Papillaarinen ja follikulaarinen kilpirauhassyöpä

Transkriptio

1 Katsaus Hanna Pelttari, Hanna Mäenpää ja Matti Välimäki Papillaarinen ja follikulaarinen kilpirauhassyöpä Kilpirauhassyövän ilmaantuvuus ja esiintyvyys kasvavat. Yli 90 % syövistä on hyvin erilaistuneita epiteliaalisia kasvaimia, joiden ennuste on hyvä. Hoito on eri erikoisalojen yhteistyötä. Perushoito on leikkaus, jossa pyritään poistamaan koko kilpirauhanen. Useimmiten papillaarisessa ja follikulaarisessa syövässä leikkauksen jälkeen jäljellä oleva kilpirauhaskudos tuhotaan radioaktiivisella 131 I-isotoopilla. Vain nopeakasvuisen erilaistuneen syövän hoidossa käytetään subkliinisen hypertyreoosin aiheuttavia tyroksiiniannoksia, jotka estävät kokonaan tyreotropiinin tuotannon aivolisäkkeessä. Potilaista % on hyväennusteisia. Heidän seurannassaan korostetaan kaulan kaikututkimuksen merkitystä gammakuvauksen sijaan. Eksogeenista TSH:ta käytetään yhä enemmän sekä diagnostiikassa että hoidossa. Tällöin potilaita ei tarvitse pitää hypotyreoosissa useita viikkoja ennen hoitoja tai diagnostisia gammakuvauksia. K ilpirauhassyöpä on heterogeeninen tautiryhmä, joka sisältää käyttäytymiseltään ja ennusteeltaan hyvin erilaisia kasvaimia pienistä paikallisista syövistä nopeasti kasvaviin. Syövistä % on kilpirauhasen follikulaarisista soluista lähtöisin olevia hyvin erilaistuneita papillaarisia tai follikulaarisia syöpiä, joiden ennuste on erinomainen. Kymmenen vuoden kuluttua on elossa % papillaariseen ja % follikulaariseen syöpään sairastuneista. Kasvaimista 3 5 % on parafollikulaaristen C-solujen medullaarisia kilpirauhassyöpiä ja hyvin pieni osa nopeakasvuisia huonosti erilaistuneita tai anaplastisia syöpiä. Kilpirauhassyövän ilmaantuvuus on kasvanut viime vuosikymmeninä. Ikävakioitu ilmaantuvuus vaihtelee maailmanlaajuisesti naisilla välillä tapausta miljoonaa naista kohti vuodessa ja miehillä välillä 8 50 / Suomessa uusia kilpirauhassyöpiä ilmaantuu vuosittain noin 350. Naisilla sairaus on 2 4 kertaa yleisempi kuin miehillä. Erilaistunut kilpirauhassyöpä on työikäisten sairaus: sairastumisen mediaani-ikä on v. Parantuneet diagnostiset menetelmät ja lisääntynyt tutkimusten määrä selittävät ainakin osittain ilmaantuvuuden kasvun ja alueellisen vaihtelun. Yhä useampi syöpä löydetään varhaisvaiheessa ja pystytään hoitamaan parantavasti. Ainoa tunnettu ulkoinen kilpirauhasen syövälle altistava tekijä on ionisoiva säteily (taulukko 1). Myös kaulan sädehoito lisää riskiä. Taulukko 1. Ulkoiselle säteilylle altistumisen vaikutus kilpirauhassyövän ilmaantuvuuteen (tapauksia / / v) Valko- Venäjällä Tšernobylin ydinvoimalaonnettomuuden (1986) jälkeen (Schlumberger ja Pacini 2005). Ikä diagnoosin Ilmaantuvuus aikana (v) Muutos (-kertaiseksi) , , ,7 yli ,4 Kaikki ,9 Duodecim 2007;123:

2 Kyhmyjen ilmaantuvuus alkaa lisääntyä 5 10 vuoden kuluttua altistumisesta ja on suurimmillaan noin 15 vuoden kuluttua. Suhteellinen riski on suurin pienillä lapsilla, ja se pienenee iän myötä. Yli 45-vuotiailla altistuneilla ei ole todettu lisääntynyttä riskiä. Jodin saanti ravinnosta vaikuttaa kilpirauhassyövän esiintyvyyteen siten, että puutosalueilla follikulaarisen ja anaplastisen syövän suhteellinen osuus lisääntyy kokonaisilmaantuvuuden pysyessä samana. Diagnoosi Kilpirauhassyövän yleisin kliininen oire on yksittäinen kyhmy. Vain noin 5 % kilpirauhasen kyhmyistä on pahanlaatuisia (taulukko 2). Ionisoivalle säteilylle altistumisen lisäksi muita kilpirauhaskyhmyn pahanlaatuisuuden riskiä lisääviä tekijöitä ovat miessukupuoli, korkea tai hyvin nuori ikä ja kilpirauhassyövän esiintyminen suvussa. Kilpirauhasessa todetun kyhmyn keskeisin ja herkin tutkimus on kaulan kaikukuvaus ja sen avulla ohjattu ohutneulabiopsia kyhmystä. Riittävä ja edustava sytologinen näyte paljastaa papillaarisen, medullaarisen ja anaplastisen kilpirauhassyövän. Riittämätön näyte on uusittava. Sen sijaan follikulaarisen neoplasian pahanlaatuisuuden osoittaminen perustuu kapseli- tai verisuoni-invaasion toteamiseen. Tätä varten tarvitaan histologinen leike. Kilpirauhassyöpä aiheuttaa vain poikkeustapauksissa muutoksia kilpirauhasen toimintaan. Toimintahäiriöt yksinään eivät anna aihetta TAULUKKO 2. Yksittäinen