Kouristuksina ja tajuttomuutena ilmenevä preeklampsian

Transkriptio

1 TAPAUSSELOSTUS Magnesiumsulfaatti vaikean pre-eklampsian hoidossa Varpu Jokimaa ja Risto Erkkola Magnesiumsulfaatin käyttö pre-eklampsian kriisitilojen hoidossa on ollut vakiintunut käytäntö Yhdysvalloissa jo vuosikymmeniä. Euroopassa tämä hoitomuoto on vähitellen yleistymässä. TYKS:n naistenklinikassa olemme käyttäneet magnesiumsulfaatti-infuusiota vaikeissa pre-eklampsiatilanteissa kesäkuusta 1992 alkaen. Artikkelissa kuvataan hoitoa yksityiskohtaisesti tapausselostusten valossa. Käyttämämme annostelun ja hoitomenetelmän avulla olemme onnistuneet viemään raskautta eteenpäin muutamasta päivästä yli kahteen viikkoon ja näin saaneet vähennettyä keskosuuteen liittyviä vaaroja. Hoito on ollut turvallista. Kouristuksina ja tajuttomuutena ilmenevä preeklampsian äärimmäinen muoto eklampsia on pelätyimpiä obstetrisia komplikaatioita siihen liittyvän merkittävän äiti- ja lapsikuolleisuuden vuoksi. Euroopassa eklampsian ehkäisyyn ja hoitoon on käytetty barbituraatteja, fenytoiinia, diatsepaamia ja raskauden ripeää päättämistä. Magnesiumsulfaattia ( ) käytettiin ensimmäisen kerran eklampsian hoitoon v. 1906, ja Yhdysvalloissa se on ollut ensisijainen hoito yli 60 vuoden ajan. Tähän mennessä vertailevia tutkimuksia eri hoitojen tehosta on tehty vähän, ja ne ovat olleet aineistoltaan pieniä. Vuonna 1995 julkaistiin kaksi yli tuhannen potilaan aineistoa, joissa magnesium todettiin paremmaksi kouristusten estäjäksi kuin diatsepaami tai fenytoiini (The Eclampsia Trial Collaborative Group (ETCG) 1995, Lucas ym. 1995). Euroopassa magnesiumin käyttö on ollut vähäistä, ja Suomessa se on vasta saamassa jalansijaa. TYKS:n naistenklinikassa magnesium otettiin käyttöön kesäkuussa Vaikka ei olekaan valmisteena rekisteröity Suomessa, sitä on saatavissa erikoisluvalla. TYKS:n naistenklinikassa on neljän vuoden aikana annettu magnesiumia noin 30:lle raskaana olevalle, ja valtaosassa tapauksista aiheena on ollut vaikea pre-eklampsia ja kahdessa tapauksessa supistustoiminnan esto. Tässä artikkelissa esitetään tapausselostusten avulla magnesiumin käytöstä saatuja kokemuksia. Omat potilaat P o t i l a s 1 on 29-vuotias ensisynnyttäjä, jolle raskausviikolla 33 kehittyi yhden vuorokauden aikana voimakkaat toksemiaoireet: verenpaine kohosi tasolle 150/95 mmhg, virtsaan erittyi valkuaista 7.2 g/l, ja turvotukset lisääntyivät nopeasti. Muina oireina olivat päänsärky, oksentelu, tärinä ja vilkastuneet jännerefleksit. Ensimmäisen hoitotunnin aikana infusoitiin 5 g magnesiumia ja seuraavan kahden tunnin aikana edelleen 5 g. Ylläpitoinfuusion nopeus oli 1 2 g/h, ja välillä infuusio oli keskeytyksissä refleksien häviämisen vuoksi. Infuusiota jatkettiin runsaan kahden vuorokauden ajan, minä aikana potilaan subjektiiviset oireet jatkuivat ja verenpaine vaihteli välillä 108/59 154/101 mmhg. Diureesi vaihteli välillä ml/h, ja sitä lisäämään potilaalle annettiin kerran 4-prosenttista albumiinia 500 ml ja kerran mannitolia 100 ml. Sikiön keuhkojen kypsyttämiseksi potilas sai deksametasonia 8 mg kaksi kertaa päivässä. Magnesiumhoidon kestettyä runsaan kahden vuorokauden ajan potilaan subjektiiviset oireet pahenivat ja raskaus päätettiin