Immunologinen lääkehoito MS-taudin eri vaiheissa

Irina Elovaara, Tuula Pirttilä, Markus Färkkilä ja Juha-Pekka Erälinna KATSAUS Immunologinen lääkehoito MS-taudin eri vaiheissa Uusien kriteerien avulla MS-tauti voidaan diagnosoida aiempaa varhaisemmin, mikä luo edellytykset hoidon varhaiselle aloitukselle. Beetainterferonit ja glatirameeriasetaatti ovat vakiinnuttaneet asemansa aaltomaisen MS-taudin ensisijaisina hoitoina. Jos ne osoittautuvat tehottomaksi, tulevat toissijaisina kyseeseen natalitsumabi, mitoksantroni ja atsatiopriini. Tasaisesti etenevään MS-tautiin ei toistaiseksi ole olemassa lääkehoitoa. Immunologista lääkehoitoa ei toistaiseksi suositeta demyelinaatioon sopivassa ensimmäisessä, kliinisesti eriytyneessä oirejaksossa. Tavoitteena kuitenkin on hoidon varhaisempi aloitus, sillä uusien tutkimusten mukaan beetainterferoni saattaa vähentää kliinisesti varman MS-taudin riskiä ja hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä. Hoidot toteutetaan MS-taudin hoitoon perehtyneen neurologin valvonnassa, sillä vaikka ne yleensä ovat hyvin siedettyjä, niihin voi hoitoon liittyä vakavia haittavaikutuksia. MS-taudin diagnostiikan perustana on osoitus hajapesäkkeisyydestä ja kroonisuudesta (ajallinen disseminaatio). Magneettikuvaus (MK) on mullistanut MS-taudin diagnostiikkaa, sillä sen avulla voidaan osoittaa valkeassa aineessa tulehdusmuutoksia ja taudin aktiivisuutta jopa kliinisesti oireettomilla potilailla. Uudet MK:hon perustuvat MS-taudin diagnostiset kriteerit otettiin käyttöön vuosituhannen alussa (taulukko 1) (McDonald ym. 2001, Polman ym. 2005). McDonaldin kriteerien avulla MS-taudin varma diagnoosi voidaan tehdä ensimmäisen tautiin sopivan, kliinisesti eriytyneen oirejakson jälkeen MK:n avulla. MS-taudin ajallisen disseminaation toteaminen edellyttää kahta erillistä kuvausta, jotka on tehty vähintään yhden kuukauden kuluttua oirejakson alkamisesta (Polman ym. 2005). MS-diagnoosi on potilaan elämän mullistava, joten sille täytyy olla vahvat perusteet. Sitä ei voida tehdä täysin oireettomalla potilaalla pelkän MK:n perusteella, eli sattumalöydöksenä todettuja muutoksia ei tule nimittää MStautiin liittyviksi. Epämääräisiä, lieviä ja MStaudille epätyypillisiä oireita ei myöskään pidä tulkita MS-taudista johtuviksi MK:n perusteella. Valkean aineen muutoksia esiintyy monissa sairauksissa, ja niiden esiintyvyys lisääntyy iän myötä. Yleisin virhediagnoosi johtuu MK-muutosten ylitulkinnasta psykiatrisesti oireilevilla potilailla (Rolak ja Fleming 2007). MS-taudin ensilinjan hoito Beetainterferonit ovat endogeenisia glykoproteiineja, jotka kuuluvat sytokiineihin ja joilla on immuunivastetta sääteleviä, antiviraalisia ja antiproliferatiivisia vaikutuksia. Niiden vaikutuksen tiedetään välittyvän kohdesolujen spesifisten pintareseptorien kautta, mutta vaikutusmekanismia MS-taudin hoidossa ei tunneta tarkasti. Käytössä on kaksi beetainterferoni 1a-valmistetta ja yksi 1b-valmiste. Niiden on osoitettu vähentävän pahenemisvaiheiden ja MK-tutkimuksessa todettavien T2-painotteisten muutosten määrää ja taudin aktiivisuutta sekä hidastavan toimintakyvyn heikkenemistä (IFNB Multiple Sclerosis Study Group 1993, Paty ym. 1993, Jacobs ym. 1996, Simon ym. 199, Li ym. 1999). Glatirameeriasetaatti on synteettisten polypeptidien asetaattisuola, joka sisältää neljää luonnossa esiintyvää aminohappoa ja on rakenteeltaan myeliinin emäksisen proteiinin kaltainen. Sen ajatellaan voimistavan im- Pentti Tienarin pääkirjoitus: Pitäisikö MS-taudin hoidon aloitusta aikaistaa? s. 153. 1615 Duodecim 200;124:1615 22

