LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Levemir 100 U/ml, injektioneste, liuos säiliössä 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 100 U detemirinsuliinia (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, tuotettu Saccharomyces cerevisiae -hiivassa). 1 säiliö sisältää 3 ml vastaten 300 U. Yksi yksikkö detemirinsuliinia sisältää 0,142 mg:aa suolatonta ja vedetöntä detemirinsuliinia. Yksi yksikkö (U) detemirinsuliinia vastaa yhtä IU:ta ihmisinsuliinia. Apuaineet, ks. kappale 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos säiliössä. Penfill Levemir on kirkas, väritön, neutraali liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Diabetes mellituksen hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Levemir on ylipitkävaikutteinen insuliinianalogi. Levemir-insuliinia käytetään perusinsuliinina yhdessä aterian yhteydessä annettavan lyhyt- tai pikavaikutteisen insuliinin kanssa. Annostus: Levemir-insuliinin annostus tulee määrittää yksilöllisesti. Levemir-insuliinia tulee antaa kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa potilaan tarpeiden mukaisesti. Potilaille, jotka tarvitsevat kaksi annosta vuorokaudessa mahdollisimman hyvän verensokeritasapainon saavuttamiseksi, ilta-annos voidaan antaa illalla tai nukkumaan mennessä. Siirtyminen muiden insuliinien käytöstä: Jos potilas siirtyy käyttämään Levemir-insuliinia toisen aiemmin käyttämänsä pitkä- tai ylipitkävaikutteisen insuliinin sijaan, annosta ja annostuksen ajoitusta voidaan joutua muuttamaan (ks. kappale 4.4). Kuten kaikkien insuliinien kohdalla, verensokerin tarkka seuranta on suositeltavaa siirtymisvaiheen aikana ja heti sitä seuraavina ensimmäisinä viikkoina. Muuta samanaikaisesti annettavaa diabeteksen lääkehoitoa voidaan joutua säätämään (lisäksi käytettävän lyhytvaikutteisen insuliinin annosta ja annostuksen ajoitusta). Kuten kaikkien insuliinien kohdalla, verensokerin seurantaa on tehostettava ja detemirinsuliinin annostusta on säädettävä yksilöllisesti, jos potilas on vanhus tai hänellä on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. 2
Levemir-insuliinin tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu lapsilla ja nuorilla. Annostuksen tarkistus voi olla tarpeen myös, jos diabeetikon fyysinen rasitus lisääntyy, tavanomainen ruokavalio muuttuu tai hänellä on muu samanaikainen sairaus. Antotapa: Ihon alle. Levemir annetaan ihonalaisena injektiona reiteen, vatsan alueelle tai olkavarteen. Ihmisinsuliinien tavoin detemirinsuliinin imeytymisnopeus ja imeytymisen määrä voi olla suurempi, kun pistos annetaan vatsaan tai olkavarteen kuin jos se pistetään reiteen. Pistoskohtaa samalla pistosalueella tulee siksi vaihdella. Levemir Penfill -valmisteen mukana on pakkausseloste, jonka yksityiskohtaisia käyttöohjeita on noudatettava. Levemir Penfill on suunniteltu käytettäväksi Novo Nordiskin annostelulaitteiden ja NovoFineneulojen kanssa. Annostelulaitteen mukana tulevia yksityiskohtaisia käyttöohjeita on noudatettava. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys detemirinsuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Riittämätön annostus tai hoidon keskeytyminen erityisesti tyypin 1 diabeteksessa saattavat johtaa hyperglykemiaan ja diabeettiseen ketoasidoosiin. Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen tuntien tai päivien kuluessa. Oireisiin sisältyvät jano, tihentynyt virtsaaminen, pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, ruokahaluttomuus sekä asetonin haju hengityksessä. Tyypin 1 diabeteksessa hoitamaton hyperglykemia johtaa lopulta diabeettiseen ketoasidoosiin, joka saattaa johtaa kuolemaan. Hypoglykemiaa saattaa esiintyä, jos insuliiniannos on liian suuri suhteessa insuliinin tarpeeseen (ks. kappaleet 4.8 ja 4.9). Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan. Potilaat, joiden verensokeritasapaino paranee huomattavasti esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta, saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaille tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. Tavanomaiset varoittavat oireet saattavat hävitä diabetesta pitkään sairastaneilta potilailta. Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset ja kuumetilat, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Kun diabeetikko siirtyy käyttämään toisentyyppistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava tarkassa lääkärin valvonnassa. Kun muutetaan insuliinin vahvuutta, tavaramerkkiä (valmistaja), tyyppiä, alkuperää (eläininsuliini, ihmisinsuliini tai ihmisinsuliinianalogi) ja/tai valmistusmenetelmää (yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettu insuliini vs. eläininsuliini), annostuksen muutos saattaa olla tarpeen. Levemir-insuliinia käyttävien potilaiden annostusta saatetaan joutua muuttamaan verrattuna potilaiden tavallisesti käyttämän insuliinin annostukseen. Jos annostuksen säätö on tarpeen, säätämisen tarve voi ilmaantua ensimmäisen annoksen tai muutamien ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Levemir-insuliinia ei saa antaa laskimoon, koska seurauksena voi olla vaikea hypoglykemia. Lihakseen pistämistä on vältettävä. 3
Jos Levemir-insuliiniin sekoitetaan jotakin muuta insuliinivalmistetta, toisen tai kummankin valmisteen vaikutusprofiili muuttuu. Jos Levemir-insuliiniin sekoitetaan pikavaikutteista insuliinianalogia, kuten aspartinsuliinia, aspartinsuliinin vaikutusprofiili muuttuu siten, että sen maksimivaikutus heikkenee ja viivästyy verrattuna erikseen annettuihin injektioihin. Tästä syystä pikavaikutteisten insuliinien sekoittamista Levemir-insuliiniin on vältettävä. Vakavasta hypoalbuminemiasta kärsivistä potilaista on rajoitetusti tietoja. Näiden potilaiden kohdalla suositellaan huolellista seurantaa. Levemir-insuliinia ei saa käyttää insuliini-infuusiopumpuissa. Levemir sisältää metakresolia, joka voi aiheuttaa allergiareaktioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosimetaboliaan. Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit ja alkoholi. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta: Tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit ja beetasympatomimeetit, kasvuhormoni ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet ja viivästyttää hypoglykemiasta toipumista. Oktreotidi/lanreotidi voi sekä lisätä että vähentää insuliinin tarvetta. Alkoholi saattaa tehostaa ja pitkittää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Kliinistä kokemusta detemirinsuliinin käytöstä raskauden aikana ei ole. Sikiövaurioita ja teratogeenisuutta koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa detemirinsuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. Valmistetta on syytä määrätä raskaana oleville naisille varoen. Raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan diabeetikkonaisille yleisesti suositellaan tehostettua verensokeritasapainon ja verensokerin seurantaa. Yleensä insuliinin tarve vähenee raskauden ensimmäisellä kolmanneksella ja lisääntyy myöhemmin raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella. Synnytyksen jälkeen insuliinin tarve palautuu tavallisesti nopeasti raskautta edeltävälle tasolle. Imetys: Kliinistä kokemusta detemirinsuliinin käytöstä imetyksen aikana ei ole. Valmistetta on syytä määrätä imettäville äideille varoen. Imettävien äitien insuliiniannosta ja ruokavaliota voidaan joutua muuttamaan. 4
4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita silloin, kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autolla ajo tai koneiden käyttö). Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niillä diabeetikoilla, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat tai joilla on usein ollut hypoglykemia. Tällaisissa tapauksissa autolla ajamisen tarkoituksenmukaisuutta on syytä harkita tarkkaan. 4.8 Haittavaikutukset Levemir-insuliinia käyttävillä potilailla havaitut haittavaikutukset riippuvat pääasiassa annoksesta ja johtuvat insuliinin farmakologisesta vaikutuksesta. Hypoglykemia on yleinen haittavaikutus. Hypoglykemiaa saattaa esiintyä, jos insuliiniannos on liian suuri suhteessa insuliinin tarpeeseen. Kliinisten tutkimusten perusteella tiedetään, että vain noin 6 %:lla Levemir-insuliinilla hoidetuista potilaista esiintyy vaikeaa hypoglykemiaa, jonka yhteydessä määritelmän mukaan tarvitaan ulkopuolista apua. Vaikea hypoglykemia saattaa johtaa tajuttomuuteen ja/tai aiheuttaa kouristuksia, tilapäisen tai pysyvän aivojen toimintahäiriön tai jopa kuoleman. Levemir-hoidon yhteydessä esiintyy yleisesti reaktioita pistoskohdassa, nimittäin 2 %:lla potilaista. Pistoskohdan reaktioita ovat punoitus, turvotus tai kutina. Nämä reaktiot ovat yleensä ohimeneviä eli ne yleensä häviävät hoitoa jatkettaessa. Hoidetuista potilaista 12 %:lla arvioidaan esiintyvän haittavaikutuksia. Alla olevassa luettelossa on esitetty esiintymistiheydet kliinisissä tutkimuksissa esiintyneille haittavaikutuksille, joiden on yleisesti katsottu olevan Levemir-insuliiniin liittyviä. Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Yleiset (> 1/100, < 1/10) Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt Yleiset (> 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset (> 1/1 000, < 1/100) Hypoglykemia: Hypoglykemian oireet ilmaantuvat yleensä yllättäen. Oireisiin saattaa sisältyä kylmä hiki, kalpeus ja viileä iho, uupumus, hermostuneisuus tai vapina, ahdistus, epätavallinen väsymys tai heikkous, sekavuus, keskittymisvaikeudet, uneliaisuus, kova nälkä, näköhäiriöt, päänsärky, pahoinvointi ja sydämentykytys. Vaikea hypoglykemia saattaa johtaa tajuttomuuteen ja/tai aiheuttaa kouristuksia, tilapäisen tai pysyvän aivojen toimintahäiriön tai jopa kuoleman. Reaktiot pistoskohdassa: Pistoskohdan reaktioita (punoitus, turvotus ja kutina pistoskohdassa) saattaa esiintyä insuliinihoidon aikana. Nämä oireet ovat yleensä ohimeneviä ja yleensä häviävät hoitoa jatkettaessa. Lipodystrofia: Pistoskohdassa saattaa esiintyä lipodystrofiaa, jos pistosalueen pistoskohtaa ei vaihdella. Turvotus: Insuliinihoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä turvotusta. Tämä oire on yleensä ohimenevä. 5
Immuunijärjestelmän häiriöt Melko harvinaiset (> 1/1 000, < 1/100) Silmäsairaudet Melko harvinaiset (> 1/1 000, < 1/100) Hermoston häiriöt Harvinaiset (> 1/10 000, < 1/1 000) Allergiset reaktiot, urtikaria, ihottuma ja eruptiot: Tällaiset oireet voivat olla yleistyneen yliherkkyyden aiheuttamia. Yleistyneen yliherkkyysreaktion oireisiin saattaa sisältyä kutinaa, hikoilua, ruoansulatushäiriöitä, angioneuroottista turvotusta, hengitysvaikeuksia, sydämentykytystä ja verenpaineen alenemista. Yleistyneet yliherkkyysreaktiot saattavat olla hengenvaarallisia. Taittohäiriöt: Insuliinihoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä taittohäiriöitä. Tämä oire on yleensä ohimenevä. Diabeettinen retinopatia: Pitkäaikaisen sokeritasapainon paraneminen vähentää diabeettisen retinopatian etenemisriskiä. Insuliinihoidon tehostamisella aikaansaatuun äkilliseen sokeritasapainon paranemiseen saattaa kuitenkin liittyä diabeettisen retinopatian tilapäinen vaikeutuminen. Perifeerinen neuropatia: Verensokeritasapainon nopeaan korjaantumiseen voi liittyä tila, jota kutsutaan nimellä akuutti, kivulias neuropatia. Se on yleensä tilapäinen. 4.9 Yliannostus Insuliinin yliannostukselle ei ole olemassa erityistä määritelmää. Hypoglykemia saattaa kuitenkin kehittyä vaiheittain, jos potilas saa liian suuria insuliiniannoksia verrattuna insuliinin tarpeeseen: Lievä hypoglykemia voidaan hoitaa antamalla suun kautta rypälesokeria tai sokeria sisältäviä tuotteita. Siksi on suositeltavaa, että diabeetikko pitää aina mukanaan sokeripitoisia tuotteita. Vaikea hypoglykemia, jolloin diabeetikko on tajuton, voidaan hoitaa antamalla glukagonia (0,5 1,0 mg) lihakseen tai ihon alle tai glukoosia laskimoon. Lihaksensisäisen ja ihonalaisen glukagoni-injektion voi antaa riittävän koulutuksen saanut henkilö. Laskimonsisäisen glukoosin antaa lääkäri. Glukoosia on annettava laskimoon myös siinä tapauksessa, että glukagonin antoon ei tule vastetta 10 15 minuutin kuluessa. On suositeltavaa, että tajunnan palattua potilaalle annetaan suun kautta hiilihydraatteja hypoglykemian uusiutumisen estämiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet. Insuliinit ja analogit, ylipitkävaikutteiset. ATC-koodi: A10AE [ehdotus: käsittelyvaiheessa]. Detemirinsuliini on liukeneva ylipitkävaikutteinen perusinsuliinianalogi, jonka vaikutusaika on pitkttynyt. 6