kilpirauhaskyhmy ja sen etiologia. Etiologia % Hyvänlaatuiset 95 Hyperplastiset 85 Adenoomat 15 Kystat < 1 Karsinoomat 5 Papillaariset 81 Follikulaariset ja variantit 14 Medullaariset 3 Anaplastiset 2 epäillä kilpirauhassyöpää eivätkä ole kaulan kaikututkimuksen aihe. Basedowin taudin katsotaan kuitenkin lisäävän syövän vaaraa vähän. Kilpirauhasen gammakuvauksesta on harvoin hyötyä kyhmyn diagnostiikassa. Gammakuvauksessa 85 % kyhmyistä osoittautuu»kylmiksi», mutta myös isotooppeja keräävät kyhmyt voivat olla pahanlaatuisia (Välimäki ym. 1992). Hoito Leikkaus. Toisin kuin monissa muissa kasvaintaudeissa primaarituumori leikataan, vaikka erilaistunut kilpirauhassyöpä olisi jo diagnoosivaiheessa todettu levinneeksi (kuva 1). Optimaalisesta leikkauslaajuudesta ja sen vaikutuksesta ennusteeseen on käyty vilkasta keskustelua vuosien ajan (Hay ym. 1998, Schlumberger 1998, Mazzaferri ja Kloos 2001, Ringel ja Ladenson 2004, Udelsman ja Shaha 2005). Yksittäisissä mikrokarsinoomissa on esitetty yhden lohkon poiston riittävän. Jos kilpirauhassyöpä on tiedossa leikkaukseen ryhdyttäessä, lähes kaikissa keskuksissa tehdään kuitenkin täydellinen tai lähes täydellinen kilpirauhasen poisto kasvaimen koosta riippumatta. Tällöin poistetaan molemmat lohkot ja istmusalue säästäen äänihuulihermot. Lisäkilpirauhaset pyritään identifioimaan ja säästämään. Imusolmukkeiden poiston laajuudesta ei ole saavutettu yksimielisyyttä. Suomessa ei tehdä rutiinimaista imusolmukealueiden puhdistusta vaan leikkausta muutetaan preoperatiivisen levinneisyyden mukaan. Imusolmukemetastaasien esiintyminen vaihtelee aineistoittain. Esimerkiksi Mayo-klinikassa 40 %:lla papillaarista kilpirauhassyöpää sairastavista todettiin primaaristi paikalliset imusolmukemetastaasit (Hay ym. 2002). HYKS:ssa hoidetuilla potilailla määrä oli % vuosina (Siironen ym. 2005, oma julkaisematon havainto). Kilpirauhasleikkauksiin perehtyneissä keskuksissa esiintyy tavallisimpia kilpirauhasen poiston komplikaatioita eli hypoparatyreoosia ja nervus recurrens pareesia noin 1 2 %:lla leikatuista. Pienet, halkaisijaltaan alle 1 cm:n hyvin erilaistuneet papillaariset kasvaimet ovat WHO:n määritelmän mukaan mikrokarsinoomia. Sat H. Pelttari ym.

3 Kilpirauhasen poistoleikkaus Neljä viikkoa Radiojodiablaatio ( MBq) Tg-määritys Gammakuvaus hoitoannoksella Tyroksiinihoito 6 12 kuukautta TSH-stimuloitu Tg Kaulan kaikukuvaus (gammakuvaus 185 MBq) Tg > 2µg/l (tai gammakuvauksessa selvä kertymä) Tg 1 µg/l (tai hento kaulakertymä) Tg < 1 µg/l (kartta löydöksetön) Uusi radiojodihoito Uusi arvio 12 kk:n kuluttua Tyroksiiniannoksen pienentäminen Seuranta vuoden välein Tg tyroksiinihoidon aikana Kaulan kaikukuvaus 1 2 vuoden välein Kuva 1. Erilaistuneen kilpirauhassyövän hoitokaavio. TSH = tyreotropiini, Tg= tyreoglobuliinipitoisuus. Papillaarinen ja follikulaarinen kilpirauhassyöpä tumalta löydetyn yksittäisen mikrokarsinooman (piilevä karsinooma) hoidoksi riittää lohkon poisto, jos imusolmukemetastaaseja ei todeta. Kuitenkin eri aineistoissa % papillaarisista kasvaimista on ollut multifokaalisia. Lisäksi puolella potilaista useat samanaikaiset karsinoomapesäkkeet olivat itsenäisiä primaarituumoreita eivätkä rauhasensisäisiä metastaaseja (Shattuck ym. 2005). Jos piilevä mikrokarsinooma hoidetaan lohkon poistolla, tulee primaaritilanteessa tarkistaa toinen kilpirauhaslohko ja imusolmukealueet kaikututkimuksella ja järjestää jatkoseuranta mahdollisen residivoinnin havaitsemiseksi. Radiojodiablaatio. Leikkauksen jälkeistä radiojodiablaatiota ( 131 I) käytetään, koska se tuhoaa mahdollisten mikrometastaasien lisäksi myös jäljellä olevan normaalikudoksen, jolloin seerumin tyreoglobuliinimääritystä voidaan käyttää seurannassa. Lisäksi ablaation yhteydessä suurella 131 I-aktiivisuudella tehtävä gammakuvaus antaa luotettavan kuvan taudin levinneisyydestä. Satunnaistettuja prospektiivisia tutkimuksia ablaation vaikutuksesta kuolleisuuteen tai taudin uusiutumiseen ei ole. Radiojodiablaation hyötyä käsittelevän laajan katsauksen kirjoittajat kävivät läpi tutkimusta, joista analysoitiin tarkemmin 53 (Sawka ym. 2004). Näistä seitsemässä päätetapahtumana oli syöpäkuolema ja yhdessä ablaation todettiin vähentävän kuolleisuutta. Sen sijaan useimmissa tutkimuksissa radiojodiablaatio vähensi sekä paikallisia uusiutumia että metastasointia (Sawka ym. 2004, Verburg ym. 2005). American Thyroid Associationin tammikuussa 2006 julkaisemissa ohjeissa radiojodiablaatiota suositellaan kaikille levinneisyysasteiden III ja IV sekä alle 45-vuotiaille asteen II potilaille (TNM-luokitus) (taulukko 3). Potilaskohtaista harkintaa neuvotaan käyt- 2095