KATSAUS Taulukko 1. McDonaldin kriteerit aaltomaiselle MS-taudille. Kliiniset oireet 1. Kaksi erillistä oirejaksoa ja kliiniset löydökset Ei tarvita vähintään kahdelta eri alueelta Varmistavat laboratoriolöydökset 2. Kaksi erillistä oirejaksoa ja kliiniset löydökset Hajapesäkkeisyyden osoittaminen MK:lla yhdeltä alueelta MK-kriteerien täyttyminen tai vähintään kaksi MS-tautiin sopivaa leesiota yhdessä positiivisen likvorilöydöksen kanssa 3. Yksi oirejakso ja kliiniset löydökset vähintään Ajallisen disseminaation osoittaminen MK:lla kahdelta alueelta 4. Yksi oirejakso ja kliiniset löydökset yhdeltä Hajapesäkkeisyyden ja ajallisen disseminaation osoittaalueelta (kliinisesti eriytynyt oireyhtymä) minen MK:lla Kohdissa 2 4 uusi kliininen oirejakso varmistaa diagnoosin riippumatta tutkimuslöydöksistä 1616 muunivastetta rajoittavien suppressorisolujen ja toipumiseen liittyvien hermoston kasvutekijöiden vaikutusta keskushermoston tulehduspesäkkeissä. Glatirameeriasetaatin on osoitettu vähentävän pahenemisvaiheiden, MK-tutkimuksessa todettavien T2-painotteisten muutosten määrää ja taudin aktiivisuutta sekä hidastavan toimintakyvyn heikkenemistä ( Johnson ym. 1995, Comi ja Filippi 1999). Joulukuussa 2007 julkaistiin lehdistötiedote glatirameeriasetaatin tehosta kliinisesti eriytyneen oirejakson hoidossa. Alustavat tulokset vaikuttivat lupaavilta. Etenevän MS-taudin hoidossa lääke on ollut tehoton. Hoidon aloitus. Aaltomaisen MS-taudin hoidon aloituksessa käytetään beetainterferoni 1a:ta, 1b:tä tai glatirameeriasetaattia. Hoidon edellytyksenä on McDonaldin uusittujen kriteereiden mukainen aaltomainen MS-tauti ja kaksi osoitusta taudin aktiivisuudesta kahden edeltäneen vuoden aikana. Aktiivisuuden merkkinä pidetään uutta pahenemisvaihetta, uutta magneettitutkimuksessa todettua T2- painotteista MS-muutosta tai uutta gadoliniumtehosteista T1-muutosta. Beetainterferonit ovat ensisijaisia lääkkeitä, jos diagnoosi perustuu yhteen kliiniseen oirejaksoon ja MK-tutkimuslöydöksiin. Glatirameeriasetaattia käytetään, jos diagnoosi perustuu vähintään kahteen kliiniseen oirejaksoon ja MK-tutkimuslöydöksiin. Beetainterferonihoito on toistaiseksi peruskorvattava ainoastaan aaltoilevassa MS-taudissa ja aaltomaisesta vaiheesta krooniseen etenemiseen siirtyvässä taudissa, jossa esiintyy vielä pahenemisvaiheita. Glatirameeriasetaatti on peruskorvattava ainoastaan aaltomaisessa MS-taudissa. Se ja beetainterferonit ovat tehottomia tasaisesti etenevässä MStaudissa (Leary ja Thompson 2005). Hoidon toteutus ja vasteen arviointi Beetainterferonihoito annetaan ruiskeina joko ihon alle tai lihakseen. Potilasta seurataan kliinisesti esimerkiksi kuuden viikon sekä kolmen, kuuden ja kahdentoista kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta ja sen jälkeen ainakin vuoden välein. Seurannassa kiinnitetään huomio tehon lisäksi mahdollisiin haittavaikutuksiin, joista tavallisimpia ovat flunssankaltaiset oireet ja ihon paikalliset ruiskereaktiot. Päänsärkyä, masennusta, maksaentsyymiarvojen kasvua, trombosytopeniaa ja leukopeniaa esiintyy harvemmin. Hoidon alkuvaiheessa joskus ilmeneviä voimakkaita flunssankaltaisia oireita voidaan lievittää aloittamalla samanaikaisesti interferonihoidon kanssa lyhytkestoinen steroidilääkitys suun kautta, ja lievempiä oireita voidaan lievittää käyttämällä parasetamolia 500 mg tai ibuprofeenia 400 mg ruiskeiden yhteydessä ja ajoittamalla ruiskeet iltaan. Interferonihoidon aikana seurataan myös verenkuvaa (perusverenkuva) ja maksan toimintaa (ALAT) vuosittain sekä vähintään kahden vuoden välein kilpirauhasen toimintaa. Nykykäsityksen mukaan neutraloivat vastaaineet hävittävät beetainterferonin biologisen vaikutuksen tai ainakin heikentävät sitä (Sorensen ym. 2005). Benefit-tutkimuksen perusteella vasta-aineilla ei ole vaikutusta kliinisesti I. Elovaara ym.