yleisanestesiassa keisarileikkauksella. Ennen sitä magnesiuminfuusio oli keskeytyksissä kahdeksan tunnin ajan. Toimenpiteen jälkeen potilas sai furosemidia ja 4-prosenttista albumiinia lisäämään diureesia sekä traneksaamihappoa vähentämään atonista kohtuvuotoa. Biokemiallisesti havaittavaa hyytymishäiriötä ei esiintynyt (potilaalta määritettiin veren trombosyytit, plasman aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika, fibrinogeenin hajoamistuotteet seerumissa ja Duodecim 113: ,

2 plasman fibrinogeenipitoisuus). Syntynyt poikalapsi painoi g ja sai 6/8 Apgarin pistettä. Napavaltimon ph oli Hoidon aikana seerumin magnesiumpitoisuudet jäivät suositeltuja pienemmiksi: tunnin infuusion jälkeen pitoisuus oli 1.38 mmol/l (raskaana olevan viitealue mmol/l, hoitoalue mmol/l) ja 12 tuntia hoidon aloittamisen jälkeen 1.36 mmol/l. Tuntia aiemmin ylläpitoannosta oli pienennetty patellaheijasteiden häviämisen vuoksi. Puolentoista vuorokauden kuluttua hoidon aloittamisesta pitoisuus oli pienentynyt arvoon 0.98 mmol/l. P o t i l a s 2 on 30-vuotias ensisynnyttäjä, jonka verenpaine oli alkuraskauden aikana 120/75 85 mmhg. Raskausviikoilla potilas kävi kahdesti ensiapupoliklinikassa ylävatsakivun vuoksi. Veren hemoglobiinipitoisuus oli 138 g/l ja leukosyyttimäärä 22.2 x 10 9 /l ja virtsan albumiinimäärityksenkin tulos oli vahvasti positiivinen. Verenpaine oli / mmhg. Ylävatsan kaikututkimuksessa sappirakon seinämä todettiin paksuntuneeksi. Vaivaa pidettiin gastriittina. Raskausviikolla 23 neuvola lähetti potilaan äitiyspoliklinikkaan samojen oireiden vuoksi. Potilaan kasvot olivat turvoksissa ja epigastrium aristi voimakkaasti. Jänneheijasteet olivat normaalit. Verenpaine oli 154/105 mmhg ja trombosyyttimäärä 136 x 10 9 /l, ja seerumin ALAT-aktiivisuus oli suurentunut arvoon 103 U/l. Valkuaista erittyi virtsaan 2.4 g/vrk, mutta muiden tutkimusten (veren hemoglobiinipitoisuus, seerumin uraattipitoisuus, seerumin proteiinipitoisuus ja seerumin etanoligelaatiotesti) tulokset olivat normaalit. Kaikututkimuksessa sikiön painoarvio oli 50-persentiilin käyrän mukainen mutta lapsiveden määrä näytti selvästi vähentyneeltä. Kohtuvaltimon virtausvastus oli normaali, mutta aaltomuodossa oli havaittavissa prediastolinen notkahdus. Napavaltimossa esiintyi diastolen aikana takaisinvirtaus ja sikiön keskimmäisen aivovaltimon virtausvastus oli vähentynyt. Verenpaine oli / mmhg, ja ylävatsakipu jatkui. Potilaalle aloitettiin labetaloli- ja fenytoiini-infuusiot, ja huonontuneen diureesin vuoksi annettiin furosemidia. Verenpaine laski lääkityksen avulla, mutta subjektiiviset oireet jatkuivat. Kymmenen tunnin kuluttua lääkitykseksi vaihdettiin magnesiuminfuusio aloitusannoksella 5 g/30 min. Ylläpitoinfuusion nopeus vaihteli välillä g/h. Välillä infuusio oli tuntien ajan keskeytettynä patellaheijasteiden hävittyä. Seerumin magnesiumpitoisuus suureni hoidon alussa huippuarvoon 2.26 mmol/l ja vaihteli myöhemmin välillä mmol/l. Pitoisuudet eivät korreloineet jänneheijasteiden häviämiseen. Hoidon alussa esiintyi huonovointisuutta ja silmälihasten toimintahäiriöitä, mutta oireet lieventyivät myöhemmin. Hoito kesti 17 vuorokautta. Ensimmäisten päivien aikana verenpaine oli 121/61 178/107 