4 Taulukko 3. Kilpirauhassyöpien TNM-levinneisyysluokitus (American Joint Committee, Cancer Staging Manual, 6 th edition 2002). Primaarikasvain (T) TX = primaarikasvainta ei voida arvioida T0 = primaarikasvainta ei voida osoittaa T1 = kasvaimen läpimitta enintään 2 cm, rajoittunut kilpirauhaseen T2 = kasvaimen läpimitta vähintään 2 cm, mutta enintään 4 cm, rajoittunut kilpirauhaseen T3 = kasvaimen läpimitta vähintään 4 cm, rajoittunut kilpirauhaseen tai kasvaimen vähäinen kasvu lihakseen tai kilpirauhasta ympäröivään pehmytkudokseen T4a = kasvain kasvaa kilpirauhaskapselin läpi ympäröiviin kudoksiin (henkitorvi, kurkunpää, ruokatorvi, nervus laryngeus) T4b = kasvain on levinnyt fascia prevertebralikseen tai on yhteydessä kaulavaltimoon tai välikarsinan suoniin Paikalliset imusolmukemetastaasit (N) NX = paikallisia imusolmukemetastaaseja ei voida arvioida N0 = ei paikallisia imusolmukemetastaaseja N1a = metastaasi henkitorven etupuoleisissa tai viereisissä taikka kurkunpään etupuoleisissa imusolmukkeissa N1b = metastaasi kaulan tai välikarsinan imusolmukkeissa Kaukometastasointi (M) MX = kaukometastaaseja ei voida arvioida M0 = ei kaukometastaaseja M1 = kaukometasaasi(t) tämään niissä levinneisyysasteen I tapauksissa, joissa todetaan multifokaalinen tauti tai imusolmukemetastaasit (Cooper ym. 2006). Tuoreessa eurooppalaisen asiantuntijaryhmän konsensuslausumassa radiojodiablaation todetaan hyödyttävän suurta osaa potilaista. Ablaation ehdottomana aiheena pidetään kasvaimen suurta kokoa (T3 T4), metastasoitunutta tautia tai kasvaimen epätäydellistä resektiota (Pacini ym. 2006). Lisäksi suositellaan ablaatiota harkittavaksi kaikille alle 18-vuotiaille sekä niille, joilla kasvaimen koko on vähintään 1 cm tai sen histologia viittaa nopeakasvuisuuteen tai imusolmukkeiden poistoa ei ole tehty (Pacini ym. 2005, 2006). Suomessakin jäännöskudoksen ablaatio leikkauksen jälkeen on osa primaarihoitoa kaikille potilaille, joilla kasvaimen koko täyttää nämä kriteerit. Ablaatiota harkitaan myös aina, jos kasvain on multifokaalinen tai primaaritilanteessa kaulan imusolmukkeisiin metastasoinut. Ablaation tulos tarkistetaan 6 12 kuukauden kuluttua tutkimalla tyreotropiinilla (TSH) stimuloitu seerumin tyreoglobuliinipitoisuus ja tekemällä kaulan kaikukuvaus. Uusi hoito annetaan, mikäli jos tyreoglobuliinipitoisuus on suuri tai kasvaa seurannassa. Gammakuvaus on tärkeä etenkin, jos potilaan seerumissa todetaan vastaaineita tyreoglobuliinille. Hennot kilpirauhaspedin kertymät häviävät usein ajan myötä. Radioaktiivisen jodin akuutit haitat, kuten pahoinvointi ja kaulan alueen kipu, häviävät nopeasti. Myöhäisten haittavaikutusten riski on varsin pieni mutta lisääntyy kumulatiivisen annoksen kasvaessa. Lisääntymisjärjestelmän häiriöitä, suun ja hampaiston ongelmia ja sekundaarisyöpiä on kuvattu (Rubino ym. 2003). Sukusolujen pysyvää vauriota ei ole osoitettu, mutta radiojodihoidon jälkeen raskautta tulee välttää vuoden ajan ja lapsen siittämistä kuusi kuukautta. Alle vuoden kuluttua hoidosta alkaneissa raskauksissa ei ole havaittu sikiön kehityshäiriöitä, mutta keskenmenon riski on suurentunut (Schlumberger ym. 1996). Sekundaarisyöpien esiintyminen on harvinaista, mutta suhteellinen riski kasvaa radioaktiivisen jodin kumulatiivisen annoksen myötä. Tavallisimmin radiojodihoitoihin ovat yhteydessä leukemiat sekä munuais-, virtsarakko- sekä sylkirauhaskasvaimet (Rubino ym. 2003). Tyroksiiniannoksen valinta. Normaalitilanteessa aivolisäkkeestä erittyvä TSH säätelee tyroksiinin eritystä kilpirauhasesta. Kilpirauhasen poiston jälkeen tyroksiini korvataan tabletein. TSH stimuloi myös neoplastisten kilpirauhassolujen metaboliaa ja kasvua. Tämän vuoksi tyroksiinin annosta on aikaisemmin kilpirauhassyöpäleikkauksen jälkeen aina pyritty suurentamaan määrään, jolla TSH:n tuotto aivolisäkkeestä estyy. Subkliininen hypertyreoosi lisää mm. sydämen vasemman kammion lihasmassaa ja eteisvärinän ilmantumista sekä osteopeniaa menopaussin ohittaneilla naisilla (Toft 2001). Kilpirauhassyöpäpotilaita koskevissa tutkimuksissa tätä yhteyttä ei kuitenkaan ole todennettu (Toivonen ym. 1998, Heijckmann ym. 2005, Reverter ym. 2005). Tutkimusnäyttö täyden TSH-suppression hyödyistä on rajoittunut levinneisyysasteiden 2096 H. Pelttari ym.

5 III tai IV tautia (taulukko 2) sairastaviin. Heillä tauditon elinaika on pidentynyt prospektiivisten tutkimusten mukaan jonkin verran (Pujol ym. 1996, Cooper ym. 1998). Uusimmissa ulkomaisissa hoitosuosituksissa katsotaan, että pienen riskin potilailla täyteen suppressioon ei ole tarvetta vaan tyroksiiniannos valitaan siten, että seerumin TSH-pitoisuus asettuu tasolle 0,1 0,5 mu/l (Schlumberger ym. 2004, Cooper ym. 2006). Tyroksiiniannosta voidaan vähentää jo primaarihoidon jälkeen, jos pienen riskin potilaalla ei seurantatutkimuksissa todeta jäännöstautia (Schlumberger ym. 2004, Pacini ym 2005 ja 2006, Cooper ym. 2006). Kevennetyssä tyroksiinihoidossa seurataan TSH:n rinnalla vapaan tyroksiinin (T4-V) pitoisuutta. Jos käytetään täysin TSH:n erityksen estävää tyroksiiniannosta, T4-V:n arvo on yleensä poikkeava ja oikea seurantamittari on vapaa trijodityroniini (T3-V). Sen pitoisuuden tulee olla viitealueella, eikä potilaalla saa esiintyä hypertyreoosin oireita. Seuranta Seurannan järjestäminen on taloudellinen ja inhimillinen haaste. Erilaistuneen kilpirauhassyövän uusiutuminen on todettu eri aineistoissa %:lla potilaista. Uusiutumista % on kaulassa ja näistä % on imusolmukkeissa ja loput kilpirauhaspedissä. Seurannan on pystyttävä luotettavasti sulkemaan pois taudin uusiutuminen suurimmalla osalla potilaista ja siten välttämään turhia tutkimuksia ja hoitoja. Toisaalta käytettyjen tutkimusten tulee olla riittävän herkkiä poimimaan ne potilaat, joiden tauti on aktiivinen. Ablaation epäonnistuminen on taudin uusiutumisen itsenäinen riskitekijä. Muita riskitekijöitä ovat 4 cm:n rajan ylittävä kasvaimen koko ja kasvu kilpirauhaskapselin läpi. Ablaation yhteydessä mitattujen seerumin tyreoglobuliinipitoisuuksien on useissa tutkimuksissa todettu korreloivan kilpirauhassyövän uusiutumisriskiin (Kloos ja Mazzaferri 2005, Yong Kim ym 2005). Koska diagnoosivaiheen tietoihin perustuvat ennusteluokitukset, kuten TNM-luokitus, on kehitetty ennustamaan pää- Taulukko 4. Mitattavissa olevien tyreoglobuliinipitoisuuksien osuus kilpirauhasen poiston ja radiojodiablaation jälkeen (Schlumberger ja Pacini 2005). Tautitilanne Positiivisia tuloksia (%) Tyroksiinihoidon aikana Tyroksiinitauon aikana (TSH-arvo yli 25 mu/l ) Remissio 2 12 Metastaaseja kaulan imusolmukkeissa Kaukometastaaseja 98 ~100 asiassa kuoleman eikä niinkään uusiutumisen riskiä, leikkauksenjälkeisellä tyreoglobuliinipitoisuudella saattaisi olla merkitystä seurannan tiiviyden ohjauksessa. Vaikka suurin osa uusiutumista ilmaantuu kymmenen vuoden aikana (Mazzaferri ja Kloos 2002, oma julkaisematon havainto), residiivi ilmenee joskus jopa vuosikymmenien kuluttua (Mazzaferri ja Kloos 2002). Pienen riskin potilaiden seuranta erikoissairaanhoidon yksikössä voidaan lopettaa viimeistään kymmenen vuoden kuluttua primaarihoidosta. Kilpirauhassyövän vuoksi hoidettu potilas tarvitsee pysyvän kontaktin perusterveydenhuollon yksikköön oikean tyroksiinihoidon ylläpitämiseksi ja kliinisen tilan tarkistamiseksi tarvittaessa. Seerumin tyreoglobuliini ja kaulan kaikukuvaus paljastavat uusiutuman herkimmin. Ainoastaan kilpirauhassolut tuottavat tyreoglobuliinia, joka on kilpirauhasessa muodostuvien aktiivisten hormonien rakenneproteiini. Koska kilpirauhassoluja ei hoitojen jälkeen pitäisi olla jäljellä elimistössä, tulee seerumin tyreoglobuliinipitoisuuden olla mittaamattomissa. Sen sijaan diagnoosivaiheessa tyreoglobuliinin mittaamisesta ei ole hyötyä. Tyreoglobuliinivasta-aineet, joita esiintyy %:lla kilpirauhassyöpää sairastavista, voivat johtaa joko virheellisen suuriin (RIA-menetelmä) tai pieniin arvoihin (IRMAmenetelmä). Jokaisen tyreoglobuliinimäärityksen yhteydessä tulisi tutkia vasta-aineiden esiintyminen, mieluiten suoralla kvantitatiivisella osoituksella. Määritysmenetelmien väliset erot ovat varsin suuria (Spencer ym. 2005). Koska TSH Papillaarinen ja follikulaarinen kilpirauhassyöpä 2097

6 stimuloi tyreoglobuliinin tuotantoa kilpirauhassoluissa, tyroksiinitauon tai eksogeenisen TSHstimulaation aikana mitatut tyreoglobuliiniarvot ovat herkempiä osoittamaan taudin aktiivisuutta. Kaukometastasointi suurentaa lähes aina tyreoglobuliinipitoisuuden mitattavaksi jo tyroksiinihoidon aikana, mutta kaikki kaulan imusolmukemetastaasit eivät tuota tyreoglobuliinia TSH-stimulaationkaan aikana (taulukko 4). Tyreoglobuliinia tuottamattomatkin kaulan imusolmukkeiden etäpesäkkeet pystytään kuitenkin diagnosoimaan kaulan kaikututkimuksen ja siihen yhdistetyn sytologisen näytteen avulla. Kaulan kaikukuvaus on hyvin saatavissa ja potilaalle helppo ja herkkä tutkimus (Pacini ym. 2003, Torlantano ym. 2004). Yhdistettynä tyreoglobuliinin määrityk- Subkliininen hypertyreoosi lisää eteisvärinää menopaussin seen se on herkin seurantatutkimus (Pacini ohittaneilla naisilla ym. 2003). Eurooppalaisten asiantuntijoiden vuonna 2004 laatima ohjeisto (Schlumberger ym.) seurannasta suosittaa vuosittaisen tyreoglobuliinimäärityksen ja kaulan kaikututkimuksen käyttöä. Jos TSH-stimuloitu tyreoglobuliiniarvo on primaarihoidon jälkeen pieni, se voidaan myöhemmin mitata tyroksiinihoidon aikana. Säännölliset diagnostiset gammakuvaukset eivät ole tarpeellisia kaikille. Aikaisemmin tyreoglobuliinimäärityksen rinnalla käytettiin seurantatutkimuksena vähäisellä radiojodiaktiivisuudella ( MBq) tehtyä isotooppikuvausta. Diagnostinen kartoitus on kuitenkin varsin epäherkkä eikä tuo lisää tietoa tautitilanteesta, jos tyreoglobuliinipitoisuus on mittaamattomissa ja kaulan kaikukuvauslöydös normaali (Mazzaferri ym. 2002). Diagnostisten gammakuvausten käyttö seurannassa voidaankin varata lähinnä erityistilanteisiin (tyreoglobuliinin vasta-aineiden esiintyminen, kasvaimen nopea primaarileviäminen, esimerkiksi infiltraatio ympäristöön, tai hoidettujen etäpesäkkeiden seuranta). Muut tutkimukset. Radiologisia tutkimuksia (tietokonetomografia, magneettikuvaus, gammakuvaukset) tehdään tarpeen mukaan uusiutumaa epäiltäessä. Tietokonetomografiasta on muistettava, että jodia sisältävä varjoaine estää tehokkaan radiojodihoidon jopa 12 kuukauden ajaksi kyllästämällä jodin kuljetusproteiinin. FDG-PET on osoittautunut käyttökelpoiseksi tutkimukseksi kilpirauhassyövän uusiutumisen kuvantamisessa silloin, kun tyreoglobuliinipitoisuus on mitattavissa ja muissa radiologisissa tutkimuksissa ei todeta löydöksiä (Rohsen ym. 2004). Parhaat tulokset on saatu humaanirekombinanttityreotropiini- eli rhtsh-stimulaatiolla, joka tietysti lisää tutkimuksen kustannuksia huomattavasti. Humaanirekombinanttityreotropiini luvun alussa kehitettiin rekombinaatio-dnatekniikalla tuotettava eksogeeninen tyreotropiini alfa. Sen käytön aiheena on riittävän TSH-stimulaation aikaansaaminen vaihtoehtona tyroksiinin tauottamiselle erilaistunutta kilpirauhassyöpää sairastavien potilaiden seurantatutkimuksien yhteydessä (diagnostinen gammakuvaus ja tyreoglobuliinipitoisuuden mittaus). rhtsh:ta annetaan lihakseen kahtena peräkkäisenä päivänä, ja gammakuvaus tai tyreoglobuliinipitoisuuden määritys tehdään seuraavien vuorokausien kuluessa (kuva 2). Näin aikaansaadun TSH-stimulaation on osoitettu olevan hyvin siedetty ja herkkyydeltään tyroksiinitaukoon verrattava diagnostisessa käytössä (Robbins ja Robbins 2003). Virallisen aiheen lisäksi rhtsh:ta on jo raportoitu käytetyn useille sadoille potilaille radiojodiablaation ja -hoidon valmistelussa hyvin tuloksin (Luster ym. 2005, Pacini ym. 2006). Vuonna 2005 valmiste saikin useissa Euroopan maissa myyntiluvan myös ablaation valmisteluun. Valtaosa erilaistunutta kilpirauhassyöpää sairastavista on työikäisiä, ja eksogeenista TSH:ta käyttämällä voidaan välttää tyroksiinitauko ja hypotyreoosin aiheuttamat haitat: vrk rhtsh 0,9 mg lihakseen rhtsh 131 I 0,9 mg suun kautta lihakseen Tg-mittaus Gammakuvaus Tg-mittaus Kuva 2. Humaanirekombinanttityreotropiinin (rhtsh) käyttö diagnostiikassa H. Pelttari ym.

7 elämänlaadun huononeminen, työkyvyttömyys ja mahdollisten muiden sairauksien paheneminen. rhtsh:n ja tyroksiinitauon aiheuttamat kokonaiskustannukset ovat suunnilleen samansuuruiset (Luster ym 2005). Levinneen kilpirauhassyövän hoito Papillaarinen kilpirauhassyöpä metastasoi herkimmin imuteitse kaulaan, mutta myös veriteitse, tavallisimmin keuhkoihin. Follikulaarinen syöpä leviää pääasiassa veriteitse keuhkoihin tai luustoon. Etäpesäkkeitä voi olla myös muualla: maksassa, pehmytkudoksissa (iho ja ihonalaiskudos) ja keskushermostossa. Kaulametastaasit poistetaan kirurgisesti, minkä jälkeen annetaan radiojodihoito, varsinkin jos tyreoglobuliinipitoisuus on edelleen mitattavissa tai gammakuvassa näkyy kertymää. Jos kaulasta joudutaan toistuvasti poistamaan etäpesäkkeitä, annetaan ulkoinen sädehoito. Kaulametastaasien lisäksi myös yksittäiset keuhko- ja keskushermostometastaasit tulisi aina pyrkiä hoitamaan kirurgisesti. Myös luumetastaasin resektio voi olla jopa parantava hoito (Meyer ja Behrend 2005). Radiojodia tai ulkoista sädehoitoa käytetään tarvittaessa leikkauksenjälkeisenä täydentävänä hoitona. Yksittäisen pesäkkeen sädehoidossa kannattaa pyrkiä kuratiivisiin annoksiin. Luustometastaasien hoidossa ulkoinen sädehoito on usein ensisijainen, koska radiojodilla ei saada aikaan riittävän suurta paikallista säteilyannosta. Radioaktiivinen jodi on diffuusien ja leikkaukseen soveltumattomien etäpesäkkeiden ensisijainen hoito. Tämä hoito toteutetaan samoin kuin ablaatio. 131 I-annos on etäpesäkkeen mukaan 3,7 5,6 GBq. Hoitoannoksella tehty gammakuvaus antaa arvokasta tietoa metastasoinnin laajuudesta ja saattaa ohjata myös esim. kirurgiaan. Hoito voidaan toistaa, ellei kumulatiivinen annos ole yli 37 GBq. Kuitenkin 20 GBq:n ylittävistä annoksista on vain harvoin todettu olevan hyötyä. Radiojodihoito voi olla parantava laajassakin keuhkometastasoinnissa. Erityisesti tilanteessa, jossa thoraxkuva on normaali ja gammakuvauksessa todetaan jodia keräävät keuhkometastaasit, on odotettavissa hyvä hoitotulos, koska silloin saavutetaan suuri energia massaan suhteutettuna. Sytotoksisilla lääkkeillä on vain rajallinen teho levinneen erilaistuneen kilpirauhassyövän hoidossa. Tehokkain on doksorubisiini kolmen viikon välein annettuna (Gottlieb ym. 1992). Syöpäsolujen kyky jodin aktiiviseen kuljetukseen saattaa heiketä merkkinä kasvaimen muuttumisesta erilaistumattomampaan, pahanlaatuisempaan suuntaan. Erilaisilla hoidoilla on pyritty lisäämään tai palauttamaan kuljetusproteiinin toimintaa. Lupaavimmat tulokset on saatu retinoidihappoanalogi tretinoiinilla tehdyissä tutkimuksissa (Haugen 2004). Laajaan kliiniseen käyttöön hoito ei ole tullut. Erilaistunutta kilpirauhassyöpää sairastavia hoitavan kliinikon eteen tulee todennäköisesti tilanne, jossa ainoa viite aktiivisesta taudista on seerumin suurentunut tyreoglobuliinipitoisuus ilman kuvantamistutkimuksissa todettavaa tautia. On esitetty, että empiirinen hoito radiojodilla on aiheellinen, kun tyreoglobuliinipitoisuus on suureneva ja vähintään 10 µg/l eikä potilaalla y d i n a s i a t Valtaosa erilaistuneista kilpirauhassyövistä paranee primaarihoidolla (leikkaus ja radiojodiablaatio). Radiojodiablaatio hyödyttää suurinta osaa potilaista. Vain aggressiivisen erilaistuneen syövän hoidossa käytetään annoksia, jotka estävät kokonaan tyreotropiinin tuotannon aivolisäkkeestä. Primaarihoidon jälkeen potilaan seuranta tulee olla erikoissairaanhoidossa 5 10 vuoden ajan. Pitkäaikaisseurannassa perusterveyden huollossa keskitytään tyroksiinihoidon ja kliinisen tilan seurantaan. Papillaarinen ja follikulaarinen kilpirauhassyöpä 2099

8 ole osoitettavissa tyreoglobuliinivasta-aineita tai kookasta jäännöskudosta (Mazzaferri 2005). Hoitoon oikeuttavat raja-arvot ovat sovittavissa, mutta tässäkin hoitoannoksella tehty gammakuvaus voi paljastaa tautipesäkkeen ja ohjata muihin hoitoihin. Monoklonaaliset kasvutekijävasta-aineet ovat olleet syövän hoidon viime vuosien menestystarina (Krause ym. 2005). Kolmen membraanityrosiinikinaaseja koodittavan geenin mutaatioiden tiedetään liittyvän papillaarisen kilpirauhassyövän kehittymiseen ret- ja trk-kinaasien geenien uudelleen järjestymisen kautta ja metgeenin yliekspression kautta. Solunsisäiseen signalointiin osallistuvia sytoplasmisia