varman MS-taudin puhkeamiseen eikä toimintakyvyn heikkenemiseen (Kappos ym. 2007), mutta niiden merkitystä ei voida luotettavasti arvioida suhteellisen lyhytkestoisten tutkimusten perusteella. Tästä syystä suositetaan beetainterferonin biologisen tehon arviointia 12 ja 24 kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta (Sorensen ym. 2005, MS-taudin lääkehoito ja kuntoutus: Käypä hoito suositus 2006) määrittämällä verinäytteestä beetainterferonin indusoiman MxA-proteiinin tuotannon määrä noin vuorokauden kuluttua ruiskeen jälkeen. Epäily biologisen vasteen puuttumisesta tulisi varmistaa uusintanäytteestä noin 3 6 kuukauden kuluttua, mihin asti beetainterferonihoitoa jatketaan. Lääkitys suositetaan lopetettavaksi, jos MxA-vaste puuttuu myös uusintanäytteestä. Ellei vasta-aineita ole kehittynyt 24 kuukauden aikana, on niiden ilmaantuminen myöhemmin hyvin epätodennäköistä. Glatirameeriasetaattia käytetään 20 mg:n päivittäisinä ihonalaisina annoksina. Haittavaikutuksina on havaittu ruiskutuskohdan reaktioita, joista tavallisimpia ovat eryteema, kipu, paukamat, kutina, turvotus, tulehdus ja yliherkkyys. Rasvakudoksen korjaantumatonta häviämistä (lipoatrofiaa) voi esiintyä ruiskutusalueilla, minkä takia ruiskutuskohtien muuttaminen ja ihomuutosten seuraaminen on tärkeää. Noin puolella potilaista on esiintynyt ainakin kertaalleen reaktio, johon liittyy verisuonten laajenemista, rintakipua, hengenahdistusta, sydämentykytystä tai takykardiaa. Pitkään jatkunut glatirameeriasetaattihoito indusoi seerumin vasta-ainetuotantoa, mutta toistaiseksi on kyseenalaista, vaikuttavatko vasta-aineet lääkkeen kliiniseen tehoon. Glatirameeriasetaattihoidossa ei tarvita laboratoriokoeseurantaa. Vastetta interferoni- ja glatirameeriasetaattihoitoon arvioidaan laskemalla pahenemisvaiheiden määrä ja niiden vaikeusaste ja arvioimalla toimintakykyä esimerkiksi EDSSasteikolla (Kurzke 193). MK:ta ei käytetä rutiinitutkimuksena vasteen arvioinnissa. Hoidon tehostaminen ja kesto Jos pahenemisvaiheet eivät vähene tai selvästi lievene vuoden kestäneen hoidon aikana tai sairaus etenee poikkeuksellisen nopeasti, tulee hoitoa muuttaa. Jos hoito aloitettiin interferonilla, sen annosta voidaan lisätä tai vaihtaa lääke ensisijaisesti glatirameeriasetaatiksi tai poikkeustilanteissa siirtyä natalitsumabihoitoon. Glatirameeriasetaatti on ensisijainen vaihtoehto, jos interferoni aiheuttaa merkittäviä haittavaikutuksia mukaan luettuna maksaentsyymiarvojen kasvu. Jos hoito on aloitettu glatirameeriasetaatilla, eikä riittävää vastetta saada, kokeillaan beetainterferonia. Pitkäkestoiseen beetainterferoni- ja glatirameeriasetaattihoitoon ei näytä liittyvän yllättäviä haittavaikutuksia. Immunomodulatorinen hoito lopetetaan, jos potilas suunnittelee raskautta. Jos vaste beetainterferoniin tai glatirameeriasetaattiin jää huonoksi tai potilas ei voi näitä lääkkeitä käyttää vaikeiden haittavaikutusten takia, harkitaan toissijaisia vaihtoehtoja natalitsumabia, mitoksantronia tai atsatiopriinia. MS-taudin muuttuessa sekundaarisesti eteneväksi sitä voidaan hoitaa beetainterferoni 1b:llä ja toissijaisesti 1a:lla, vaikka tutkimusnäyttö beetainterferonin tehosta sekundaarisesti etenevässä MS-taudissa on ristiriitaista (Kappos ym. 2004). Hoidosta saattaa olla hyötyä, jos sairaus on edelleen aktiivinen (josta ovat merkkinä kliiniset pahanemisvaiheet tai toimintakyvyn nopea heikkeneminen) tai jos hoito on muutoin selvästi aiheellinen aaltomaisessa vaiheessa aloitetun beetainterferoni 1a hoidon jatkona. Natalitsumabi Natalitsumabi on uusin aaltomaisen MS-taudin hoitoon tarkoitettu lääke, joka tuli Suomessa markkinoille heinäkuussa 2006. Se on humanisoitu rekombinantti monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu immuunisolujen pinnalla ilmentyvään VLA-4-vastinmolekyyliin. Tämä ominaisuus vähentää solujen siirtymistä verenkierrosta aivokudokseen. Lääke heikentää veri-aivoesteen läpäisyä ja moduloi T-lymfosyyttien aktivaatiota imukudoksessa ja niiden reaktivaatiota keskushermostossa. Yksi annos natalitsumabia aikaansaa osittaisen saturaation reseptoritasolla, ja saturaation on osoitettu kestävän ainakin neljä viikkoa (Rudick ja Sandrock 2004, Niino ym. 2006). 1617 Immunologinen lääkehoito MS-taudin eri vaiheissa