mmhg. Veren trombosyyttimäärä ja seerumin ALAT-aktiivisuus palasivat viitealueelle. Seerumin uraattiarvo oli normaali ja etanoligelaatiotestin tulos negatiivinen. Hematokriittiarvo oli viitealueella. Toistetuissa virtaustutkimuksissa kohtuvaltimon virtausvastus suureni poikkeavaksi, napavaltimon diastolinen virtaus joko puuttui tai oli käänteinen ja sikiön aivovaltimon virtausvastus pieneni edelleen. Sikiön kasvu tuntui pysähtyneen. Toisen hoitoviikon aikana verenpaine nousi arvoon 180/ 114 mmhg ja proteinuria lisääntyi määrään 9.1 g/vrk. Raskausviikolla 25 aloitettiin deksametasonihoito. Seitsemäntenätoista hoitopäivänä raskausviikolla subjektiiviset oireet pahenivat, verenpaine kohosi arvoon 205/110 mmhg ja magnesium-infuusio oli lopetettava patellaheijasteiden häviämisen vuoksi. Keisarileikkauksella synnytettiin 525 g painava tyttö, joka sai 3/6 Apgarin pistettä. Napavaltimon ph oli Viidentenä toimenpiteen jälkeisenä päivänä potilaalla todettiin säären syvä laskimotukos ja hänelle aloitettiin antikoagulanttihoito. Pohdinta Pre-eklampsian ainoa parantava hoito on tunnetusti raskauden päättäminen, ja viime vuosina se on uskallettu tehdä yhä varhaisemmassa vaiheessa. Toisinaan lisäajan voittaminen on kuitenkin toivottavaa, esimerkiksi kun vaikea pre-eklampsia alkaa sikiön ennusteen kannalta hyvin varhain (potilas 2) tai kun pienen keskosen hyaliinimembraanitaudin riskiä pyritään pienentämään prenataalisella kortikosteroidihoidolla (potilas 1). Raskauden päättäminen ei kuitenkaan poista vaaratilanteita, sillä 30 % eklampsioista kehittyy vasta synnytyksen jälkeen. Eklampsia on aina obstetrinen hätätilanne, johon tulee valmistautua laatimalla selkeät toiminta- ja hoito-ohjeet. Todetun ja uhkaavan eklampsian nykyinen hoitokäytäntö tulee arvioida uudelleen vuonna 1995 julkaistujen laajojen vertailevien tutkimusten tulosten vuoksi. ETCG:n tuolloin julkaisemassa prospektiivisessa satunnaistetussa eklampsiapotilaan tutkimusaineistossa -hoitoa saaneilla oli 52 % pienempi riski saada toistuvia kouristuksia kuin diatsepaamilla hoidetuilla ja 67 % pienempi kuin fenytoiinilla hoidetuilla. Keuhkokuumeet sekä teho- ja ventilaattorihoidot olivat yleisempiä fenytoiinilla hoidettujen ryhmässä. Äitikuolleisuudessa ero ei ollut merkitsevä. Magnesiumilla hoidettujen äitien lapset selviytyivät paremmin ja tarvitsivat vähemmän tehostettua hoitoa. Lucasin ym. (1995) satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin fenytoiinia ja magnesiumia eklampsian estossa. Fenytoiinihoidon saaneista pre-eklamptikosta kymmenelle kehittyi eklampsia, kun taas 1 049:stä magnesiumilla hoidetuista yhdelläkään ei esiintynyt kouristuksia. :n kouristuksia estävän vaikutuksen mekanismi on edelleen epäselvä. On kiistelty siitä, onko vaikutus pääosin perifeerinen, hermo- 156 V. Jokimaa ja R. Erkkola

3 lihasliitokseen ja lihasten supistuvuuteen kohdistuva vai sentraalinen. Nykykäsityksen mukaan vaikutus on sentraalinen ja se välittyy joko vasospasmin laukeamisesta aiheutuvan aivoiskemian vähenemisen (Belfort ja Moise 1992) tai iskemian aiheuttaman neuronaalisen vaurion estymisen kautta. Verisuonia laajentavan vaikutuksen lisäksi magnesiumin on esitetty vähentävän pre-eklamptikkojen endoteliinituotantoa (Mastrogiannis ym. 1992), trombosyyttiaggregaatiota (Gawaz ym. 1994) ja angiotensiinia konvertoivan entsyymin pitoisuutta (Fuentes ja Goldkrand 1987) sekä toimivan fysiologisena kalsiuminestäjänä (Lalla 1994). on tehokas paitsi eklampsian estossa myös supistuksia estävänä lääkkeenä (Elliot 1989). Ainoina vasta-aiheina on pidetty myasthenia gravista, tuoretta sydäninfarktia ja munuaisten heikentynyttä toimintaa (seerumin kreatiniinipitoisuus >300 µmol/l) (Elliot 1989). Magnesiuminfuusiota on kuitenkin käytetty myös sydäninfarktin yhteydessä rytmihäiriötä estämään (Woods ja Fletcher 1994, Mervaala tässä numerossa), joten infarkti voitaneen poistaa vasta-aiheiden luettelosta. Magnesiumhoidon etuihin kuuluvat vaikutusten suora riippuvuus annoksesta ja aineen nopea puoliintumisaika, joka estää magnesiumin kumuloitumisen. 4 6 gramman boluksella saavutetaan seerumissa pitoisuus mmol/l, joka 60 minuutissa pienenee arvoon 1.4 mmol/l. Puolet infusoidusta määrästä erittyy virtsaan neljässä tunnissa (Sibai 1989). Magnesiumpitoisuuden suurentuessa hoitoalueella ( mmol/l) yli arvon 1.5 mmol/l voi esiintyä sykkeen hidastumista, verenpaineen laskua, pahoinvointia, oksentelua, ohimenevää punoitusta ja letargiaa. Kun pitoisuus kasvaa yli arvon 2 mmol/l, alkavat jänneheijasteet vaimentua, ja ne häviävät pitoisuuden suurentuessa arvoon mmol/l. Pitoisuuden ollessa yli 2.5 mmol/l ilmaantuu EKGmuutoksia ja hengityslamaa. Pitoisuuksilla 6 7 mmol/l on odotettavissa hengityksen pysähtyminen. Suurista pitoisuuksista (10 12 mmol/l) voi seurata sydämenpysähdys (Sibai 1989, Lalla 1994), mutta jos magnesiumhoito yhdistetään sydänlihaksen johtorataa hidastaviin lääkkeisiin kuten digitalikseen, sydämenpysähdys voi seurata jo hoitotasolla 5 mmol/l. Magnesiumin vastavaikuttajana käytetään kalsiumglukonaattia (1 g), jota annetaan suoneen (Sibai 1989); sitä on oltava nopeasti saatavilla magnesiumia annettaessa. -hoidon raportoidut vakavat sivuvaikutukset ovat liittyneet virheelliseen annostukseen ja erityisesti bolusten liian nopeaan antoon (yli 1 g/min). Toinen annostelun riskitekijä on lihaksen- ja suonensisäisen annon yhdistäminen, jolloin toistettujen lihaksensisäisten annosten imeytyminen on ollut arvaamatonta. Myös munuaisten toiminnan heikkeneminen voi johtaa komplikaatioihin; oliguurisilla potilailla seerumissa vallitsevat pitoisuudet voivat nopeasti suureta toksisiksi. Suositeltavin antotapa on jatkuva laskimoinfuusio, joka voidaan aloittaa antamalla 4 6 g minuutin aikana ja jota jatketaan nopeudella 1 2 g/h. Kouristusten toistuessa voidaan antaa 2 g:n lisäannos maksimiannokseen saakka, joka on 8 g ensimmäisen tunnin aikana. Infuusionopeus 1 g/h on usein riittämätön ylläpitämään magnesiumin pitoisuuksia hoitotasolla ( mmol/l). Hoidon seurantaan kuuluu tuntidiureesimittaus, patellaheijasteiden tarkistus joka toinen tunti ja hengitystaajuuden seuraaminen. Infuusio on lopetettava, mikäli tuntidiureesi laskee alle 30 millilitran, hengitystaajuus pienenee alle arvon 12/min tai patellaheijasteet häviävät. Aloittaessamme magnesiumin käytön suoritimme pitoisuusmittauksia, mutta kokemuksen karttuessa emme enää määritä magnesiumpitoisuuksia. Usein raportoituja sivuvaikutuksia ovat punoitus, lämmöntunne, lihasväsymys ja pahoinvointi, ja lisäksi voi esiintyä suoniärsytystä nopean infuusion yhteydessä ja silmien kuivuuden tunnetta. Harvinaisena sivuoireena esiintyy hypotermiaa. Keisarileikkauksen yhteydessä on otettava huomioon magnesiumsulfaatin vaikutus lihasten toimintaan. Hypermagnesemia häiritsee neuromuskulaarista transmissiota, vähentää lihassupistukseen tarvittavan syklisen AMP:n määrää ja johtaa solunsisäisen kalsiumin vähenemiseen. Yleisanestesian yhteydessä voi esiintyä lihasrelaksanttien vaikutuksen voimistumista (Ramanathan ym. 1988). Lisäksi hypermagnesemia vähentää kohtulihaksen supistuvuutta (Elliot 1989), mikä voi johtaa synnytyksen pitkittymiseen tai atonisiin vuotoihin. Magnesiumsulfaatti vaikean pre-eklampsian hoidossa 157

4 T a u l u k k o 1. Magnesiumhoidossa noudattamamme periaatteet. Hoidon aiheet vaikea pre-eklampsia uhkaava ennenaikainen synnytys Vasta-aiheet oliguria munuaisten vajaatoiminta myasthenia gravis Annokset alkuannos 5 g/20 min suoneen ylläpitoannos 1 3 g/h suoneen tarvittaessa 2.5 g:n bolus suoneen Seuranta jännerefleksit joka toinen tunti hengitystaajuus >12/min virtsaneritys >30 ml/h Verisuonia laajentavasta ominaisuudestaan huolimatta laskee verenpainetta vain väliaikaisesti. Hoitoon voidaan liittää hydralatsiini (Lucas ym. 1995), ja itse olemme antaneet potilaille labetalolia ilman haitallisia vaikutuksia. Kalsiumestäjän yhdistämistä hoitoon tulee varoa, sillä magnesium vaikuttaa kalsiumpumpun toimintaan. Magnesiumin onkin todettu lisäävän kalsiuminestäjien kardiosuppressiivista vaikutusta (Kurtzman ym. 1993). Omien tapaustemme joukossa on kuitenkin potilaita, jotka ovat saaneet nifedipiiniä ja magnesiumia samanaikaisesti ilman vaaratilanteita. läpäisee vapaasti istukan, ja tasapaino äidin ja sikiön verenkierron välillä on saavutettu kolmen tunnin kuluttua. Pitkäaikaisessa käytössä pitoisuuksien on raportoitu olevan sikiössä ja lapsivedessä jopa suuremmat kuin äidiltä määritetyt. (Atkinson ym. 1992). Hoidolla on yleisesti todettu olevan minimaalisesti vaikutuksia sikiöön ja vastasyntyneeseen. Kuitenkin myös raportteja velttoudesta, heijasteiden vaimentumisesta ja hengityslamasta on julkaistu (Rasch ym. 1982). On kuitenkin mahdollista, että nämä vaikutukset olisivat ennemminkin seurausta pre-eklampsian aiheuttamasta asfyksiasta ja keskosuudesta. Ei-asfyktisilla sikiöillä ei ole todettu poikkeavuutta syntymäpainossa, Apgarin pisteissä, hengitystaajuudessa, heijasteissa tai aktiivisessa tai passiivisessa lihasjänteydessä. Niskan ojentajalihasten lievää heikkoutta on raportoitu esiintyneen ensimmäisen syntymänjälkeisen vuorokauden aikana. Vastasyntyneiden kalsiumpitoisuuksissa ei ole havaittu eroja verrokkeihin nähden, vaikka hypermagnesemia pienentää äidin seerumin kalsiumpitoisuuksia (Green ym. 1983). Täysiaikaisilla sikiöillä on raportoitu todetun hengitysliikkeiden ja sykekäyrän lyhyen aikavälin vaihtelevuuden vähenemistä, mutta ennenaikaisten ei-asfyktisten sikiöiden bioprofiilissa ei ole todettu merkittäviä muutoksia (Gray ym. 1994). Raportit vaikutuksista sykekäyrän lyhyen aikavälin vaihteluun ovat olleet ristiriitaisia (Atkinson ym. 1994). ETCG:n aineistossa magnesiumilla hoidettujen äitien lapset voivat paremmin ja tarvitsivat vähemmän tehohoitoa kuin fenytoiinilla hoidettujen äitien lapset. Kokemuksemme mukaan magnesiumhoito on osoittautunut hyvin siedetyksi ja turvalliseksi. Kirjallisuudessa raportoidut vakavat toksiset sivuvaikutukset ovat liittyneet virheelliseen annosteluun tai hoidon käyttöön oliguurisilla potilailla. Seuraamalla potilaan diureesia, hengitystaajuutta ja jänneheijasteita hoito on turvallinen, ja tuoreimpien vertailututkimusten valossa se on tehokkain vaihtoehto eklampsian estossa ja hoidossa. Taulukkoon 1 on koottu noudattamamme hoitoperiaatteet. Kirjallisuutta Atkinson M W, Belfort M A, Saade G R, ym.: The relationship between magnesium sulfate therapy and fetal heart rate variability. Obstet Gynecol 83: , 1994 Belfort M A, Moise K J: Effect of magnesium sulfate on maternal brain blood flow in preeclampia: A randomized, plasebocontrolled study. Am J Obstet Gynecol 167: , 1992 Elliott J P: Magnesium sulfate for tocolysis. Kirjassa: Perinatal pharmacology, s Toim R H Petrie. Medical Economics Books, Oradell, New Jersey 1989 Fuentes A, Goldkrand J W: Angiotensin-converting enzyme activity in hypertensive subjects after magnesium sulfate therapy. Am J Obstet Gynecol 156: , 1987 Gawaz M, Ott I, Reininger A J, ym.: Effects of magnesium on platelet aggregation and adhesion. Magnesium modulates surface expression of glycoproteins on platelets in vitro and ex vivo. Thromb Haemost 72: , 1994 Gray S E, Rodis J F, Lettieri L, ym.: Effect of intravenous magnesium sulfate on the biophysical profile of the healthy preterm 158

5 fetus. Am J Obstet Gynecol 170: , 1994 Green K W, Key T C, Coen R, ym.: The effects of maternally administered magnesium sulfate on the neonate. Am J Obstet Gynecol 146: 29 33, 1983 Kurtzman J L, Thorp J M, Spielman F J, ym.: Do nifedipine and verapamil potentiate the cardiac toxicity of magnesium sulfate? Am J Perinatol 10: , 1993 Lalla M L T: Magnesium hiljainen vaikuttaja. Suom Lääkäril 49: , 1994 Lucas M J, Leveno K J, Cunningham F G: A comparison of magnesium sulfate with phenytoin for the prevention of eclampsia. N Engl J Med 333: , 1995 Mastrogiannis D S, Kalter C S, O Brien W F, ym.: Effect of magnesium sulfate on plasma endothelin-1 levels in normal and preeclamptic pregnancies. Am J Obstet Gynecol 167: , 1992 Ramanathan J, Sibai B M, Pillai R P, ym.: Neuromuscular transmission studies in preeclamptic women receiving magnesium sulfate. Am J Obstet Gynecol 158: 40 46, 1988 Rasch D K, Huber P A, Richardson C J: Neurobehavioral effects of neonatal hypermagnesemia. J Pediatr 100: , 1982 Sibai B M: The use of magnesium sulfate in pre-eclampsia. Kirjassa: Perinatal pharmacology, s Toim R H Petrie. Medical Economics Books, Oradell, New Jersey 1989 The Eclampsia Trial Collaborative Group: Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the Collaborative Eclampsia Trial. Lancet 345: , 1995 Woods K L, Fletcher S: Long-term outcome after magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction: the second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIM- IT-2). Lancet 343: , 1994 VARPU JOKIMAA, LL, apulaislääkäri RISTO ERKKOLA, professori TYKS:n naistenklinikka, Turku Jätetty toimitukselle Hyväksytty julkaistavaksi