Detemirinsuliinin aika/vaikutusprofiili vaihtelee tilastollisesti merkitsevästi vähemmän kuin NPHinsuliinin aika/vaikutusprofiili. Tämä käy ilmi taulukon 1 yksilökohtaisista farmakodynaamisen kokonais- ja maksimivaikutuksen muutoskertoimista (CV, Coefficient of Variation). Taulukko 1. Detemir- ja NPH-insuliinin aika/vaikutusprofiilin yksilökohtainen vaihtelevuus. Farmakodynaaminen päätepiste Detemirinsuliinin CV (%) NPHinsuliinin CV (%) AUC GIR,0-24 h * 27 68 GIR max ** 23 46 *Kuvaajan alapuolinen pinta-ala **Glukoosin infuusionopeuden p-arvo < 0,001 kaikissa detemirinsuliinin vertailuissa. Detemirinsuliinin pitkittynyt vaikutus johtuu sen molekyylien voimakkaasta yhteenliittymisestä pistoskohdassa ja sitoutumisesta albumiiniin rasvahapposivuketjun välityksellä. Detemirinsuliini jakautuu perifeerisiin kohdekudoksiin hitaammin kuin NPH-insuliini. Näiden kahden yhdessä toimivan, vaikutusta pidentävän mekanismin ansiosta detemirinsuliinin imeytymis- ja vaikutusprofiilin toistettavuus on parempi kuin NPH-insuliinin. Detemirinsuliinin verensokeria alentava vaikutus johtuu glukoosin soluunoton helpottumisesta, kun insuliini sitoutuu lihas- ja rasvasolujen insuliinireseptoreihin, ja samanaikaisesta maksan glukoosin tuotannon estymisestä. Glukoosi-infuusion nopeus (mg/kg/min) L evem ir- ja N P H -insu liin in farm ako d yn aam iset p aram etrit Levemir NPH 0.2 U/kg 0.3 U/kg 0.4 U/kg 0.3 IU/kg Vaikutuksen kesto (tuntia) 12 17 20 13 GIRmax (m g/kg/m in) 1.1 1.4 1.7 1.6 arvioidut arvot Insuliini-injektiosta kulunut aika (tuntia) Levemir.. 0,2 U/kg 0,3 U/kg...0,4 U/kg Kuva 1. Levemir-insuliinin vaikutusprofiilit tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla. Valmisteen vaikutus kestää jopa 24 tuntiin saakka annoksesta riippuen, joten päivittäisiä annostelukertoja voi olla yksi tai kaksi. Jos valmistetta annetaan kahdesti vuorokaudessa, vakaa tila saavutetaan 2 3 antokerran jälkeen. Annosten ollessa 0,2-0,4 U/kg Levemir-insuliinin maksimitehosta on käytettävissä yli 50 % aikavälillä: 3-4:stä tunnista jopa noin 14 tuntiin annoksen ottamisesta. Farmakodynaaminen vaste (maksimiteho, vaikutuksen kesto, kokonaisvaikutus) on suhteessa ihon alle annettuun annokseen. Pitkäaikaisissa hoitotutkimuksissa Levemir-insuliinia käyttäneiden tyypin 1 diabeetikkojen paastoplasman glukoosipitoisuus oli parantunut NPH-insuliinia saaneisiin verrattuna, kun hoito annettiin perusinsuliini-ateriainsuliinihoitona (basal bolus therapy). Levemir-insuliinilla saavutettava verensokeritasapaino (HbA1c) vastaa NPH-insuliinilla saavutettua tasoa, yöllisen hypoglykemian riski on pienempi eikä käyttöön liity painonnousua. 7
Paastoplasman glukoosipitoisuuden (FPG) pienempi vaihtelu päivästä toiseen oli osoitettavissa verrattaessa Levemir-hoitoa NPH-hoitoon pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa. Levemir-insuliinin verensokeria alentava vaikutus on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa muutenkin kuin perusinsuliini-ateriainsunihoidolla. Tällöinkään HbA 1c :n ei ole osoitettu olevan huonompi kuin NPH-insuliinilla hoidettaessa. Levemir-insuliiniin ja NPH-insuliiniin liittyvät hypoglykemioiden esiintymistiheydet olivat samalla tasolla kliinisissä tutkimuksissa. Analysoitaessa yöllistä hypoglykemiaa tyypin 1 diabeteksen yhteydessä havaittiin Levemir-insuliinilla merkitsevästi pienempi lievän yöllisen hypoglykemian vaara (mahdollisuus itsehoitoon ja kapillaariveren glukoosipitoisuus alle 2,8 mmol/l tai plasman glukoosipitoisuutena ilmaistuna alle 3,1 mmol/l) kuin NPH-insuliinilla. Tyypin 2 diabeteksen yhteydessä eroa ei ollut. Toisin kuin muiden insuliinien kohdalla, Levemir- insuliinilla toteutettuun tehostettuun hoitoon ei liity epätoivottua painonnousua. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Huippupitoisuus seerumissa saavutetaan 6 8 tunnin kuluttua annostuksesta. Jos valmistetta annetaan kahdesti vuorokaudessa, vakaan tason pitoisuus seerumissa saavutetaan 2 3 antokerran jälkeen. Levemir-insuliinia käytettäessä imeytyminen vaihtelee potilaskohtaisesti vähemmän kuin käytettäessä muita perusinsuliinivalmisteita. Detemirinsuliinin farmakokineettisissä ominaisuuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja sukupuolten välillä. Ihon alle pistoksena annetun detemirinsuliinin absoluuttinen hyötyosuus on noin 60 %. Jakautuminen: Detemirinsuliinin näennäinen jakautumistilavuus (noin 0,1 l/kg) osoittaa, että suuri osa detemirinsuliinista on verenkierrossa. Metabolia: Detemirinsuliini hajoaa samalla tavoin kuin ihmisinsuliini. Kaikki muodostuvat metaboliitit ovat inaktiivisia. Proteiineihin sitoutumisesta tehtyjen in vitro- ja in vivo-tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että detemirinsuliinin ja rasvahappojen tai muiden proteiineihin sitoutuvien lääkevalmisteiden välillä ei esiinny kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta. Poistuminen elimistöstä: Terminaalinen puoliintumisaika ihon alle annetun pistoksen jälkeen määräytyy sen mukaan, miten nopeasti insuliini imeytyy ihonalaiskerroksista. Terminaalinen puoliintumisaika on 5 7 tuntia annoksesta riippuen. Lineaarisuus: Pitoisuusarvot seerumissa (huippupitoisuus, imeytymisen määrä) ovat suhteessa ihon alle annettuun annokseen terapeuttisella annosalueella. Erityisryhmät: 8