KATSAUS 161 Kahden vuoden mittaisessa tutkimuksessa natalitsumabin todettiin hidastavan toimintakyvyn heikkenemistä 42 %:lla potilaista sekä vähentävän pahenemisvaiheiden määrää 6 %, uusien tai suurenevien T2-painotteisten muutosten määrää 3 %, taudin aktiivisuutta kuvaavia gadoliinitehosteisia muutoksia 92 %, uusia T1-muutoksia 76 % ja aivojen tilavuuden pienenemistä (Polman ym. 2006). Beetainterferoni 1a:n ja natalitsumabin yhdistelmä on osoittautunut pelkkää beetainterferonia tehokkaammaksi sekä pahenemisvaiheiden määrän että uusien T2-painotteisten magneettikuvamuutosten vähenemisen osalta (Rudick ym. 2006, Miller ym. 2007). Akuutissa pahenemisvaiheessa natalitsumabilla ei ole vaikutusta (O Connor ym. 2004). Beetainterferonista tai glatirameeriasetaatista voidaan siirtyä natalitsumabiin ilman taukoa, ellei potilaalla ole neutropeniaa tai infektiota (MS-taudin lääkehoito ja kuntoutus: Käypä hoito -suositus 2006, Kappos ym. 2007). Jos potilas on käyttänyt immunosuppressiivista lääkitystä, esimerkiksi atsatiopriinia, voidaan natalitsumabin käyttö aloittaa aikaisintaan kolmen kuukauden kuluttua näiden lääkitysten lopettamisesta. Pidempi kuuden kuukauden pituinen siirtymäaika on suositeltava etenkin mitoksantronihoitoa saaneille, jotta immuunijärjestelmä ehtii toipua. Ennen hoidon aloitusta tehdään huolellinen neurologinen tutkimus ja magneettikuvaus (MK ei saa olla kolmea kuukautta vanhempi) sekä suljetaan pois infektiot. Neurologinen tutkimus ja tavanomaisten infektioiden kartoitus tehdään ennen jokaista infuusiota. Infektioiden kartoitusta lukuun ottamatta laboratoriokokeita ei tarvita. Natalitsumabia (300 mg) annetaan suonensisäisenä infuusiona kerran kuukaudessa valvotusti varautuen anafylaktisen reaktion hoitoon. Potilasta seurataan vähintään yksi tunti infuusion loppumisesta. Lääkettä ei pidetä varastossa, vaan jokaiselle potilaalle tilataan seuraava lääkeannos erikseen. Natalitsumabin teho tulee yleensä esiin puolessa vuodessa, jolloin hoitovastetta voidaan ensimmäisen kerran arvioida luotettavasti. Vastetta arvioidaan yleensä kliinisten oireiden perusteella, mutta ongelmallisissa tapauksissa tarvitaan myös magneettikuvausta. Natalitsumabi ei sovellu kaikille potilaille (taulukko 2). Natalitsumabihoidon aikana ei tule käyttää muita immunomoduloivia tai immunosuppressiivisia lääkkeitä. Natalitsumabin biologiset vaikutukset jatkuvat noin kolmen kuukauden ajan hoidon lopettamisesta, mutta beetainterferoni- ja glatirameeriasetaatti voidaan aloittaa heti natalitsumabilääkityksen lopettamisen jälkeen ennen taudin aktivoitumista. Natalitsumabin tavanomaisimmat haittavaikutukset on esitetty taulukossa 3. Urtikarian hoidossa voidaan käyttää oireenmukaisena lääkityksenä antihistamiinia tai vaikeissa reaktioissa metyyliprednisolonia viikon ajan. Urtikarian, muun yliherkkyysreaktion tai anafylaktisen reaktion ilmaantuessa infuusion aikana tai siihen liittyen infuusio keskeytetään heti ja natalitsumabihoito lopetetaan pysyvästi. Tilan heikkeneminen natalitsumabilääkityksen aikana. Potilaan tilan heikentyessä tulee muistaa progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) ja muiden opportunististen infektioiden mahdollisuus. Jos kyse on MS-tautiin liittyvästä pahenemisvaiheesta, potilaalle voidaan antaa kortisonipulssihoito (1 g metyyliprednisolonia laskimoon kolmena perättäisenä päivinä tai suuriannoksinen steroidihoito suun kautta), jos oireiden vaikeus sitä edellyttää. Natalitsumabilääkitystä jatketaan. Jos herää epäily PML:stä tai potilaalle ilmaantuu MS-taudille epätyypillisiä oireita (taulukko 4), natalitsumabin käyttö keskeytetään ja tehdään MK. Jos siinä todetaan MS-taudille tyypillinen löydös, natalitsumabihoitoa voidaan jatkaa. Jos MK:ssa todetaan MS-taudille epätyypillisiä muutoksia, tehdään selkäydinnesteestä JC-viruksen PCR-tutkimus. Jos ensimmäinen PCR-löydös on negatiivinen ja epäily PML:stä on vahva, tutkimus toistetaan 1 2 kertaa. Jos PML todetaan, natalitsumabin käyttö lopetetaan pysyvästi mutta hoitoyrityksiä voidaan tehdä hematopoieettisilla kasvutekijöillä, plasman vaihdolla, laskimoon annettavalla immunoglobuliinilla, leukafereesilla ja leukosyyttien autotransfuusiolla (Stüve ym. 2007). Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia on natalitsumabin vaarallisin kuvattu I. Elovaara ym.

haittavaikutus. Se on kehittynyt kahdelle potilaalle yhdistelmähoidossa. Taudin ilmaantuvuudeksi on arvioitu yksi tapaus tuhatta natalitsumabihoitoa saanutta kohti (Yosry ym. 2006). Riski liitetään natalitsumabin luuytimeen kohdentuvaan vaikutukseen, josta seuraa kiertävien lymfosyyttien määrän suureneminen ja JC-viremiaa. PML:n riskin on arveltu liittyvän myös B- solujen runsaaseen VLA-4-ilmentymiseen, sillä kyseinen virus kiertää niiden sisällä mm. aivoihin. Hoitoa saavia potilaita seurataan tarkasti, jotta PML havaitaan mahdollisimman varhain. PML etenee subakuutisti ilman erityisiä infektioon sopivia yleisoireita (taulukko 4). PMLdiagnoosin tekemisen jälkeen elinaikaa on keskimäärin puoli vuotta. JCV-infektion hoidossa on käytetty leukosyyttien aktiivisuutta lisääviä lääkkeitä, kuten sidofoviiria, sytarabiinia, topotekaania, alfainterferonia ja interleukiini 2:ta, mutta hoitotulokset eivät ole olleet lupaavia. Varma PML-diagnoosi perustuu neuropatologiseen tutkimukseen. Kliininen diagnoosi perustuu selkäydinnestetutkimukseen ja tyypillisiin muutoksiin aivojen magneettikuvassa. JC-virus voidaan osoittaa selkäydinnesteestä PCR-menetelmällä, jonka herkkyys on 70 90 % ja tarkkuus 90 100 % (Kappos ym. 2007). MK:ssa todetaan T2-painotteisia ja FLAIR-muutoksia, jotka eivät tehostu varjoaineella ja joihin ei liity massaeffektia. T1- painotteisissa magneettikuvissa ja TT-kuvissa nähdään harventumamuutoksia. Natalitsumabin vaikutusmekanismin takia myös muiden odottamattomien opportunisti-infektioiden mahdollisuus on pidettävä mielessä. Taulukko 2. Natalitsumabihoidon vasta-aiheet. Lääkkeen antoon liittyvät yliherkkyysreaktiot kaikissa muodoissaan Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) Potilaat, joilla suurentunut opportunististen infektioiden riski Käytössä oleva beetainterferoni, glatirameeriasetaatti tai immunosuppressiivinen hoito Aiempi hoito mitoksantronilla tai syklofosfamidilla (sallittu riittävän pitkän turvavälin jälkeen) Syövät Nuori ikä Imetys ja raskaus Taulukko 3. Natalitsumabihoidon tavallisimmat haittavaikutukset. Urtikaria yleinen, anafylaktisia reaktioita alle 1 %:lla Infektiot Huimaus, pahoinvointi (oksentelu), jäykkyys Kuumeilu, väsymys, nivelkivut Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) Natalitsumabivasta-aineet. Pysyviä vasta-aineita natalitsumabille kehittyy noin 6 %:lle potilaista. Ne heikentävät lääkkeen kliinistä tehoa ja lisäävät yliherkkyysreaktioiden esiintymistä. Vasta-aineet määritetään ensimmäisen kerran kuuden kuukauden kuluttua hoidon aloituksesta ja jos tulos on positiivinen, määritys uusitaan kuuden viikon kuluttua. Jos vasta-aineita todetaan kahdessa määrityksessä, natalitsumabihoito lopetetaan. Ellei vasta-aineita todeta, määritys uusitaan vielä vuoden hoidon jälkeen. Taulukko 4. MS-taudin ja progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian erot. MS:n pahenemisvaihe PML Oireiden alku Akuutti Subakuutti Oireiden kehitys Päivien kuluessa Viikkojen kuluessa Stabiloituminen ja Jatkuva eteneminen spontaani paraneminen Tyypillisiä oireita Näköhermon tulehdus Kortikaaliset oireet Kaksoiskuvat Käyttäytymisen ja kognition muutokset Osittainen myeliitti Kortikaalinen sokeus Parestesiat Hemipareesi Kouristuskohtaukset 1619 Immunologinen lääkehoito MS-taudin eri vaiheissa

KATSAUS 1620 Natalitsumabivasta-aineet voidaan määrittää Turun yliopiston virologian laitoksessa. Atsatiopriini Atsatiopriini on 6-merkaptopuriinin (6-MP) johdos. Sen vaikutus kohdistuu voimakkaimmin T-soluihin, minkä vuoksi se soveltuu MS-taudin hoitoon. Lääke vähentää jonkin verran pahenemisvaiheiden määrää taudin tyypistä riippumatta. Sillä ei ole todettu olevan vaikutusta minkään MS-tautimuodon etenemiseen. Atsatiopriinin vaikutus MK:ssa todettaviin muutoksiin on epäselvä mahdollisesti lääke vähentää niitä. Atsatiopriini on yksi vaihtoehto muuhun hoitoon reagoimattomassa aaltomaisesti etenevässä MS-taudissa mutta vaikeassa taudissa ensisijainen vaihtoehto on mitoksantroni, jos beetainterferoni, glatirameeriasetaatti ja natalitsumabi ovat osoittautuneet tehottomiksi. Atsatiopriinin yhdistämisestä muuhun hoitoon ei ole tutkimustietoa. Atsatiopriinia käytetään annoksin 2 mg/kg/ vrk. Sen haittavaikutus on luuytimen toiminnan heikkeneminen, joka ilmenee useimmiten leukopeniana, mutta myös trombosytopenia, anemia ja pansytopenia ovat mahdollisia. Hoidon aikana luuytimen toimintaa (verenkuvaa) ja maksa-arvoja tulee seurata säännöllisesti. Atsatiopriini aiheuttaa myös usein makrosytoosia. Hoitoa voidaan jatkaa jopa vuosien ajan, jolloin sen turvallisuutta seurataan perusverenkuvan ja maksa-arvojen määrityksillä kolmen kuukauden välein. Hoidon lopettamista tulee harkita, ellei vähintään kuuden kuukauden hoidon aikana saavuteta merkittävää vastetta. Vaikean MS-taudin hoito MS-tauti voidaan katsoa vaikeaksi, jos tavanomaisesta immunomoduloivasta hoidosta huolimatta potilaalla esiintyy yhtä paljon tai enemmän pahenemisvaiheita kuin ennen hoidon aloittamista tai jos relapsit hoidon aikana aiheuttavat vaikeaa toimintakyvyn haittaa ja MK:ssa todetaan merkittävät taudin aktiivisuuteen viittaavat muutokset (gadoliniumtehosteiset leesiot tai T2-leesiokuorman merkittävä lisääntyminen) (Kappos ym. 2007). Ensisijainen hoito vaikean aaltomaisen MStaudin hillitsemiseksi on natalitsumabilääkitys (MS-taudin lääkehoito ja kuntoutus: Käypä hoito suositus 2006). Ellei se tule kyseeseen (esimerkiksi sekundaarisesti etenevä aktiivinen tauti), tulee aloittaa mitoksantronihoito. Mitoksantroni on ensisijainen natalitsumabiin nähden, jos kyseessä on nopean etenemisen vaihe ilman selviä relapseja. Vaikean MS-taudin hoidossa voidaan myös yhdistää atsatiopriini immunomoduloivaan hoitoon, vaikka näyttö tästä yhdistelmästä on heikko. Nykykäsityksen mukaan laskimoon annettavan immunoglobuliinin käyttö tulisi rajoittaa pääosin raskaudenaikaisten pahenemisvaiheiden hoitoon ja niiden ehkäisyyn imetyksen aikana. Hoito on osoitettu tehottomaksi sekundaarisprogressiivisessa MS-taudissa, eikä sitä pidä antaa tähän tarkoitukseen edes kokeeksi. Mitoksantroni sitoutuu DNA:han vaurioittaen sitä ja estäen DNA:ta purkavan ja korjaavan RNA:n toimintaa. Se estää B- ja T-solujen sekä makrofagien lisääntymistä. Mitoksantroni vähentää pahenemisvaiheiden määrää ja saattaa hidastaa aaltomaisen MStaudin etenemistä sekä oireiden etenemistä progressiivisessa MS-taudissa (Hartung ym. 2002). Se saattaa myös vähentää MK:ssa havaittavien aktiivisten leesioiden määrää. Mitoksantronin käyttöaiheina voidaan pitää hyvin aktiivista aaltomaista MS-tautia, joka ei reagoi muihin hoitoihin, sekä aktiivista, relapsoivaa, etenevää tai sekundaarisesti etenevää MS-tautia. Se sopii parhaiten vaikeitten tilanteiden hoitoon, kuten nopeasti etenevän pahenemisen pysäyttämiseen (esim. EDSS-pistemäärä vähenee yhdellä vuodessa) tai tiheästi aaltoilevan taudin rauhoittamiseen. Tilanteen rauhoituttua siirrytään muuhun immunomodulatiiviseen hoitoon. Jos tauti aktivoituu uudelleen rajuksi, voidaan antaa uusi hoito. Muutama (1 3) mitoksantroni-infuusiota riittää usein rauhoittamaan aktiivisen taudin. Mitoksantronia annetaan 12 mg/m 2 (esim. 20 mg) 5 15 minuutin annoksina laskimoon yksin tai metyyliprednisoloniin yhdistettynä (1 g laskimoon). Luuydinsuppressio ja kardiotoksisuus ovat mitoksantronin annosta rajoittavia haittavaikutuksia. Veriarvojen tulee normaa- I. Elovaara ym.

listua ennen seuraavaa mitoksantroniannosta. Mitoksantroni on sydäntoksinen, ja siksi EKG ja sydämen kaikututkimus on syytä tehdä ennen hoidon aloitusta. Sydämen toimintaa on seurattava potilailla, jotka ovat saaneet mitoksantronia yli 100 mg/m 2. Elinaikaista kumulatiivista maksimiannosta 140 mg/m 2 ei tule ylittää. Muita haittavaikutuksia ovat infektiot, leukopenia, trombosytopenia, granulosytopenia, fataali leukemia ja anemia. Pahoinvointia ja oksentelua esiintyy noin 50 %:lla potilaista. Suutulehdusta, ripulia, ummetusta ja vatsakipua voi myös esiintyä. Potilaalle tulee myös kertoa, että mitoksantronihoidon jälkeen virtsa voi olla sinivihreää 24 tunnin ajan. Ihon ja kynsien värjäytymistä siniseksi, kynsien dystrofiaa ja korjaantuvaa silmänvalkuaisten sinisyyttä voi esiintyä. Steroideihin reagoimattomien pahenemisvaiheiden hoito. MS-taudin akuutti pahenemisvaihe hoidetaan metyyliprednisolonipulssihoidolla, jos oireet heikentävät selvästi toimintakykyä. Plasmanvaihto on steroideihin reagoimattomien vaikeiden relapsien ensisijainen hoitovaihtoehto. Vaihtoehtoisesti voidaan kokeilla mitoksantronia (esimerkiksi 20 mg) edellä esitetyn mukaisesti. Jos plasmanvaihdosta tai mitoksantronista ei ole hyötyä rajuoireisen relapsin hoidossa, voidaan vielä kokeilla immunoglobuliinin antamista laskimoon 0,4 g/kg/vrk viiden vuorokauden ajan, vaikka vakuuttavaa tutkimusnäyttöä sen hyödystä akuutin relapsin hoidossa ei ole. Lopuksi Suurin MS-taudin aiheuttama haitta on toimintakyvyn asteittainen heikkeneminen. Miltei puolet MS-tautia sairastavista joutuu jäämään ennenaikaiselle eläkkeelle, mikä aiheuttaa yhteiskunnalle merkittäviä kustannuksia. Varhainen eläkkeelle jääminen ja sairauslomat YDINASIAT Aaltomaisen MS-taudin hoidon aloituksessa käytetään beetainterferoni 1a:ta tai 1b:tä taikka glatirameeriasetaattia. Jos ensilinjan lääkkeet tehoavat huonosti, harkitaan toissijaisia vaihtoehtoja: natalitsumabia, mitoksantronia tai atsatiopriinia. Natalitsumabi on ensilinjan lääke vaikean aaltomaisen MS-taudin hoidossa. Progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian mahdollisuus tulee huomioida potilaan tilan heikentyessä natalitsumabihoidossa. muodostavat 32 % kaikista MS-taudin aiheuttamista kustannuksista. Kun MS-tauti etenee tasolle 7 tai yli EDSS-asteikolla arvioituna, ovat vuotuiset sairaudesta aiheutuvat kustannukset yli 100 000 euroa potilasta kohti (Berg ym. 2006, Kobelt ym. 2006). Suomen Neurologinen Yhdistys ei toistaiseksi suosita immunologista lääkehoitoa kliinisesti eriytyneessä oirejaksossa, mutta hoito aloitetaan tavanomaisilla immunomoduloivilla lääkkeillä MS-diagnoosin varmistumisen jälkeen, jos tauti on ollut aktiivinen viimeisten kahden vuoden aikana. Merkkinä taudin aktiivisuudesta ovat kaksi kliinistä relapsia tai toisen relapsin korvaava magneettikuvauksella todettu uusi tai tehostuva leesio. Tulevaisuudessa tavoitteena on varhentaa hoidon aloitusta ja ottaa käyttöön uusia tehokkaita lääkkeitä. Hoidon ensisijaisena tavoitteena on potilaiden toiminta- ja työkyvyn ylläpitäminen ja sairauteen liittyvien kokonaiskustannusten hallitseminen. IRINA ELOVAARA, professori, ylilääkäri Tampereen yliopiston lääketieteen laitos, neurologia ja TAYS, neurologia ja kuntoutus Teiskontie 35 33014 Tampereen yliopisto TUULA PIRTTILÄ, professori, ylilääkäri Kuopion yliopiston neurologian laitos ja KYS:n neurologian klinikka MARKUS FÄRKKILÄ, dosentti, vastaava ylilääkäri HYKS:n neurologian klinikka JUHA-PEKKA ERÄLINNA, LT, erikoislääkäri Suomen Erikoisneurologiakeskus 1621 Immunologinen lääkehoito MS-taudin eri vaiheissa

Kirjallisuutta Berg J, Lindgren P, Fredrikson S, Kobelt G. Costs and quality of life of multiple sclerosis in Sweden. Eur J Health Econ 2006;7 Suppl 2:S75 S5. Comi G, Filippi M. The effect of glatiramer acetate (Copaxone) on disease activity as measured by cerebral MRI in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS): a multi-center, randomised, double-blind, placebo-controlled study extended by open-lable treatment. For the Copaxone MRI study group. Neurology 1999;52:A29. Hartung HP, Gonsette R, König N, ym. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360:201 25. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. 1. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655 61. Jacobs L, Cookfair D, Rudick R, ym. Intramuscular interferon beta1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;39:25 94. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, ym. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995;45:126 76. Kappos L, Bates D, Hartung HP, ym. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendation for patients selection and monitoring. Lancet Neurol 2007;6:431 41. Kappos L, Freedman MS, Polman CH, ym. Effect of early bersus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year follow-up analysis of the Benefit study. Lancet 2007;370:39 97. Kappos L, Weinshenker B, Pozzilli C, ym. Interferon-beta 1bin secondary progressive MS: a combined analysis of two trials. Neurology 2004;63:1779 7. Kobelt G, Berg J, Lindgren P, ym. Costs and quality of life in multiple sclerosis in Europe. Eur J Health Econ 2006;7 Suppl 2: S75 5. Kurzke J. Rating neurological impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 193;33:1444 52. Leary SM, Thompson AJ. Primary progressive Multiple Sclerosis: Current and Future treatment Options. CNS Drugs 2005; 19:369 376. Li DK, Paty DW, the UBC MS/MRI Analysis Research Group and the PRISMS Study Group. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS-trial: A randomized, doubleblind, placebo-controlled study of interferon beta1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 1999;46:197 206. McDonald WI, Compston A, Edan G, ym. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121 7. Miller DH, Soon D, Fernando KT, ym. MRI outcomes in a placebo controlled trial of natalizumab in relapsing MS. Neurology 2007;6:1390 401. MS-taudin lääkehoito ja kuntoutus [verkkoversio]. Käypä hoito suositus 2006. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Neurologisen Yhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim [päivitetty 3.7.2006]. www.kaypahoito.fi Niino M, Bodner C, Simard ML, ym. Natalizumab effects on immune responses in multiple sclerosis. Ann Neurol 2006;59:74 54. O Connor PW, Goodman A, Willmer- Hulme AJ, ym. Randomized multicenter trial of natalizumab in acute MS relapses. Clinical and MRI effects. Neurology 2004; 62:203 43. Paty D, Li D, UBC MS/MRI Study Group, IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis: II. MRI analysis of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:662 7. Polman CH, O Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L,ym. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354:99 910. Polman CH, Reingold SC, Edan G, ym. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the»mcdonald Criteria». Ann Neurol 2005;59:727. Rolak LA, Fleming JO. The differential diagnosis of multiple sclerosis. Neurologist 2007;13:57 72. Rudick RA, Sandrock A. Natalizumab: alpha 4-integrin antagonist selective adhesion molecule inhibitors for MS. Expert Rev Neurother 2004;4:571 0. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, ym. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:911 23. Simon JH, Jacobs LD, Campion M, ym. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta1a for relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 199;43:79 7. Sorensen PS, Deisenhammer F, Duda P, ym. Guidelines on use of anti-ifn-ß antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-ß antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005;12:17 27. Stüve O, Marra C, Cravens PD, ym. Potential risk of progressive multifocal leukoencephalopathy with natalizumab therapy. Arch Neurol 2007;64:169 76. Yosry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, ym. Evaluation of patients with natalizumab for progressive multifokal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006;354:924 33. 1622 SIDONNAISUUDET: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista