Hyperlipidemioiden lääkkeet Professori Eero Mervaala Biolääketieteen laitos Helsingin yliopisto Potilaita 892 337 11.6 miljoonaa potilasvuotta Dyslipidemioiden luokittelu käytännössä Hyperkolesterolemia n Kombinoitu hyperlipidemia n Hypertriglyseridemia n Dyslipidemiat Käypä Hoito- suositus 2009 1
Ravinnon kolesteroli Kolesterolin kulku elimistössä Enterosyyttien pinnalla olevat transportterit (steroliinit) Kolesterolin imeytyminen -ravinnosta 300-500 mg/vrk -sapesta 1000-1200 mg/vrk Maksa Sapen ja sappihappojen kolesteroli (enterohepaattinen kierto) Maksan kolesterolituotanto 800-900 mg/vrk Käyttö mm. hormonisynteesin lähtöaineena Dyslipidemioiden hoito q Elintapamuutokset q Ruokavalio, liikunta, laihdutus q kovat rasvat, munankeltuainen q rypsiöljy, kuitu, kasvisterolit q Lääkehoito Lipidilääkkeiden jaottelu n STATIINIT ( 98 % lääkkeistä!) n Fibraatit n Sappihappojen imeytymistä estävät aineet n Kolesterolin imeytymisen estäjät n Nikotiinihappo Statiinien vaikutusmekanismi Downloaded from: StudentConsult (on 30 November 2008 05:13 PM) 2005 Elsevier HMG-CoA Mevalonaatti Kolesteroli Statiinien vaikutusmekanismi Normaali reseptori Maksasolun sterolit jarruttavat -reseptorin ilmentymistä HMG-CoA statiinit X Mevalonaatti Kolesteroli Statiinihoito reseptori Sterolien muodostus vähenee, jarrutus -reseptorien ilmentymiseen vähenee Statiinit n HMG-CoA-reduktaasin esto, maksan reseptorien upregulaatio, plasman kolesterolin lasku n Kokonaiskolesteroli laskee 15-45 % n -kolesteroli laskee 20-60 % n HDL-kolesteroli voi hieman nousta (2-12%) n Triglyseridit voivat laskea (10-20 %) 2
Statiinien muita vaikutuksia (pleiotrooppiset vaikutukset) q Parantavat endoteelifunktiota q Stabiloivat ateroskleroottista plakkia q Tulehdusta rauhoittava vaikutus q Vähentävät verihiutaleiden aggregaatiota q Kliininen merkitys? Statiinien käyttö Suomessa I Statiinien käyttö Suomessa II q Osuus lipidilääkkeistä 98 % q Potilaita noin 660 000 q Hintaerot, teho, interaktiot, haitat GENEERINEN MARKKINOILLE HINTA LASKEE NOIN 90 %! Statiinien farmakologiaa LOVA PRAVA SIMVA ATOR FLUVA ROSU Aihiolääke KYLLÄ EI KYLLÄ EI EI EI Hyötyosuus suun kautta % < 5 18 < 5 12 19 29 20 Ruoan vaikutus Parantaa Vähentää EI EI EI EI T ½ (h) 2 2 2 14 0.5 1 19 Munuaiseritys (%) 10 20 13 2 <6 <10 Metabolia maksassa (%) >70 45 >80 70 >70 10 Maksametabolia CYP3A4 Sulfotransferaasi CYP3A4 CYP3A4 CYP2C9 CYP2C9 (10 % annoksesta) Statiinien haittavaikutuksia q Hyvin siedettyjä q Yleisimmät: päänsärky, ihottumat, GI-oireet q MAKSATOKSISUUS q Maksaentsyymien nousu (1 % potilaista) q Lopetus jos >3 x viitealueen yläraja q Annosriippuvainen q MYOPATIA q Kreatiniinikinaasin nousu (lihasvaikutus) 10%:lla q Vaikeita muotoja (myopatia, lihasheikkous, lihaskipu) 0.1 %:lla q Rabdomyolyysi munuaisten vajaatoiminta q Haimatulehduksen riski suurentunut (1-10/10 000) q Diabeteksen riski suurentunut (1.09 X riski) 3
Statiinien geenitesti n SLCO1B1-geenin koodaama OATP1B1-kuljetusproteiini kuljettaa lääkeaineita verenkierrosta solukalvon läpi maksasoluun n SLCO1B1-geenissä yleinen geenimuunnos n 34%:lla suomalaisista toisessa vastinkromosomissa n 4%:lla suomalaisista molemmissa vastinkromosomeissa n Geenimuunnos heikentää transportterin toimintaa maksassa n Statiini ei pääse maksaan: Teho heikkenee n Statiinipitoisuus veressä nousee: Haitat suurenevat n Geenitesti jo klinikassa (HUSLAB) Statiinien interaktioita q MAKSAN TRANSPORTTERIN ESTO q Gemfibrotsiili (fibraatti) q CYP3A4 INTERAKTIOT q HIV-lääkkeet (HIV-proteaasi-inhibiittorit) q Itrakonatsoli, ketokonatsoli q Erytromysiini, klaritromysiini, telitromysiini (ei roksitromysiini tai atsitromysiini) q Muut CYP3A4 inhibiittorit (greippimehu) Fibraatit Fibraattien vaikutukset q Hypertriglyseridemian hoidossa hyviä q Gemfibrotsiili, betsafibraatti, fenofibraatti q Tarkka vaikutusmekanismi epäselvä q PPAR-α-tumareseptorin aktivoituminen q Rasvappojen soluunotto ja beetaoksidaatio lisääntyvät q Triglyseridien pilkkoutuminen lisääntyy q Triglyseridit laskevat noin 40-50 % q HDL-kolesteroli nousee noin 10-15 % q Kokonaiskolesteroli laskee noin 15 % q -kolesteroli laskee noin 10 % q Gemfibrotsiili vähentää sepelvaltimotautitapahtumia noin 30 % viidessä vuodessa Fibraattien haittavaikutukset q Mahakivut, ripuli, pahoinvointi, oksentelu q Maksavauriot harvinaisia q Lihaskipuja kuvattu q CAVE: YHTEISKÄYTTÖ STATIINIEN KANSSA! q Sappikivien esiintyminen lisääntyy q Antikoagulanttien vaikutus voi tehostua q Tehostavat sulfonyyliureoiden verensokeria alentavaa vaikutusta Sappihappojen imeytymistä estävät lääkkeet q Resiinit q Kolestyramiini, kolestipoli q ioninvaihtohartseja q positiivinen varaus q Sitovat sappihappoja suolistossa q sappihapoissa negatiivisesti varaus q eivät imeydy suolistosta 4
Bile Acid Resins: Mechanism of Action Resiinien lipidivaikutukset Terminal Ileum BA Excretion Gall Bladder Bile Acid Enterohepatic Recirculation Reabsorption of bile acids Cholesterol 7-α hydroxylase Conversion of cholesterol to BA BA Secretion Receptors Liver V and removal q Kokonaiskolesteroli laskee noin 10-20 % q -kolesteroli laskee noin 10-20 % q HDL-kolesteroli voi nousta 3-5 % q Triglyseridit tai lievä Net Effect: -C Resiinien haittavaikutukset q haitat yleisiä, annokset suuria hoitomyöntyvyys ongelma q GI-oireet: ummetus, ilmavaivat, pahoinvointi, vatsakivut q Sitovat rasvaliukoisia vitamiineja (A,D,E,K) q Sitovat myös lääkkeitä (digoksiini, varfariini, tyroksiini,tetrasykliini, tiatsidit) Guarkumi q VM: sappihappojen sitominen q geeliytyvä, imeytymätön vesiliukoinen ravintokuitu q Pääasiallinen käyttö: tyyppi 2 diabetes q Laskee veren sokeripitoisuutta q Laskee seerumin kolesterolipitoisuutta q mahan turpoaminen, ilmavaivat, ripuli Kolesterolin imeytymisen estäjä (Etsetimibi) Etsetimibin vaikutuksia q Estää selektiivisesti kolesterolin ja kasvisterolien imeytymistä suolistosta q Ei vaikutusta sappihappojen imeytymiseen q Kolesterolitransportterin esto enterosyytin pinnalla q Niemann-Pickin C1:n kaltainen proteiini 1 (NPC1L1) q Maksan kolesterolimäärä laskee kolesterolin puhdistuma verenkierrosta lisääntyy q Alentaa kolesterolin imeytymistä noin 50 % q -kolesterolia laskee noin 20 % q Glukuronoituu voimakkaasti q Ei merkittävää CYP metaboliaa q Käyttö yhdessä statiinin kanssa tai tilanteissa, joissa statiini ei sovi potilaalle 5
Nikotiinihappo q Estää lipolyysiä q q q Estää rasvakudoksessa hormonisensitiivistä lipaasia Vapaiden rasvahappojen vapautuminen vereen pienenee Maksan triglyseridisynteesi hidastuu q Suurentaa HDL-kolesterolia q Laskee -kolesterolia q Laskee triglyserideja q Parantaa ennustetta, käytettävä isoina annoksina q PUNOITUS, KUUMOTUS, KUTINA, DYSPEPSIA q Hitaasti imeytyvät lääkemuodot q PGD2 reseptoriantagonisti laropripantti vähentää haittoja Dyslipidemiat Käypä Hoito- suositus 2009 PCSK9 inhibiittorit: Tulevaisuuden lipidilääke? PCSK9 = PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN KEXIN 9 6