks:n plastiikkakirurgian klinikka, Jorvin yksikkö JAANA JALAVA-BROMAN, LL, yleislääketieteen erikoislääkäri Turun terveyskeskus ILPO KINNUNEN, LT, dosentti, korva-, nenä- ja kurkkutautien erikoislääkäri, osastonylilääkäri TYKS:n korva-, nenä ja kurkkutautien klinikka KATRIINA KUKKONEN-HARJULA, LKT, dosentti, terveydenhuollon erikoislääkäri, yliopistonlehtori Itä-Suomen yliopiston lääketieteen laitos, Käypä hoito -toimittaja SEPPO PYRHÖNEN, LKT, professori, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri TYKS:n syöpätautien klinikka OLLI SAKSELA, LKT, dosentti, iho- ja sukupuolitautien erikoislääkäri, osastonylilääkäri HUS:n iho- ja allergiasairaala PIA VIHINEN, LT, dosentti, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri TYKS:n syöpätautien klinikka SUSANNA VIROLAINEN, LT, ihotautien ja patologian erikoislääkäri HUSLAB Asiantuntijat: KRISTIINA TYYNELÄ-KORHONEN, LT, syöpätautien ja sädehoidon erikoislääkäri, apulaisylilääkäri KYS:n syöpäkeskus 18 Kirjallisuutta 1. Hakulinen T. Ihosyövät tänään ja tulevaisuudessa. Focus Oncologiae 2005:6: Garbe C ym. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2001;14: Suomen Syöpärekisteri: 4. Nordcan: frame.asp 5. Globocan: 6. Kanzler MH ym. J Am Acad Dermatol 2001;45: Gallagher RP ym. Arch Dermatol 1990;126: Garbe C ym. J Invest Dermatol 1994;102: Darlington S ym. J Am Acad Dermatol 2002;46: Tucker MA ym. JAMA 1997;277: Bataille V ym. Br J Cancer 1996;73: Dummer R ym. Dermatology 2001;203: Rhodes AR ym. JAMA 1987;258: Roberts DL ym. Br J Dermatol 2002;146: Bajetta E ym. Semin Oncol 2002;29: NIH Consensus conference. JAMA 1992;268: Seykora J ym. Semin Oncol 1996;23: Naeyaert JM ym. N Engl J Med 2003;349: Bergman W ym. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: DeDavid M ym. J Am Acad Dermatol 1997;36: Zaal LH ym. Br J Plast Surg 2004;57: Illig L ym. Arch Dermatol 1985;121: Sahin S ym. J Am Acad Dermatol 1998;39: Swerdlow AJ ym. J Am Acad Dermatol 1995;32: Australian Cancer Network: Guidelines for the management of cutaneous melanoma. Sydney, Stone Press, Pukkala E ym. Syöpä Suomessa Suomen Syöpärekisteri. Helsinki Dennis LK ym. Ann Intern Med 2003;139: Snellman E ym. Duodecim 2002;118:359-66; quiz 366, International Agency for Research on Cancer Working Group on artificial ultraviolet (UV) light and skin cancer. Int J Cancer 2007;120: Héry C ym. Am J Epidemiol 2010;172: Veierød MB ym. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010;19: Nielsen K ym. A prospective, population-based study of 40,000 women regarding host factors, UV exposure and sunbed use in relation to risk and anatomic site of cutaneous melanoma. Int J Cancer Faurschou A ym. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2007;23: Elliott F ym. Relationship between sunbed use and melanoma risk in a large case-control study in the United Kingdom. Int J Cancer Cutaneous melanoma. A National quideline. Scottish Intercollegiate Guidelines network. July 2003, Helfand M ym. Am J Prev Med 2001;20: Elder DE ym. Acquired melanocytic nevi and melanoma: the dysplastic nevus syndrome. Kirjassa: Ackerman AB (toim.) Pathology of malignant melanoma. New York: Masson Publishing; 1981: Gruber SB ym. J Am Acad Dermatol 1989;21: Stolz W ym. Color Atlas of Dermatoscopy. Blackwell Science, Oxford Binder M ym. J Am Acad Dermatol 1997;36: Weedon D. Skin Pathology. 2. painos. Churchill Livingstone 2002, Lontoo 42. Heasley DD ym. Surg Clin North Am 1996;76: Heenan P ym. Histological typing of skin tumors. New York: Springer- Verlag 1996: Clemente C ym. Histopathologic diagnosis of melanoma. W.H.O. Melanoma Programme Publications number 5. Trezzano 45. Cockerell J. Melanocytic lesions of the skin. 11th Annual Combined Skin Pathology Course and Workshop in Dermatopathology. Booklet. San Diego 1996: Elder D ym. Atlas of tumor pathology: non-melanocytic tumors of the skin. Washington DC, 1990: McKee P ym. Pathology of the skin with clinical correlations. 3. painos. Elsevier Mosby, London 2005: Grant- Kels JM ym. J Am Acad Dermatol 1999;40: Lees VC ym. Br J Surg 1991;78: Lederman JS ym. J Am Acad Dermatol 1985;13: Austin JR ym. Head Neck 1996;18: Sober AJ ym. J Am Acad Dermatol 2001;45: Bong JL ym. J Am Acad Dermatol 2002;46: Cochran AJ ym. Am J Clin Pathol 1998;110: Bishop JA ym. Br J Plast Surg 2002;55: Balch CM ym. J Clin Oncol 2009;27: Lens MB ym. Br J Surg 2002;89: Duncan LM. Prognostic

19 scenarios in primary cutaneous melanoma. The American Society of Dermatopathology 39th Annual Meeting, October 10-13, Booklet. Am Soc Dermatopath, Gershenwald JE ym. J Clin Oncol 1999;17: Breslow A. Ann Surg 1970;172: Balch CM ym. J Clin Oncol 2001;19: Thompson JF ym. J Clin Oncol 2011;29: Clark WH Jr ym. Cancer Res 1969;29: Balch CM ym. J Clin Oncol 2001;19: Buettner PG ym. Cancer 2005;103: Leong SP ym. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006;132: Lindholm C ym. Cancer 2004;101: Lens MB ym. J Clin Oncol 2004;22: Stankard C ym. Ann Plast Surg 1992;28: Balch CM. Ann Surg Oncol 1998;5: Sobin L ym. TNM Classification of malignant tumours (UICC). 7th edition. Wiley-Blackwell, Urist MM ym. Cancer 1985;55: Balch CM ym. Ann Surg 1993;218: Balch CM ym. Ann Surg Oncol 2001;8: Sladden MJ ym. Cochrane Database Syst Rev 2009;4:CD Veronesi U ym. N Engl J Med 1988;318: Cascinelli N. Semin Surg Oncol 1998;14: Ringborg U ym. Cancer 1996;77: Cohn-Cedermark G ym. Cancer 2000;89: Khayat D ym. Cancer 2003;97: Thomas JM ym. N Engl J Med 2004;350: Gillgren P ym. Lancet 2011;378: van Akkooi AC ym. Eur J Surg Oncol 2007;33: Bub JL ym. Arch Dermatol 2004;140: Blum A ym. Cancer 2000;88: Saiag P ym. Arch Dermatol 2005;141: Thompson JF ym. J Surg Oncol 2011;104: Morton DL ym. Arch Surg 1992;127: Agnese DM ym. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007;133: Roozendaal GK ym. Br J Surg 2001;88: Estourgie SH ym. Ann Surg Oncol 2003;10: Vuylsteke RJ ym. J Clin Oncol 2003;21: Doting MH ym. Eur J Surg Oncol 2002;28: Yee VS ym. Ann Surg Oncol 2005;12: Dessureault S ym. Ann Surg Oncol 2001;8: Morton DL ym. N Engl J Med 2006;355: Koskivuo I ym. Ann Surg Oncol 2007;14: Kretschmer L ym. Eur J Cancer 2004;40: Nowecki ZI ym. Ann Surg Oncol 2008;15: Pasquali S ym. Cancer 2010;116: van Akkooi AC ym. Br J Surg 2007;94: Morton DL ym. Ann Surg 2003;238: Warycha MA ym. Cancer 2009;115: Wright BE ym. Arch Surg 2008;143: Ranieri JM ym. Ann Surg Oncol 2006;13: Andtbacka RH ym. J Natl Compr Canc Netw 2009;7: Howman-Giles R ym. Ann Surg Oncol 2010;17: Koskivuo I ym. Br J Surg 2011;98: Koskivuo I ym. Duodecim 2008;124: Jahkola T ym. Duodecim 2002;118: Balch CM ym. Ann Surg 1996;224: Balch CM ym. Ann Surg Oncol 2000;7: Slingluff CL Jr ym. Ann Surg 1994;219: Lens MB ym. Arch Surg 2002;137: Cascinelli N ym. Lancet 1998;351: Marsden JR ym. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2010;63: Ferlito A ym. Auris Nasus Larynx 2009;36: Gershenwald JE ym. J Clin Oncol 2008;26: Cascinelli N ym. J Clin Oncol 2006;24: Lee JH ym. J Clin Oncol 2004;22: Terhune MH ym. Arch Dermatol 1998;134: Bastien M ym. Arch Dermatol 1997;133: Shumate CR ym. Ann Surg 1995;221: Garbe C ym. J Clin Oncol 2003;21: Bassères N ym. Dermatology 1995;191: Mooney MM ym. Ann Surg Oncol 1998;5: Karakousis CP ym. Ann Surg Oncol 1999;6: Pawlik TM ym. Eur J Surg Oncol 2005;31: Moreno-Ramirez D ym. Oncologist 2010;15: Lens MB ym. Lancet Oncol 2003;4: Ghussen F ym. World J Surg 1989;13: Hafström L ym. J Clin Oncol 1991;9: Fenn NJ ym. Eur J Surg Oncol 1997;23: Koops HS ym. J Clin Oncol 1998;16: Hill S ym. Br J Surg 1996;83: Schlagenhauff B ym. Cancer 1997;80: Brand CU ym. Cancer 1997;79: Coit DG. Semin Surg Oncol 1993;9: Karakousis CP ym. Surgery 1994;115: Balch CM ym. CA Cancer J Clin 2004;54: Neuman HB ym. Ann Surg Oncol 2007;14: Petersen RP ym. J Thorac Cardiovasc Surg 2007;133: Zacest AC ym. J Neurosurg 2002;96: Wronski M ym. J Neurosurg 2000;93: Lagerwaard FJ ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43: Gupta G ym. Br J Cancer 1997;76: Kirkwood JM ym. Cancer 2002;95: Tsao H ym. N Engl J Med 2004;351: Kirkwood JM ym. J Clin Oncol 1996;14: Kirkwood JM ym. J Clin Oncol 2001;19: Garbe C ym. Ann Oncol 2008;19: Hancock BW ym. J Clin Oncol 2004;22: Wheatley K ym. Cancer Treat Rev 2003;29: Wheatley K ym. Interferon-alfa as adjuvant therapy for melanoma: an indivudual patient data meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 2007: Mocellin S ym. J Natl Cancer Inst 2010;102: Kirkwood JM ym. Clin Cancer Res 2004;10: Kirkwood JM ym. J Clin Oncol 2000;18: Vihinen P ym. Duodecim 2004;120: Grob JJ ym. Lancet 1998;351: Pehamberger H ym. J Clin Oncol 1998;16: Lens MB ym. J Clin Oncol 2002;20: Hansson J ym. Lancet Oncol 2011;12: Agarwala SS ym. Curr Opin Oncol 1996;8: Kirkwood JM ym. J Clin Oncol 2002;20: McMasters KM ym. Ann Surg 2010;252: Legha SS ym. J Clin Oncol 1998;16: Hodi FS ym. N Engl J Med 2010;363: Chapman PB ym. N Engl J Med 2011;364: Robert C ym. N Engl J Med 2011;364: Sasse AD ym. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD Eggermont AM ym. Eur J Cancer 2004;40: Chapman PB ym. J Clin Oncol 1999;17: Luce JK ym. Cancer Chemother Rep 1970;54: Falkson CI ym. J Clin Oncol 1991;9: Falkson CI ym. J Clin Oncol 1998;16: Young AM ym. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2001;13: Cocconi G ym. N Engl J Med 1992;327: Avril MF ym. J Clin Oncol 2004;22: Garbe C ym. Oncologist 2011;16: Legha SS ym. Ann Oncol 1996;7: Atkins MB ym. Clin Cancer Res 2002;8: Pyrhönen S ym. J Clin Oncol 1992;10: Vuoristo MS ym. Melanoma Res 2005;15: Crosby T ym. Cochrane Database Syst Rev 2000;:CD Jungnelius U ym. Eur J Cancer 1998;34: Jelic S ym. Melanoma Res 2002;12: Atzpodien J ym. Br J Cancer 2002;86: Rosenberg SA ym. J Clin Oncol 1999;17: Eton O ym. J Clin Oncol 2002;20: Schmidt H ym. Ann Oncol 2002;13: Keilholz U ym. Eur J Cancer 2002;38: Flaherty KT ym. N Engl J Med 2010;363: Ballo MT ym. Oncology (Williston Park) 2004;18: Sause WT ym. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20: Ballo MT ym. Surg Clin North Am 2003;83: Hamming-Vrieze O ym. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2009;135: Gyorki DE ym. Melanoma Res 2004;14: Cattell E ym. Semin Oncol 2002;29: Bafaloukos D ym. Cancer Treat Rev 2004;30: Golden DW ym. J Neurosurg 2008;109 Suppl: Dicker TJ ym. Br J Dermatol 1999;140: Poo-Hwu WJ ym. Cancer 1999;86: Hofmann U ym. Br J Cancer 2002;87: Xing Y ym. J Natl Cancer Inst 2011;103: Buzaid AC ym. J Clin Oncol 1993;11: Buzaid AC ym. J Clin Oncol 1995;13: Kuvshinoff BW ym. Ann Surg Oncol 1997;4: Vanninen E ym. Suom Lääkäril 2010:36; Brochez L ym. Br J Dermatol 2000;143: Gould Rothberg BE ym. J Natl Cancer Inst 2009;101: Larson AR ym. Nat Clin Pract Oncol 2009;6: Guo HB ym. Eur J Cancer 1995;31A: Hauschild A ym. Oncology 1999;56: Jury CS ym. Br J Dermatol 2000;143: Dummer R ym. Dermatology 2005;210: Garbe C ym. Melanoma Res 2007;17: