VALMISTEYHTEENVETO. Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 600 mg gemfibrotsiilia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Lopid 600 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 600 mg gemfibrotsiilia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen Valmisteen kuvaus. Valkoinen, kaksoiskupera, soikea kalvopäällysteinen tabletti. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Lopid-valmistetta käytetään ruokavalion ja muiden lääkkeettömien hoitojen (esim. liikunta, laihduttaminen) liitännäishoitona seuraavissa sairauksissa: Vaikea hypertriglyseridemia, johon voi liittyä alhainen HDL-kolesteroli Kombinoitu hyperlipidemia, kun statiini on vasta-aiheinen tai ei ole siedetty Primaarinen hyperkolesterolemia, kun statiinin käyttö on vasta-aiheista tai jos potilas ei siedä statiineja. Primaaripreventio Sydän- ja verisuonisairastuvuuden vähentäminen miehillä, joiden kolesteroliarvot (HDL-arvoa lukuun ottamatta) ovat kohonneet ja joilla on suuri riski saada ensimmäistä kertaa sydän- ja verisuonitapahtuma, kun statiinien käyttö on vasta-aiheista tai jos potilas ei siedä statiineja (ks. 5.1). 4.2 Annostus ja antotapa Ennen kuin gemfibrotsiilihoito aloitetaan, potilaan muut sairaudet (kuten kilpirauhasen vajaatoiminta ja diabetes mellitus) on saatava hallintaan mahdollisimman hyvin ja potilaalle on aloitettava vakiohoitoon kuuluva lipidiarvoja alentava ruokavalio. Ruokavaliohoitoa on jatkettava myös lääkehoidon aikana. Lopid-tabletit otetaan suun kautta. Aikuiset Vuorokausiannos on mg. Ainoa vuorokausiannos, jolla on tutkitusti vaikutusta sairastuvuuteen, on mg mg:n annos otetaan kahtena 600 mg:n annoksena vuorokaudessa. Ensimmäinen annos otetaan puoli tuntia ennen aamiaista ja toinen puoli tuntia ennen ilta-ateriaa. 900 mg:n annos otetaan kerta-annoksena puoli tuntia ennen ilta-ateriaa. Iäkkäät potilaat (yli 65-vuotiaat) Annostus kuten aikuisille.

2 Lapset ja nuoret Lapsille annettua gemfibrotsiilihoitoa ei ole tutkittu. Koska tietoa ei ole saatavana, Lopidvalmisteen käyttöä lapsille ei suositella. Heikentynyt munuaisten toiminta Jos potilaan munuaistoiminta on heikentynyt lievästi (glomerulusten suodattumisnopeus ml/min/1,73 m 2 ) tai keskivaikeasti (30 - < 50 ml/min/1,73 m 2 ), aloita hoito 900 mg:lla vuorokaudessa ja arvioi munuaistoimintaa uudestaan ennen annoksen suurentamista. Lopidvalmistetta ei saa käyttää potilaille, joiden munuaistoiminta on heikentynyt vaikeasti (ks. 4.3). Heikentynyt maksan toiminta Gemfibrotsiilia ei saa antaa potilaalle, jonka maksan toiminta on heikentynyt (ks. 4.3). 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys gemfibrotsiilille tai jollekin valmisteen apuaineelle. Heikentynyt maksan toiminta. Vaikeasti heikentynyt munuaistoiminta. Aiempi tai nykyinen sappirakko- tai sappitiesairaus, mukaan lukien sappikivitauti. Repaglinidin samanaikainen käyttö (ks. 4.5). Anamneesissa valoallergia tai fototoksinen reaktio fibraattihoidon aikana. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Lihashäiriöt (myopatia/rabdomyolyysi) Gemfibrotsiilin käyttöön on ilmoitettu liittyneen myosiittia, myopatiaa ja selvästi kohonneita kreatiinikinaasitasoja. Myös rabdomyolyysiä on ilmoitettu joissakin harvinaisissa tapauksissa. Lihasvaurion mahdollisuus on aina otettava huomioon, jos potilaalla ilmenee epämääräistä lihaskipua, lihasarkuutta ja/tai selvästi kohonneita lihaksen kreatiinikinaasiarvoja (>5 x normaalin yläraja-arvo). Tällöin hoito on lopetettava. HMG-CoA-reduktaasin estäjien samanaikainen käyttö Lihasvaurion riski voi suurentua, jos gemfibrotsiili yhdistetään HMG-CoA-reduktaasin estäjään. Tällöin voi ilmetä myös farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia (ks. myös 4.5) ja annostusta on ehkä muutettava. Lisähyötyä, joka saavutetaan lipidiarvoihin gemfibrotsiilin ja HMG-CoA-reduktaasin estäjien yhteiskäytöllä, on punnittava tarkoin vasten haittoja, joita tällainen yhdistelmähoito voi aiheuttaa ja kliinistä seurantaa suositellaan. Kreatiinikinaasitasot on mitattava ennen tällaisen yhdistelmähoidon aloittamista, jos potilaalla on seuraavia rabdomyolyysille altistavia tekijöitä: heikentynyt munuaisten toiminta kilpirauhasen vajaatoiminta alkoholin väärinkäyttö ikä >70 vuotta potilaan omassa anamneesissa tai suvussa perinnöllinen lihashäiriö aiempi lihastoksisuus jostakin toisesta fibraatista tai HMG-CoA-reduktaasin estäjästä. Useimmille henkilöille, joille HMG-CoA-reduktaasin estäjällä tai gemfibrotsiililla yksinään ei ole saatu riittävää vastetta lipidipitoisuuksiin, näiden lääkeaineiden yhdistelmähoidon mahdolliset edut eivät riitä suhteessa vaikean myopatian, rabdomyolyysin ja akuutin munuaisten vajaatoiminnan riskeihin. Potilaat, joilla on sappikivien muodostusta Gemfibrotsiili voi lisätä kolesterolin erittymistä sappinesteeseen ja siten suurentaa sappikivien muodostumisriskiä. Gemfibrotsiilihoidon yhteydessä on ilmoitettu sappikivitautitapauksia. Jos

3 sappikivitautia epäillään, potilaan sappirakko on tutkittava. Gemfibrotsiilihoito on lopetettava, jos sappikiviä löydetään. Seerumin lipidiarvojen seuranta Seerumin lipidiarvot on määritettävä säännöllisesti gemfibrotsiilihoidon aikana. Joskus (kokonaisja LDL-) kolesteroliarvot voivat ristiriitaisesti kohota potilailla, joilla on hypertriglyseridemia. Jos kolmen kuukauden hoito suositusannoksilla ei tuota riittävää hoitovastetta, hoito on lopetettava ja harkittava muita hoitoja. Maksan toiminnan seuranta ALAT-, ASAT-, alkalisen fosfataasin, LDH-, kreatiini- ja bilirubiiniarvojen kohoamista on ilmoitettu. Muutokset korjaantuvat tavallisesti, kun gemfibrotsiilihoito lopetetaan. Maksan toiminta on siis tutkittava säännöllisesti. Gemfibrotsiilihoito on lopetettava, jos poikkeamat eivät korjaannu. Verenkuvan seuranta On suositeltavaa määrittää verenkuva säännöllisesti gemfibrotsiilihoidon 12 ensimmäisen kuukauden aikana. Joissakin harvinaisissa tapauksissa on ilmoitettu anemiaa, leukopeniaa, trombosytopeniaa, eosinofiliaa ja luuytimen hypoplasiaa (ks. 4.8). Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa (ks. myös 4.3 ja 4.5) Samanaikainen käyttö CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP1A2-, UGTA1- ja UGTA3- substraattien kanssa Gemfibrotsiilin interaktioprofiili on monimutkainen, minkä seurauksena monien lääkeaineiden pitoisuudet elimistössä suurenevat, jos potilas saa samanaikaisesti gemfibrotsiilia. Gemfibrotsiili estää voimakkaasti CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP1A2-, UGTA1- ja UGTA3-entsyymejä (ks. 4.5). Samanaikainen käyttö hypoglykeemisten aineiden kanssa Hypoglykeemisiä reaktioita on ilmoitettu tulleen gemfibrotsiilin ja hypoglykeemisten aineiden (suun kautta otettavat lääkeaineet ja insuliini) samanaikaisen käytön jälkeen. Verensokeriarvon seurantaa suositellaan. Samanaikainen käyttö suun kautta otettavien antikoagulanttien kanssa Gemfibrotsiili voi potensoida suun kautta otettavien antikoagulanttien vaikutuksia, minkä vuoksi antikoagulanttihoitoa on seurattava tarkoin. Varovaisuutta on noudatettava, jos antikoagulantteja annetaan yhdessä gemfibrotsiilin kanssa. Antikoagulantin annostusta on ehkä pienennettävä, jotta halutut protrombiiniajat säilyvät (ks. 4.5). 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Gemfibrotsiilin interaktioprofiili on monimutkainen. In vivo -tutkimusten mukaan gemfibrotsiili estää potentisti CYP2C8:aa (tärkeä entsyymi esim. repaglinidin, rosiglitatsonin ja paklitakselin metaboliassa). In vitro -tutkimusten mukaan gemfibrotsiili estää voimakkaasti CYP2C9:ää (entsyymi, joka osallistuu mm. varfariinin ja glimepiridin metaboliaan) sekä CYP2C19-, CYP1A2- ja UGTA1- ja UGTA3-entsyymejä (ks. 4.4). Repaglinidi Gemfibrotsiilia ei saa yhdistää repaglinidiin (ks. 4.3). Näiden lääkeaineiden samanaikainen anto on 8-kertaistanut plasman repaglinidipitoisuuden luultavasti CYP2C8-entsyymin eston kautta, minkä seurauksena on ollut hypoglykeemisiä reaktioita. Rosiglitatsoni Varovaisuutta on noudatettava gemfibrotsiilin ja rosiglitatsonin yhteiskäytössä. Gemfibrotsiilin samanaikainen anto rosiglitatsonin kanssa on 2,3-kertaistanut rosiglitatsonipitoisuuden verenkierrossa luultavasti CYP2C8-isoentsyymin eston kautta (ks. 4.4).

4 HMG-CoA-reduktaasin estäjät Gemfibrotsiilin ja statiinin yhteiskäyttöä olisi yleensä vältettävä (ks. 4.4). Pelkkä fibraattihoito aiheuttaa joskus myopatiaa. Fibraattien ja statiinien yhteiskäytön on ilmoitettu suurentavan lihaksiin kohdistuvien haittatapahtumien, mukaan lukien rabdomyolyysin, riskiä. Gemfibrotsiilin on ilmoitettu vaikuttavan myös simvastatiinin, lovastatiinin, pravastatiinin ja rosuvastatiinin farmakokinetiikkaan. Samanaikaisesti annettu gemfibrotsiili lähes kolminkertaisti simvastatiinihapon AUC-arvon luultavasti UGTA1- ja UGTA3-entsyymien välityksellä tapahtuvan glukuronidaation eston kautta, ja kolminkertaisti pravastatiinin AUC-arvon luultavasti kuljettajaproteiinien häiriintymisen vuoksi. Erään tutkimuksen mukaan 80 mg rosuvastatiinia kertaannoksena terveille vapaaehtoisille tutkimushenkilöille, jotka jo saivat gemfibrotsiilia (600 mg kahdesti vuorokaudessa), suurensi rosuvastatiinin keskimääräisen C max -arvon 2,2-kertaiseksi ja keskimääräisen AUC-arvon 1,9-kertaiseksi. Suun kautta otettavat antikoagulantit Gemfibrotsiili voi voimistaa suun kautta otettavien antikoagulanttien vaikutuksia. Siksi antikoagulanttihoitoa on seurattava tarkoin (ks. 4.4). Beksaroteeni Gemfibrotsiilin samanaikaista antoa beksaroteenin kanssa ei suositella. Populaatioanalyysi ihon T- solulymfomaa sairastavien potilaiden plasman beksaroteenipitoisuuksista osoitti, että gemfibrotsiilin samanaikainen anto suurensi plasman beksaroteenipitoisuuksia huomattavasti. Sappihappoja sitovat resiinit Gemfibrotsiilin biologinen hyötyosuus voi pienentyä, jos sen kanssa annetaan samanaikaisesti jotakin anioninvaihtajahartsia, kuten kolestipolia. Näiden lääkeaineiden annon väliin on suositeltavaa jättää vähintään kaksi tuntia. Gemfibrotsiili sitoutuu voimakkaasti plasman proteiineihin. Siksi se saattaa syrjäyttää niistä muita lääkeaineita ja aiheuttaa näin yhteisvaikutuksia. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus Lopid-valmisteen käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa. Eläintutkimusten tulokset eivät ole riittävän selviä, jotta niiden perusteella voitaisiin tehdä johtopäätöksiä valmisteen vaikutuksesta raskauteen ja sikiön kehitykseen (ks. 5.3). Mahdollista riskiä ihmiselle ei tunneta. Lopid-valmistetta ei saa käyttää raskausaikana, jollei se ole selvästi välttämätöntä. Imetys Gemfibrotsiilin erittymisestä rintamaitoon ei ole tietoa. Lopid-valmistetta ei saa käyttää imetysaikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Valmisteen vaikutuksia ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu. Yksittäistapauksissa voi ilmetä heitehuimausta ja näköhäiriöitä, jotka voivat haitata ajamista. 4.8 Haittavaikutukset Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset kohdistuvat ruoansulatuskanavaan. Niitä on tullut noin 7 %:lle potilaista. Nämä haittavaikutukset eivät tavallisesti johda hoidon lopettamiseen.

5 Haittavaikutukset luokitellaan ilmaantuvuuden mukaan seuraavasti: hyvin yleiset (> 1/10), yleiset (> 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (> 1/1 000, < 1/100), harvinaiset (> 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), mukaan lukien yksittäistapaukset: Elinjärjestelmä Veri ja imukudos Psyykkiset häiriöt Hermosto Yleiset Silmät Sydän Melko harvinaiset Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Hyvin yleiset Yleiset Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Yleiset Luusto, lihakset ja sidekudos Sukupuolielimet ja rinnat Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat Yleinen Tutkimukset Harvinainen Haittavaikutus Luuytimen vajaatoiminta, vaikea anemia, trombosytopenia, leukopenia, eosinofilia Masennus, sukupuolivietin heikkeneminen Kiertohuimaus, päänsärky Perifeerinen neuropatia, parestesia, heitehuimaus, uneliaisuus Näön hämärtyminen Eteisvärinä Kurkunpään turvotus Ruoansulatushäiriöt Ripuli, oksentelu, pahoinvointi, vatsakipu, ummetus, ilmavaivat Haimatulehdus, äkillinen umpilisäkkeen tulehdus Kolestaattinen keltaisuus, maksatulehdus, sappikivitauti, sappirakkotulehdus, maksan toimintahäiriöt Ekseema, ihottuma Angioedeema, hilseilevä ihotulehdus, nokkosihottuma, ihotulehdus, alopesia, valoyliherkkyysreaktio, kutina Rabdomyolyysi, myopatia, myosiitti, lihasheikkous, synoviitti, lihaskipu, nivelkipu, kivuliaat raajat Erektiohäiriö Väsymys Hemoglobiini- ja hematokriittiarvojen pieneneminen, valkosolujen määrän väheneminen, kreatiniinifosfokinaasiarvon nousu 4.9 Yliannostus Yliannostustapauksia on raportoitu. Yliannostuksesta on raportoitu tulleen seuraavia oireita: vatsan kouristukset, epänormaalit maksan toimintakokeiden tulokset, ripuli, suurentunut kreatiinikinaasin arvo, nivel- ja lihaskipu, pahoinvointi ja oksentelu. Potilaat toipuivat täysin. Mahdollisessa yliannostuksessa potilaalle on annettava oireenmukaista peruselintoimintoja tukevaa hoitoa.

6 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Seerumin lipidejä vähentävät lääkeaineet, fibraatit, ATC-koodi: C10A B04 Gemfibrotsiili on halogenoimaton fenoksipentanoiinihappo. Gemfibrotsiili on lipidifraktioita säätelevä lääkeaine. Gemfibrotsiilin vaikutusmekanismi ei ole täysin selvillä. Ihmisessä gemfibrotsiili stimuloi runsaasti triglyseridiä sisältävien lipoproteiinien, kuten VLDL:n ja kylomikronien, perifeeristä lipolyysiä (lipoproteiinilipaasin stimulaation kautta). Gemfibrotsiili estää myös VLDL:n synteesiä maksassa. Gemfibrotsiili lisää HDL 2 - ja HDL 3 -subfraktioita sekä apolipoproteiini A1:tä ja A2:ta. Eläintutkimukset viittaavat siihen, että gemfibrotsiili lisää kolesterolin kiertokulkua (turnover) ja poistumista maksasta. Fibraattihoito saattaa vähentää sepelvaltimotautitapahtumia, mutta fibraattien ei ole osoitettu vähentävän kokonaiskuolleisuutta sydän- ja verisuonitaudin primaarissa tai sekundaarisessa ehkäisyssä. Laajassa lumekontrolloidussa Helsinki Heart Studyssa gemfibrotsiilia annettiin 600 mg kahdesti vuorokaudessa 4 081:lle iältään vuotiaalle miespuoliselle tutkimushenkilölle, joilla oli primaarinen dyslipidemia (pääasiassa kohonnut ei-hdl-kolesteroli +/- hypertriglyseridemia), mutta ei aiempaa sepelvaltimotautia. Tulosten mukaan plasman kokonaistriglyseridiarvo ja kokonais- ja LDL-kolesteroliarvot alenivat merkitsevästi ja HDL-kolesteroliarvo kohosi merkitsevästi. Sydämeen liittyvien päätetapahtumien (sydänkuolema ja ei-kuolemaan johtanut sydäninfarkti) kumulatiivinen määrä oli 5-vuotisseurannassa 27,3/1 000 gemfibrotsiiliryhmässä (56 tutkimushenkilöä) ja 41,4/1 000 lumelääkeryhmässä (84 tutkimushenkilöä); suhteellinen riski pieneni 34,0 % (95 %:n luottamusväli 8,2 52,6, p < 0,02) ja absoluuttinen riski 1,4 % gemfibrotsiiliryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen. Ei-kuolemaan johtaneet sydäninfarktit vähenivät 37 % ja sydänkuolemat 26 %. Kaikista eri syistä johtuvien kuolemien lukumäärä ei kuitenkaan eronnut (44 gemfibrotsiiliryhmässä ja 43 lumelääkeryhmässä). Sepelvaltimotautiin liittyvät päätetapahtumat vähenivät diabeetikoilla 68 % ja vaikeita lipidifraktioiden poikkeamia omaavilla potilailla 71 %. Kaksoissokkoutetussa VA-HIT-tutkimuksessa verrattiin gemfibrotsiilin (1200 mg/vrk) ja lumelääkkeen vaikutusta 2531 miehellä, joilla oli sepelvaltimotauti, HDL-kolesteroliarvo alle 1,0 mmol/l (<40 mg/dl) ja LDL-kolesteroliarvo normaali. Yhden vuoden jälkeen gemfibrotsiiliryhmän miehillä HDL-arvo oli keskimäärin 6 % suurempi ja triglyseridiarvo keskimäärin 31 % pienempi kuin lumelääkeryhmän miehillä. Ensisijainen päätetapahtuma (ei-fataali sydäninfarkti tai sydänkuolema) esiintyi 17,3 %:lla gemfibrotsiiliryhmän potilaista ja 21,7 %:lla lumelääkeryhmän potilaista (suhteellinen riski pieneni 22 %, 95 % luottamusväli 7 35 %; p=0,006). Toissijaisista päätetapahtumista gemfibrotsiilihoitoa saaneiden potilaiden aivohalvauksen suhteellinen riski pieneni 25 % (95 % luottamusväli 6 47 %, p=0,10), kuolemaan johtaneen sepelvaltimosairauden, ei-fataalin sydäninfarktin ja todetun aivohalvauksen yhdistetty suhteellinen riski pieneni 24 % (95 % luottamusväli %, p<0,001), ohimenevän aivoverenkiertohäiriön suhteellinen riski pieneni 59 % (95 % luottamusväli %, p<0,001) ja karotisendarterektomian suhteellinen riski pieneni 65 % (95 % luottamusväli %, p<0,001).

7 5.2 Farmakokinetiikka Imeytyminen Nielty gemfibrotsiili imeytyy hyvin ruoansulatuskanavasta, ja sen biologinen hyötyosuus on lähes 100 %. Koska ruoan nauttiminen muuttaa biologista hyötyosuutta hieman, gemfibrotsiili on otettava 30 minuuttia ennen ateriaa. Huippupitoisuudet plasmassa saavutetaan 1 2 tunnissa. Anto 600 mg kahdesti vuorokaudessa tuottaa C max -arvon mg/ml. Jakautuminen Vakaan tilan jakautumistilavuus on 9 13 litraa. Gemfibrotsiilin ja sen päämetaboliitin plasman proteiineihin sitoutumisaste on vähintään 97 %. Biotransformaatio Gemfibrotsiili käy läpi rengasmetyyliryhmän oksidaation, jonka seurauksena muodostuvat hydroksimetyyli- ja karboksyyli-metaboliitit (päämetaboliitti). Karboksyylimetaboliitin aktiivisuus on vähäistä verrattuna gemfibrotsiili-kantayhdisteeseen ja sen eliminaation puoliintumisaika on noin 20 tuntia. Gemfibrotsiilin metaboliaan osallistuvia entsyymejä ei tunneta. Gemfibrotsiilin interaktioprofiili on monimutkainen (ks. 4.3, 4.4 ja 4.5). In vitro- ja in vivo -tutkimusten mukaan gemfibrotsiili estää CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP1A2-, UGTA1- ja UGTA3-entsyymejä. Eliminaatio Gemfibrotsiili eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla. Noin 70 % ihmiselle annetusta annoksesta erittyy virtsaan, pääasiassa gemfibrotsiilin konjugaatteina ja metaboliitteina. Alle 6 % annoksesta erittyy virtsaan muuttumattomana. Kuusi prosenttia annoksesta todetaan ulosteesta. Gemfibrotsiilin kokonaispuhdistuma on ml/min ja eliminaation puoliintumisaika on 1,3 1,5 h. Farmakokinetiikka on lineaarinen lääkehoidossa käytetyllä annosalueella. Erityisryhmät Maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei ole tehty gemfibrotsiilin farmakokinetiikkaa selvittäviä tutkimuksia. Niukasti tietoja on potilaista, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta tai vaikea munuaisten vajaatoiminta ilman dialyysihoitoa. Niukat tiedot tukevat enintään mg vuorokausiannoksen käyttöä potilaille, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta ja jotka eivät saa mitään muuta lipiditasoja alentavaa lääkettä. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Gemfibrotsiilin kaksivuotisessa tutkimuksessa 10 %:lla urosrotista ilmeni subkapsulaarista kaihia molemmissa silmissä ja 6,3 %:lla yhdessä silmässä, kun rottien saama annos oli kymmenen kertaa suurempi kuin ihmiselle annettava annos. Hiirillä tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa käytetyt annokset olivat 0,1 ja 0,7 kertaa suuremmat kuin kliininen altistus (AUC-arvon perusteella), kasvainten ilmaantuvuus ei eronnut merkitsevästi verrokkiryhmästä. Rotilla tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa, jossa käytetyt annostukset olivat 0,2 ja 1,3 kertaa suurempia kuin kliininen altistus (AUC-arvon perusteella), hyvänlaatuisten maksakyhmyjen ja maksakarsinoomien ilmaantuvuus suureni merkitsevästi suurta annosta saaneilla urosrotilla. Maksakarsinoomien ilmaantuvuus suureni myös pientä annosta saaneilla urosrotilla, mutta ilmaantuvuuden lisäys ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Maksakasvaimet, joita gemfibrotsiili ja muut fibraatit pienjyrsijöille aiheuttavat, liitetään yleensä näillä eläinlajeilla tapahtuvaan laajaan peroksisomien proliferaatioon, joten näiden tutkimustulosten kliininen merkitys on vähäinen. Gemfibrotsiili aiheutti urosrotille myös hyvänlaatuisia leydiginsolukasvaimia. Tämän löydöksen kliininen merkitys on erittäin pieni.

8 Kun gemfibrotsiilia annettiin lisääntymistoksisuustutkimuksissa urosrotille noin kaksi kertaa suurempi annos kuin ihmisen hoitoannos (ihon pinta-alan perusteella) 10 viikon ajan, urosten hedelmällisyys heikkeni. Hedelmällisyys palautui 8 viikon lääkkeettömän jakson jälkeen. Gemfibrotsiili ei ollut teratogeeninen rotille eikä kaniineille. Kun naaraskaniineille annettiin organogeneesin aikana 1 ja 3 kertaa suuremmat gemfibrotsiiliannokset kuin ihmisen annos (ihon pinta-alan perusteella), poikueiden koot pienenivät annoksesta riippuvasti. Kun naarasrotille annettiin 15. tiineyspäivästä vieroitusajan loppuun saakka 0,6 ja 2 kertaa suuremmat annokset kuin ihmisen hoitoannos (ihon pinta-alan perusteella), vastasyntyneiden syntymäpaino laski ja poikasten kasvu imetysaikana heikkeni annoksesta riippuvasti. Molemmilla eläinlajeilla havaittiin emotoksisuutta. Ei tiedetä varmasti, onko kaniinin poikueen koon ja rotanpoikasten painon pienenemisellä kliinistä merkitystä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Tabletin ydin: Mikrokiteinen selluloosa Esigelatinoitu tärkkelys Kolloidinen vedetön piidioksidi (E 551) Polysorbaatti 80 (E 433) Natriumtärkkelysglykolaatti (tyyppi A) Magnesiumstearaatti (E 470b) Tabletin päällyste: Hypromelloosi (E 464) Titaanidioksidi (E 171) Talkki (E 553b) Dimetikoni Makrogoli Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Säilytä alle 25 ºC. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 196, 500 ja 600 tablettia läpipainopakkauksissa (PVC/Alumiini). Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä. 6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia.

9 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Pfizer Oy Tietokuja Helsinki 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämispäivämäärä: Myyntiluvan uudistamispäivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