ras- ja b-raf kinaaseja koodittavien geenien mutaatioita tavataan jopa 40 %:ssa kilpirauhasen kasvaimista. Kilpirauhassyöpää sairastavilla testataan jo nyt useita anti-ret- ja anti-b-raf-agentseja vaiheen II tutkimuksissa (Santoro ja Carlomango 2006). Seuraavana haasteena on ehkä se, miten uusista hoitomuodoista hyötyvät löydetään. Uusia mahdollisuuksia Lopuksi Erilaistuneen kilpirauhassyövän ennuste on useimmiten erinomainen. Leikkaus ja radiojodiablaatio ovat suurelle osalle potilaista jo ensivaiheessa parantava hoito, jolloin tauti ei lyhennä elinaikaa. Riskiryhmien määrittämiseen on yhä kehitettävä parempia keinoja, jotta hoito voitaisiin kohdistaa oikein ja oikeaan aikaan. Metastasoineen syövän hoito on haasteellista ja vaatii erityisosaamista. Kirjallisuutta Cooper DS, Specker B, Ho M, ym. Thyrotropin suppression and disease progression in patients with differentiated thyroid cancer: Results from the National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry. Thyroid 1998;8: Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, ym. Management guideline for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2006;16(2): Gottlieb JA, Hill CS Jr, Ibanez MLO, Clark RL. Chemotherapy of thyroid cancer. Cancer 1992;30: Greene FL, Page DL, Fleming ID (toim). American Joint Committee on Cancer, cancer staging manual 6. painos. Spinger-Verlag, NY Haugen BR. Redifferentiation therapy in advanced thyroid cancer. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord 2004;4(3): Hay ID, Grant CS, Bergstralh EJ, Thompson GB, van Heerden JA. Unilateral total lobectomy; is it sufficient surgical treatment for patients with AMES low-risk papillary thyroid carcinoma? Surgery 1998;124: Hay ID, Thompson GB, Grant CS, ym. Papillary thyroid carcinoma managed at the Mayo Clinic during six decades ( ): temporal trends in initial therapy and long-term outcome in 2444 consecutively treated patients. World J Surg 2002;26: Heijckmann AC, Huijberts MSP, Geusens P, de Vries J, Menheere PCA, Wolffenbuttel BHR. Hip bone mineral density, bone turnover and risk of fracture in patients on long-term suppressive L-thyroxine therapy for differentiated thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol 2005;153:23 9. Kloos R, Mazzaferri E. A single rhtsh stimulated serum Tg measurement predicts differentiated thyroid carcinoma metastases three to five years later. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Krause DS, Van Etten RA. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. N Engl J Med 2005;353: Luster M, Felbinger R, Dietlein M, Reiners C. Thyroid hormone withdrawal in patients with differentiated thyroid carcinoma: a one hundred thirty-patient pilot survey on consequences of hypothyroidism and a pharmacoeconomic comparison to recombinant thyrotropin administration. Thyroid 2005;15: Luster M, Lippi F, Jarzab B, ym. rhtsh-aided radioiodine ablation and treatment of differentiated thyroid carcinoma: a comprehensive review. Endocr Rel Cancer 2005;12: Mazzaferri EL. Empirically treating high serum thyroglobulin levels J Nucl Med 2005;46: Mazzaferri EL, Kloos RT. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Mazzaferri EL, Kloos RT. Is diagnostic Iodine-131 scanning with recombinant human TSH useful in the follow-up of differentiated thyroid cancer after thyroid ablation? J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Mazzaferri EL, Robbins RJ, Spencer CA, ym. A consensus report of the role serum thyroglobulin as a monitoring method of low-risk patients with papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Meyer A, Behrend M. Partial resection of the sternum for osseous metastasis of differentiated thyroid cancer: case report. Anticancer Res 2005;25(6C): Pacini F, Ladenson PW, Schlumberger M, ym. Radioiodine ablation of thyroid remants after preparation with recombinant human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an international, randomized, controlled study. J Clin Endocrinol metab 2006;9: Pacini F, Molinaro E, Castagna MG, ym. Recombinant human thyrotropinstimulate serum thyroglobulin combined with neck ultrasonography has the highest sensitivity in monitoring differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JWA, Wiersinga W, European Thyroid Cancer Taskforce. European consensus for the management of differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol 2006;154: Pacini F, Schlumberger M, Harmer C, ym. Post-surgical use of radioiodine (131I) in patients with papillary and follicular thyroid cancer and the issue of remnant ablation: a consensus report. Eur J Endocrinol 2005;153: Pujol P, Daures JP, Nsakala N, Baldet L, Bringer J, Jaffiol C. Degree of thyrotropin suppression a prognostic determination of differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: Reverter JL, Holgado S, Alonso N, Salinas I Granada ML, Sanmarti A. Lack of deleterious effect on bone mineral density of long-term suppressive therapy for differentiated thyroid carcinoma. Endocr Relat Cancer 2005;12: Ringel MD, Ladenson PW. Controversies in the follow-up and management of well-differentiated thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2004;11: Robbins RJ, Robbins AK. Recombinant human thyrotropin and thyroid 2100 H. Pelttari ym.

9 cancer management. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Rohsen EM, Turlington TG, Coleman RE. Clinical application of PET in oncology. Radiology 2004;231: Rubino C, de Vathaire F, Dottorini ME, ym. Second primary malignancies in thyroid cancer patients. Br J Cancer 2003;89: Santoro M, Carlomango F. Drug Insight: small-molecule inhibitors of protein Kinases in the treatment of thyroid cancer. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism 2006; 2(1) Sawka AM, Thephamongkhol K, Brouwers M, Thabane L, Browman G, Gerstein HC. A systematic review and metaanalysis of the effectiveness of radioactive iodine remnant ablation for well-differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Schlumberger M, Berg G, Cohen O, ym. Follow-up of low-risk patients with differentiated thyroid carcinoma: a european perspective. Eur J Endocrinol 2004;150: Schlumberger M, De Vaithaire F, Ceccarelli C, ym. Exposure to radioactive iodine-131 for scintigraphy or therapy does not preclude pregnancy in thyroid cancer patients. J Nucl Med 1996;37: Schlumberger M, Pacini F. Thyroid Tumors. Paris: Nucleon, Shattuck TM, Westra WH, Ladenson PW, Arnold A. Independent clonal origins of distinct tumor foci in multifocal papillary thyroid carcinoma. N Engl J Med 2005;352: Siironen P, Louhimo J, Nordling S,ym. Prognostic factors in papillary thyroid carcinoma: an evaluation of 601 consecutive patients. Tumour Biol 2005;26: Spencer CA, Bergoglio LM, Kazarosyan M, Fatemi S, LoPresti JS. Clinical impact of thyroglobulin (Tg) and Tg autoantibody method differences on the management of patients with differentiated thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: Toft AD. Clinical practice. Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med 2001; 345: Toivonen J, Tähtelä R, Laitinen K, Ristelä J, Välimäki MJ. Markers of bone turnover in patients with differentiated thyroid cancer with and following withdrawal of thyroxine suppressive therapy. Eur J Endocrinol 1998;138: Torlantano M, Attard M, Crocetti U, ym. Follow-up of low risk patients with papillary thyroid cancers: role of ultrasonography in detecting lymph node metastases. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Udelsman R, Shaha AR. Is total thyroidectomy the best possible surgical management for well-differentiated thyroid cancer? Lancet Oncology 2005; 6: Verburg FA, de Keizer B, Lips CJM, Zelissen PMJ, de Klerk JMH. Prognostic significance of successful ablation with radioiodine of differentiated thyroid cancer patients. Eur J Endorinol 2005;152:33 7. Välimäki M, Vuorialho E, Bondestam S,ym. Suomalainen kilpirauhaskyhmy ja sen tutkiminen. Duodecim 1992;108:663. Yong Kim, Won Bae Kim, Eun Sook Kim, ym. Serum thyroglobulin levels at the time of 131-I remnant ablation are useful for early prediction of clinical recurrence in low-risk patients with DTC. J Clin Endocrinol Metab 2005;90: HANNA PELTTARI, LL, vt. erikoislääkäri hanna.pelttari@hus.fi HANNA MÄENPÄÄ, dosentti, apulaisylilääkäri HYKS, syöpätautien toimiala PL 180, HUS MATTI VÄLIMÄKI, professori, ylilääkäri HYKS:n endokrinologian klinikka PL 340, HUS 2101