Detemirinsuliinin farmakokineettisiä ominaisuuksia tutkittiin tyypin 1 diabetesta sairastavilla lapsilla (ikä 6 12 vuotta) ja nuorilla (ikä 13 17 vuotta) ja tuloksia verrattiin tyypin 1 diabetesta sairastavien aikuisten tuloksiin. Farmakokineettisissä ominaisuuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja. Detemirinsuliinin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa vanhojen ja nuorten henkilöiden välillä eikä munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden ja terveiden henkilöiden välillä. Detemirinsuliinin farmakokinetiikassa ei ole tehtyjen tutkimusten perusteella odotettavissa kliinisesti merkittävää eroa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden ja terveiden henkilöiden välillä. Koska detemirinsuliinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu laajasti näillä potilasryhmillä, plasman glukoosipitoisuutta on seurattava huolellisesti näissä potilasryhmissä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot, jotka perustuvat tavanomaisiin tutkimuksiin koskien farmakologista turvallisuutta, toistuvan annoksen toksisuutta, genotoksisuutta ja lisääntymistoksisuutta, eivät osoita mitään erityistä vaaraa ihmiselle. Tiedot reseptoriin kiinnittymisestä ja in-vitro -mitogeneenisuustestit eivät antaneet todisteita lisääntyneestä mitogeenisestä vaikutuksesta ihmisinsuliiniin verrattuna. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Fenoli Metakresoli Sinkkiasetaattidihydraatti Dinatriumfosfaattidihydraatti Natriumkloridi Suolahappo 2N (ph-säätöön) Natriumhydroksidi 2N (ph-säätöön) Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Levemir-insuliiniin lisätyt aineet saattavat aiheuttaa detemirinsuliinin hajoamista, esim. jos lääke sisältää tioleja tai sulfiitteja. Levemir-insuliinia ei saa lisätä infuusionesteisiin. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Ensimmäisen avaamisen jälkeen valmistetta saa säilyttää enintään 6 viikon ajan enintään 30 C:een lämpötilassa. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C - 8 C), ei kuitenkaan lähellä pakastelokeroa/takaseinän kylmälevyä. Ei saa jäätyä. Pidä säiliö ulkopakkauksessa valolta suojaamiseksi. Käytön aikana: älä säilytä jääkaapissa. Älä säilytä yli 30 C. Levemir on suojattava kuumuudelta ja auringonvalolta. 9
6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 3 ml liuosta lasisessa säiliössä (tyypin 1 lasi), säiliö on kotelossa ja sisältää bromobutyylistä valmistetun kumimännän ja bromobutyylistä/polyisopreenista valmistetun kumisulkimen. Pakkauskoot: 1, 5 ja 10 säiliötä. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet Levemir Penfill on suunniteltu käytettäväksi Novo Nordiskin annostelulaitteiden ja NovoFineneulojen kanssa. Annostelulaitteen mukana tulevia yksityiskohtaisia käyttöohjeita on noudatettava. Levemir on tarkoitettu vain henkilökohtaiseen käyttöön. Säiliötä ei saa täyttää. Levemir-insuliinia ei saa käyttää, jos liuos ei ole kirkasta ja väritöntä. Jäätynyttä Levemir-insuliinia ei saa käyttää. Potilasta on kehotettava hävittämään neula jokaisen pistoksen jälkeen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Levemir 100 U/ml, injektioneste, liuos esitäytetyssä kynässä 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 100 U detemirinsuliinia (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, tuotettu Saccharomyces cerevisiae -hiivassa). 1 esitäytetty kynä sisältää 3 ml vastaten 300 U. Yksi yksikkö detemirinsuliinia sisältää 0,142 mg:aa suolatonta ja vedetöntä detemirinsuliinia. Yksi yksikkö (U) detemirinsuliinia vastaa yhtä IU:ta ihmisinsuliinia. Apuaineet, ks. kappale 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos esitäytetyssä kynässä. FlexPen Levemir on kirkas, väritön, neutraali liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Diabetes mellituksen hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Levemir on ylipitkävaikutteinen insuliinianalogi. Levemir-insuliinia käytetään perusinsuliinina yhdessä aterian yhteydessä annettavan lyhyt- tai pikavaikutteisen insuliinin kanssa. Annostus: Levemir-insuliinin annostus tulee määrittää yksilöllisesti. Levemir-insuliinia tulee antaa kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa potilaan tarpeiden mukaisesti. Potilaille, jotka tarvitsevat kaksi annosta vuorokaudessa mahdollisimman hyvän verensokeritasapainon saavuttamiseksi, ilta-annos voidaan antaa illalla tai nukkumaan mennessä. Siirtyminen muiden insuliinien käytöstä: Jos potilas siirtyy käyttämään Levemir-insuliinia toisen aiemmin käyttämänsä pitkä- tai ylipitkävaikutteisen insuliinin sijaan, annosta ja annostuksen ajoitusta voidaan joutua muuttamaan (ks. kappale 4.4). Kuten kaikkien insuliinien kohdalla, verensokerin tarkka seuranta on suositeltavaa siirtymisvaiheen aikana ja heti sitä seuraavina ensimmäisinä viikkoina. Muuta samanaikaisesti annettavaa diabeteksen lääkehoitoa voidaan joutua säätämään (lisäksi käytettävän lyhytvaikutteisen insuliinin annosta ja annostuksen ajoitusta). 11
Kuten kaikkien insuliinien kohdalla, verensokerin seurantaa on tehostettava ja detemirinsuliinin annostusta on säädettävä yksilöllisesti, jos potilas on vanhus tai hänellä on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. Levemir-insuliinin tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu lapsilla ja nuorilla. Annostuksen tarkistus voi olla tarpeen myös, jos diabeetikon fyysinen rasitus lisääntyy, tavanomainen ruokavalio muuttuu tai hänellä on muu samanaikainen sairaus. Antotapa: Ihon alle. Levemir annetaan ihonalaisena injektiona reiteen, vatsan alueelle tai olkavarteen. Ihmisinsuliinien tavoin detemirinsuliinin imeytymisnopeus ja imeytymisen määrä voi olla suurempi, kun pistos annetaan vatsaan tai olkavarteen kuin jos se pistetään reiteen. Pistoskohtaa samalla pistosalueella tulee siksi vaihdella. Levemir FlexPen -valmisteen mukana on pakkausseloste, jonka yksityiskohtaisia käyttöohjeita on noudatettava. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys detemirinsuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Riittämätön annostus tai hoidon keskeytyminen erityisesti tyypin 1 diabeteksessa saattavat johtaa hyperglykemiaan ja diabeettiseen ketoasidoosiin. Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen tuntien tai päivien kuluessa. Oireisiin sisältyvät jano, tihentynyt virtsaaminen, pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, ruokahaluttomuus sekä asetonin haju hengityksessä. Tyypin 1 diabeteksessa hoitamaton hyperglykemia johtaa lopulta diabeettiseen ketoasidoosiin, joka saattaa johtaa kuolemaan. Hypoglykemiaa saattaa esiintyä, jos insuliiniannos on liian suuri suhteessa insuliinin tarpeeseen (ks. kappaleet 4.8 ja 4.9). Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan. Potilaat, joiden verensokeritasapaino paranee huomattavasti esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta, saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaille tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. Tavanomaiset varoittavat oireet saattavat hävitä diabetesta pitkään sairastaneilta potilailta. Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset ja kuumetilat, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Kun diabeetikko siirtyy käyttämään toisentyyppistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava tarkassa lääkärin valvonnassa. Kun muutetaan insuliinin vahvuutta, tavaramerkkiä (valmistaja), tyyppiä, alkuperää (eläininsuliini, ihmisinsuliini tai ihmisinsuliinianalogi) ja/tai valmistusmenetelmää (yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettu insuliini vs. eläininsuliini), annostuksen muutos saattaa olla tarpeen. Levemir-insuliinia käyttävien potilaiden annostusta saatetaan joutua muuttamaan verrattuna potilaiden tavallisesti käyttämän insuliinin annostukseen. Jos annostuksen säätö on tarpeen, säätämisen tarve voi ilmaantua ensimmäisen annoksen tai muutamien ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Levemir-insuliinia ei saa antaa laskimoon, koska seurauksena voi olla vaikea hypoglykemia. 12
Lihakseen pistämistä on vältettävä. Jos Levemir-insuliiniin sekoitetaan jotakin muuta insuliinivalmistetta, toisen tai kummankin valmisteen vaikutusprofiili muuttuu. Jos Levemir-insuliiniin sekoitetaan pikavaikutteista insuliinianalogia, kuten aspartinsuliinia, aspartinsuliinin vaikutusprofiili muuttuu siten, että sen maksimivaikutus heikkenee ja viivästyy verrattuna erikseen annettuihin injektioihin. Tästä syystä pikavaikutteisten insuliinien sekoittamista Levemir-insuliiniin on vältettävä. Vakavasta hypoalbuminemiasta kärsivistä potilaista on rajoitetusti tietoja. Näiden potilaiden kohdalla suositellaan huolellista seurantaa. Levemir-insuliinia ei saa käyttää insuliini-infuusiopumpuissa. Levemir sisältää metakresolia, joka voi aiheuttaa allergiareaktioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosimetaboliaan. Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit ja alkoholi. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta: Tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit ja beetasympatomimeetit, kasvuhormoni ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet ja viivästyttää hypoglykemiasta toipumista. Oktreotidi/lanreotidi voi sekä lisätä että vähentää insuliinin tarvetta. Alkoholi saattaa tehostaa ja pitkittää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Kliinistä kokemusta detemirinsuliinin käytöstä raskauden aikana ei ole. Sikiövaurioita ja teratogeenisuutta koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa detemirinsuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. Valmistetta on syytä määrätä raskaana oleville naisille varoen. Raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan diabeetikkonaisille yleisesti suositellaan tehostettua verensokeritasapainon ja verensokerin seurantaa. Yleensä insuliinin tarve vähenee raskauden ensimmäisellä kolmanneksella ja lisääntyy myöhemmin raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella. Synnytyksen jälkeen insuliinin tarve palautuu tavallisesti nopeasti raskautta edeltävälle tasolle. Imetys: Kliinistä kokemusta detemirinsuliinin käytöstä imetyksen aikana ei ole. Valmistetta on syytä määrätä imettäville äideille varoen. Imettävien äitien insuliiniannosta ja ruokavaliota voidaan joutua muuttamaan. 13
4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita silloin, kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autolla ajo tai koneiden käyttö). Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niillä diabeetikoilla, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat tai joilla on usein ollut hypoglykemia. Tällaisissa tapauksissa autolla ajamisen tarkoituksenmukaisuutta on syytä harkita tarkkaan. 4.8 Haittavaikutukset Levemir-insuliinia käyttävillä potilailla havaitut haittavaikutukset riippuvat pääasiassa annoksesta ja johtuvat insuliinin farmakologisesta vaikutuksesta. Hypoglykemia on yleinen haittavaikutus. Hypoglykemiaa saattaa esiintyä, jos insuliiniannos on liian suuri suhteessa insuliinin tarpeeseen. Kliinisten tutkimusten perusteella tiedetään, että vain noin 6 %:lla Levemir-insuliinilla hoidetuista potilaista esiintyy vaikeaa hypoglykemiaa, jonka yhteydessä määritelmän mukaan tarvitaan ulkopuolista apua. Vaikea hypoglykemia saattaa johtaa tajuttomuuteen ja/tai aiheuttaa kouristuksia, tilapäisen tai pysyvän aivojen toimintahäiriön tai jopa kuoleman. Levemir-hoidon yhteydessä esiintyy yleisesti reaktioita pistoskohdassa, nimittäin 2 %:lla potilaista. Pistoskohdan reaktioita ovat punoitus, turvotus tai kutina. Nämä reaktiot ovat yleensä ohimeneviä eli ne yleensä häviävät hoitoa jatkettaessa. Hoidetuista potilaista 12 %:lla arvioidaan esiintyvän haittavaikutuksia. Alla olevassa luettelossa on esitetty esiintymistiheydet kliinisissä tutkimuksissa esiintyneille haittavaikutuksille, joiden on yleisesti katsottu olevan Levemir-insuliiniin liittyviä. Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt Yleiset (> 1/100, < 1/10) Yleisluontoiset ja annostuspaikan häiriöt Yleiset (> 1/100, < 1/10) Melko harvinaiset (> 1/1 000, < 1/100) Hypoglykemia: Hypoglykemian oireet ilmaantuvat yleensä yllättäen. Oireisiin saattaa sisältyä kylmä hiki, kalpeus ja viileä iho, uupumus, hermostuneisuus tai vapina, ahdistus, epätavallinen väsymys tai heikkous, sekavuus, keskittymisvaikeudet, uneliaisuus, kova nälkä, näköhäiriöt, päänsärky, pahoinvointi ja sydämentykytys. Vaikea hypoglykemia saattaa johtaa tajuttomuuteen ja/tai aiheuttaa kouristuksia, tilapäisen tai pysyvän aivojen toimintahäiriön tai jopa kuoleman. Reaktiot pistoskohdassa: Pistoskohdan reaktioita (punoitus, turvotus ja kutina pistoskohdassa) saattaa esiintyä insuliinihoidon aikana. Nämä oireet ovat yleensä ohimeneviä ja yleensä häviävät hoitoa jatkettaessa. Lipodystrofia: Pistoskohdassa saattaa esiintyä lipodystrofiaa, jos pistosalueen pistoskohtaa ei vaihdella. Turvotus: Insuliinihoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä turvotusta. Tämä oire on yleensä ohimenevä. 14
Immuunijärjestelmän häiriöt Melko harvinaiset (> 1/1 000, < 1/100) Silmäsairaudet Melko harvinaiset (> 1/1 000, < 1/100) Hermoston häiriöt Harvinaiset (> 1/10 000, < 1/1 000) Allergiset reaktiot, urtikaria, ihottuma ja eruptiot: Tällaiset oireet voivat olla yleistyneen yliherkkyyden aiheuttamia. Yleistyneen yliherkkyysreaktion oireisiin saattaa sisältyä kutinaa, hikoilua, ruoansulatushäiriöitä, angioneuroottista turvotusta, hengitysvaikeuksia, sydämentykytystä ja verenpaineen alenemista. Yleistyneet yliherkkyysreaktiot saattavat olla hengenvaarallisia. Taittohäiriöt: Insuliinihoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä taittohäiriöitä. Tämä oire on yleensä ohimenevä. Diabeettinen retinopatia: Pitkäaikaisen sokeritasapainon paraneminen vähentää diabeettisen retinopatian etenemisriskiä. Insuliinihoidon tehostamisella aikaansaatuun äkilliseen sokeritasapainon paranemiseen saattaa kuitenkin liittyä diabeettisen retinopatian tilapäinen vaikeutuminen. Perifeerinen neuropatia: Verensokeritasapainon nopeaan korjaantumiseen voi liittyä tila, jota kutsutaan nimellä akuutti, kivulias neuropatia. Se on yleensä tilapäinen. 4.9 Yliannostus Insuliinin yliannostukselle ei ole olemassa erityistä määritelmää. Hypoglykemia saattaa kuitenkin kehittyä vaiheittain, jos potilas saa liian suuria insuliiniannoksia verrattuna insuliinin tarpeeseen: Lievä hypoglykemia voidaan hoitaa antamalla suun kautta rypälesokeria tai sokeria sisältäviä tuotteita. Siksi on suositeltavaa, että diabeetikko pitää aina mukanaan sokeripitoisia tuotteita. Vaikea hypoglykemia, jolloin diabeetikko on tajuton, voidaan hoitaa antamalla glukagonia (0,5 1,0 mg) lihakseen tai ihon alle tai glukoosia laskimoon. Lihaksensisäisen ja ihonalaisen glukagoni-injektion voi antaa riittävän koulutuksen saanut henkilö. Laskimonsisäisen glukoosin antaa lääkäri. Glukoosia on annettava laskimoon myös siinä tapauksessa, että glukagonin antoon ei tule vastetta 10 15 minuutin kuluessa. On suositeltavaa, että tajunnan palattua potilaalle annetaan suun kautta hiilihydraatteja hypoglykemian uusiutumisen estämiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Diabeteslääkkeet. Insuliinit ja analogit, ylipitkävaikutteiset. ATC-koodi: A10AE [ehdotus: käsittelyvaiheessa]. Detemirinsuliini on liukeneva ylipitkävaikutteinen perusinsuliinianalogi, jonka vaikutusaika on pitkittynyt. 15
Detemirinsuliinin aika/vaikutusprofiili vaihtelee tilastollisesti merkitsevästi vähemmän kuin NPHinsuliinin aika/vaikutusprofiili. Tämä käy ilmi taulukon 1 yksilökohtaisista farmakodynaamisen kokonais- ja maksimivaikutuksen muutoskertoimista (CV, Coefficient of Variation). Taulukko 1. Detemir- ja NPH-insuliinin aika/vaikutusprofiilin yksilökohtainen vaihtelevuus. Farmakodynaaminen päätepiste Detemirinsuliinin CV (%) NPHinsuliinin CV (%) AUC GIR,0-24 h * 27 68 GIR max ** 23 46 *Kuvaajan alapuolinen pinta-ala **Glukoosin infuusionopeuden p-arvo < 0,001 kaikissa detemirinsuliinin vertailuissa. Detemirinsuliinin pitkittynyt vaikutus johtuu sen molekyylien voimakkaasta yhteenliittymisestä pistoskohdassa ja sitoutumisesta albumiiniin rasvahapposivuketjun välityksellä. Detemirinsuliini jakautuu perifeerisiin kohdekudoksiin hitaammin kuin NPH-insuliini. Näiden kahden yhdessä toimivan, vaikutusta pidentävän mekanismin ansiosta detemirinsuliinin imeytymis- ja vaikutusprofiilin toistettavuus on parempi kuin NPH-insuliinin. Detemirinsuliinin verensokeria alentava vaikutus johtuu glukoosin soluunoton helpottumisesta, kun insuliini sitoutuu lihas- ja rasvasolujen insuliinireseptoreihin, ja samanaikaisesta maksan glukoosin tuotannon estymisestä. Glukoosi-infuusion nopeus (mg/kg/min) L evem ir- ja N P H -insu liin in farm ako d yn aam iset p aram etrit Levemir NPH 0.2 U/kg 0.3 U/kg 0.4 U/kg 0.3 IU/kg Vaikutuksen kesto (tuntia) 12 17 20 13 GIRmax (m g/kg/m in) 1.1 1.4 1.7 1.6 arvioidut arvot Insuliini-injektiosta kulunut aika (tuntia) Levemir.. 0,2 U/kg 0,3 U/kg...0,4 U/kg Kuva 1. Levemir-insuliinin vaikutusprofiilit tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla. Valmisteen vaikutus kestää jopa 24 tuntiin saakka annoksesta riippuen, joten päivittäisiä annostelukertoja voi olla yksi tai kaksi. Jos valmistetta annetaan kahdesti vuorokaudessa, vakaa tila saavutetaan 2 3 antokerran jälkeen. Annosten ollessa 0,2-0,4 U/kg Levemir-insuliinin maksimitehosta on käytettävissä yli 50 % aikavälillä: 3-4:stä tunnista jopa noin 14 tuntiin annoksen ottamisesta. Farmakodynaaminen vaste (maksimiteho, vaikutuksen kesto, kokonaisvaikutus) on suhteessa ihon alle annettuun annokseen. Pitkäaikaisissa hoitotutkimuksissa Levemir-insuliinia käyttäneiden tyypin 1 diabeetikkojen paastoplasman glukoosipitoisuus oli parantunut NPH-insuliinia saaneisiin verrattuna, kun hoito annettiin perusinsuliini-ateriainsuliinihoitona (basal bolus therapy). Levemir-insuliinilla saavutettava verensokeritasapaino (HbA1c) vastaa NPH-insuliinilla saavutettua tasoa, yöllisen hypoglykemian riski on pienempi eikä käyttöön liity painonnousua. 16
Paastoplasman glukoosipitoisuuden (FPG) pienempi vaihtelu päivästä toiseen oli osoitettavissa verrattaessa Levemir-hoitoaNPH-hoitoon pitkäaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa. Levemir-insuliinin verensokeria alentava vaikutus on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa muutenkin kuin perusinsuliini-ateriainsuliinihoidolla. Tällöinkään HbA 1c :n ei ole osoitettu olevan huonompi kuin NPH-insuliinilla hoidettaessa. Levemir-insuliiniin ja NPH-insuliiniin liittyvät hypoglykemioiden esiintymistiheydet olivat samalla tasolla kliinisissä tutkimuksissa. Analysoitaessa yöllistä hypoglykemiaa tyypin 1 diabeteksen yhteydessä havaittiin Levemir-insuliinilla merkitsevästi pienempi lievän yöllisen hypoglykemian vaara (mahdollisuus itsehoitoon ja veren glukoosipitoisuus alle 2,8 mmol/l tai plasman glukoosipitoisuutena ilmaistuna alle 3,1 mmol/l) kuin NPH-insuliinilla. Tyypin 2 diabeteksen yhteydessä eroa ei ollut. Toisin kuin muiden insuliinien kohdalla, Levemir- insuliinilla toteutettuun tehostettuun hoitoon ei liity epätoivottua painonnousua. 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen: Huippupitoisuus seerumissa saavutetaan 6 8 tunnin kuluttua annostuksesta. Jos valmistetta annetaan kahdesti vuorokaudessa, vakaan tason pitoisuus seerumissa saavutetaan 2 3 antokerran jälkeen. Levemir-insuliinia käytettäessä imeytyminen vaihtelee potilaskohtaisesti vähemmän kuin käytettäessä muita perusinsuliinivalmisteita. Detemirinsuliinin farmakokineettisissä ominaisuuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja sukupuolten välillä. Ihon alle pistoksena annetun detemirinsuliinin absoluuttinen hyötyosuus on noin 60 %. Jakautuminen: Detemirinsuliinin näennäinen jakautumistilavuus (noin 0,1 l/kg) osoittaa, että suuri osa detemirinsuliinista on verenkierrossa. Metabolia: Detemirinsuliini hajoaa samalla tavoin kuin ihmisinsuliini. Kaikki muodostuvat metaboliitit ovat inaktiivisia. Proteiineihin sitoutumisesta tehtyjen in vitro- ja in vivo -tutkimusten tulokset viittaavat siihen, että detemirinsuliinin ja rasvahappojen tai muiden proteiineihin sitoutuvien lääkevalmisteiden välillä ei esiinny kliinisesti merkittävää yhteisvaikutusta. Poistuminen elimistöstä: Terminaalinen puoliintumisaika ihon alle annetun pistoksen jälkeen määräytyy sen mukaan, miten nopeasti insuliini imeytyy ihonalaiskerroksista. Terminaalinen puoliintumisaika on 5 7 tuntia annoksesta riippuen. Lineaarisuus: Pitoisuusarvot seerumissa (huippupitoisuus, imeytymisen määrä) ovat suhteessa ihon alle annettuun annokseen terapeuttisella annosalueella. 17
Erityisryhmät: Detemirinsuliinin farmakokineettisiä ominaisuuksia tutkittiin tyypin 1 diabetesta sairastavilla lapsilla (ikä 6 12 vuotta) ja nuorilla (ikä 13 17 vuotta) ja tuloksia verrattiin tyypin 1 diabetesta sairastavien aikuisten tuloksiin. Farmakokineettisissä ominaisuuksissa ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja. Detemirinsuliinin farmakokinetiikassa ei havaittu kliinisesti merkittävää eroa vanhojen ja nuorten henkilöiden välillä eikä munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden ja terveiden henkilöiden välillä. Detemirinsuliinin farmakokinetiikassa ei ole tehtyjen tutkimusten perusteella odotettavissa kliinisesti merkittävää eroa munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien henkilöiden ja terveiden henkilöiden välillä. Koska detemirinsuliinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu laajasti näillä potilasryhmillä, plasman glukoosipitoisuutta on seurattava huolellisesti näissä potilasryhmissä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot, jotka perustuvat tavanomaisiin tutkimuksiin koskien farmakologista turvallisuutta, toistuvan annoksen toksisuutta, genotoksisuutta ja lisääntymistoksisuutta, eivät osoita mitään erityistä vaaraa ihmiselle. Tiedot reseptoriin kiinnittymisestä ja in-vitro -mitogeneenisuustestit eivät antaneet todisteita lisääntyneestä mitogeenisestä vaikutuksesta ihmisinsuliiniin verrattuna. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Fenoli Metakresoli Sinkkiasetaattidihydraatti Dinatriumfosfaattidihydraatti Natriumkloridi Suolahappo 2N (ph-säätöön) Natriumhydroksidi 2N (ph-säätöön) Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Levemir-insuliiniin lisätyt aineet saattavat aiheuttaa detemirinsuliinin hajoamista, esim. jos lääke sisältää tioleja tai sulfiitteja. Levemir-insuliinia ei saa lisätä infuusionesteisiin. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Ensimmäisen avaamisen jälkeen valmistetta saa säilyttää enintään 6 viikon ajan enintään 30 C:een lämpötilassa. 6.4 Säilytys Säilytä jääkaapissa (2 C - 8 C), ei kuitenkaan lähellä pakastelokeroa/takaseinän kylmälevyä. Ei saa jäätyä. Suojaa Levemir FlexPen valolta pitämällä kynän suojus paikoillaan, kun et käytä kynää. Käytön aikana: älä säilytä jääkaapissa. Älä säilytä yli 30 C. Levemir on suojattava kuumuudelta ja auringonvalolta. 18
6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) 3 ml liuosta lasisessa säiliössä (tyypin 1 lasi), sisältää bromobutyylistä valmistetun kumimännän ja bromobutyylistä/polyisopreenista valmistetun kumisulkimen. Säiliö on esitäytetyssä kynässä (kertakäyttöinen polypropeenista valmistettu moniannoskynä). Pakkauskoot: 1, 5 ja 10 esitäytettyä kynää. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet Levemir on tarkoitettu vain henkilökohtaiseen käyttöön. Säiliötä ei saa täyttää. Levemir-insuliinia ei saa käyttää, jos liuos ei ole kirkasta ja väritöntä. Jäätynyttä Levemir-insuliinia ei saa käyttää. Potilasta on kehotettava hävittämään neula jokaisen pistoksen jälkeen. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Tanska 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 19
1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Levemir 100 U/ml, injektioneste, liuos esitäytetyssä kynässä 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT 1 ml sisältää 100 U detemirinsuliinia (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, tuotettu Saccharomyces cerevisiae -hiivassa). 1 esitäytetty kynä sisältää 3 ml vastaten 300 U. Yksi yksikkö detemirinsuliinia sisältää 0,142 mg:aa suolatonta ja vedetöntä detemirinsuliinia. Yksi yksikkö (U) detemirinsuliinia vastaa yhtä IU:ta ihmisinsuliinia. Apuaineet, ks. kappale 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos esitäytetyssä kynässä. InnoLet Levemir on kirkas, väritön, neutraali liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Diabetes mellituksen hoito. 4.2 Annostus ja antotapa Levemir on ylipitkävaikutteinen insuliinianalogi. Levemir-insuliinia käytetään perusinsuliinina yhdessä aterian yhteydessä annettavan lyhyt- tai pikavaikutteisen insuliinin kanssa. Annostus: Levemir-insuliinin annostus tulee määrittää yksilöllisesti. Levemir-insuliinia tulee antaa kerran tai kaksi kertaa vuorokaudessa potilaan tarpeiden mukaisesti. Potilaille, jotka tarvitsevat kaksi annosta vuorokaudessa mahdollisimman hyvän verensokeritasapainon saavuttamiseksi, ilta-annos voidaan antaa illalla tai nukkumaan mennessä. Siirtyminen muiden insuliinien käytöstä: Jos potilas siirtyy käyttämään Levemir-insuliinia toisen aiemmin käyttämänsä pitkä- tai ylipitkävaikutteisen insuliinin sijaan, annosta ja annostuksen ajoitusta voidaan joutua muuttamaan (ks. kappale 4.4). Kuten kaikkien insuliinien kohdalla, verensokerin tarkka seuranta on suositeltavaa siirtymisvaiheen aikana ja heti sitä seuraavina ensimmäisinä viikkoina. Muuta samanaikaisesti annettavaa diabeteksen lääkehoitoa voidaan joutua säätämään (lisäksi käytettävän lyhytvaikutteisen insuliinin annosta ja annostuksen ajoitusta). Kuten kaikkien insuliinien kohdalla, verensokerin seurantaa on tehostettava ja detemirinsuliinin annostusta on säädettävä yksilöllisesti, jos potilas on vanhus tai hänellä on munuaisten tai maksan vajaatoiminta. 20
Levemir-insuliinin tehoa ja turvallisuutta ei ole tutkittu lapsilla ja nuorilla. Annostuksen tarkistus voi olla tarpeen myös, jos diabeetikon fyysinen rasitus lisääntyy, tavanomainen ruokavalio muuttuu tai hänellä on muu samanaikainen sairaus. Antotapa: Ihon alle. Levemir annetaan ihonalaisena injektiona reiteen, vatsan alueelle tai olkavarteen. Ihmisinsuliinien tavoin detemirinsuliinin imeytymisnopeus ja imeytymisen määrä voi olla suurempi, kun pistos annetaan vatsaan tai olkavarteen kuin jos se pistetään reiteen. Pistoskohtaa samalla pistosalueella tulee siksi vaihdella. Levemir InnoLet-valmisteen mukana on pakkausseloste, jonka yksityiskohtaisia käyttöohjeita on noudatettava. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys detemirinsuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Riittämätön annostus tai hoidon keskeytyminen erityisesti tyypin 1 diabeteksessa saattavat johtaa hyperglykemiaan ja diabeettiseen ketoasidoosiin. Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen tuntien tai päivien kuluessa. Oireisiin sisältyvät jano, tihentynyt virtsaaminen, pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, ruokahaluttomuus sekä asetonin haju hengityksessä. Tyypin 1 diabeteksessa hoitamaton hyperglykemia johtaa lopulta diabeettiseen ketoasidoosiin, joka saattaa johtaa kuolemaan. Hypoglykemiaa saattaa esiintyä, jos insuliiniannos on liian suuri suhteessa insuliinin tarpeeseen (ks. kappaleet 4.8 ja 4.9). Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan. Potilaat, joiden verensokeritasapaino paranee huomattavasti esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta, saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaille tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. Tavanomaiset varoittavat oireet saattavat hävitä diabetesta pitkään sairastaneilta potilailta. Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset ja kuumetilat, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Kun diabeetikko siirtyy käyttämään toisentyyppistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava tarkassa lääkärin valvonnassa. Kun muutetaan insuliinin vahvuutta, tavaramerkkiä (valmistaja), tyyppiä, alkuperää (eläininsuliini, ihmisinsuliini tai ihmisinsuliinianalogi) ja/tai valmistusmenetelmää (yhdistelmä-dna-tekniikalla valmistettu insuliini vs. eläininsuliini), annostuksen muutos saattaa olla tarpeen. Levemir-insuliinia käyttävien potilaiden annostusta saatetaan joutua muuttamaan verrattuna potilaiden tavallisesti käyttämän insuliinin annostukseen. Jos annostuksen säätö on tarpeen, säätämisen tarve voi ilmaantua ensimmäisen annoksen tai muutamien ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Levemir-insuliinia ei saa antaa laskimoon, koska seurauksena voi olla vaikea hypoglykemia. Lihakseen pistämistä on vältettävä. 21
Jos Levemir-insuliiniin sekoitetaan jotakin muuta insuliinivalmistetta, toisen tai kummankin valmisteen vaikutusprofiili muuttuu. Jos Levemir-insuliiniin sekoitetaan pikavaikutteista insuliinianalogia, kuten aspartinsuliinia, aspartinsuliinin vaikutusprofiili muuttuu siten, että sen maksimivaikutus heikkenee ja viivästyy verrattuna erikseen annettuihin injektioihin. Tästä syystä pikavaikutteisten insuliinien sekoittamista Levemir-insuliiniin on vältettävä. Vakavasta hypoalbuminemiasta kärsivistä potilaista on rajoitetusti tietoja. Näiden potilaiden kohdalla suositellaan huolellista seurantaa. Levemir-insuliinia ei saa käyttää insuliini-infuusiopumpuissa. Levemir sisältää metakresolia, joka voi aiheuttaa allergiareaktioita. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosimetaboliaan. Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit ja alkoholi. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta: Tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit ja beetasympatomimeetit, kasvuhormoni ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet ja viivästyttää hypoglykemiasta toipumista. Oktreotidi/lanreotidi voi sekä lisätä että vähentää insuliinin tarvetta. Alkoholi saattaa tehostaa ja pitkittää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus: Kliinistä kokemusta detemirinsuliinin käytöstä raskauden aikana ei ole. Sikiövaurioita ja teratogeenisuutta koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa detemirinsuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. Valmistetta on syytä määrätä raskaana oleville naisille varoen. Raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan diabeetikkonaisille yleisesti suositellaan tehostettua verensokeritasapainon ja verensokerin seurantaa. Yleensä insuliinin tarve vähenee raskauden ensimmäisellä kolmanneksella ja lisääntyy myöhemmin raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella. Synnytyksen jälkeen insuliinin tarve palautuu tavallisesti nopeasti raskautta edeltävälle tasolle. Imetys: Kliinistä kokemusta detemirinsuliinin käytöstä imetyksen aikana ei ole. Valmistetta on syytä määrätä imettäville äideille varoen. Imettävien äitien insuliiniannosta ja ruokavaliota voidaan joutua muuttamaan. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita silloin, kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autolla ajo tai koneiden käyttö). Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niillä diabeetikoilla, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat 22