LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoMix 30 100 U/ml, injektioneste, suspensio, injektiopullossa. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine Lyhytvaikutteinen (liukeneva) aspartinsuliini/protamiinilla kiteytetty aspartinsuliini 100 U/ml, suhteessa 30/70 (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, Saccharomyces cerevisiae). Yksi yksikkö aspartinsuliinia vastaa 6 nmol:ia, 0,035 mg:aa suolatonta, vedetöntä aspartinsuliinia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, suspensio, injektiopullossa. NovoMix 30 on vaalea suspensio, josta 30 % on lyhytvaikutteista aspartinsuliinia ja 70 % aspartinsuliini-protamiinikiteitä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Diabetes mellitusta sairastavien potilaiden hoitoon. 2

4.2 Annostus ja antotapa NovoMix 30 -annostus on yksilöllinen ja se määritetään potilaan tarpeiden mukaisesti. NovoMix 30 - insuliinin vaikutus alkaa nopeammin kuin kaksifaasisen ihmisinsuliinin ja tulisi yleensä antaa välittömästi ennen ateriaa. Tarpeen vaatiessa NovoMix 30 -insuliinin voi pistää heti aterian jälkeen. Yksilöllinen insuliinintarve on yleensä 0,5-1,0 yksikköä/kg/vrk ja voidaan tyydyttää kokonaan tai osittain NovoMix 30 -insuliinilla. Päivittäinen insuliinintarve voi olla suurempi diabeetikoilla, joilla on insuliiniresistenssia (esim. liikalihavuudesta johtuen), ja pienempi diabeetikoilla, joiden haima tuottaa vielä jonkin verran insuliinia. Diabeetikon mahdollisimman hyvä hoitotasapaino viivästyttää diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden syntyä ja hidastaa niiden etenemistä. Hoitotasapainosta huolehtiminen ja siihen liittyvä säännöllinen verensokeriseuranta onkin siksi suositeltavaa. Annostusta voidaan joutua tarkistamaan myös, jos diabeetikon fyysinen rasitus lisääntyy tai tavanomainen ruokavalio muuttuu. Liikunta heti ruokailun jälkeen voi lisätä hypoglykemian riskiä. NovoMix 30 annetaan ihon alle reiteen tai vatsan alueelle. Insuliini voidaan pistää myös pakaraan tai olkavarteen. Kunkin pistosalueen pistoskohtaa tulee vaihdella. NovoMix 30 -insuliinin, kuten kaikkien insuliinien, vaikutusaika vaihtelee annoksen, pistoskohdan, verenkierron, lämpötilan ja fyysisen rasituksen mukaan. Eri pistoskohtien vaikutusta NovoMix 30:n imeytymiseen ei ole tutkittu. Munuaisten tai maksan heikentynyt toiminta saattaa vähentää insuliinintarvetta. Tutkimuksia NovoMix 30 -insuliinin vaikutuksesta ei ole tehty lapsilla tai alle 18-vuotiailla nuorilla. NovoMix 30 -insuliinia ei saa koskaan antaa laskimoon. 4.3 Vasta-aiheet Hypoglykemia. Yliherkkyys aspartinsuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 3

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Riittämätön insuliiniannos tai hoidon keskeytyminen saattavat johtaa hyperglykemiaan ja diabeettiseen ketoasidoosiin. Tämä koskee erityisesti tyypin 1 diabetesta (insuliinista riippuvainen diabetes). Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen muutaman tunnin tai vuorokauden kuluessa. Oireisiin kuuluu pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, lisääntynyt virtsan eritys, jano ja ruokahalun heikkeneminen sekä asetonin haju hengityksessä. Hoitamaton hyperglykemia saattaa johtaa kuolemaan. Potilaat, joiden verensokeritasapaino paranee huomattavasti, esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta, saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaalle tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. NovoMix 30 on pistettävä aterian välittömässä yhteydessä. NovoMix 30 -insuliinin vaikutuksen alkamisnopeus on otettava huomioon potilailla, joilla on muita sairauksia tai joiden muu lääkitys saattaa hidastaa ruoan imeytymistä. Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan (katso kohdat 4.8 ja 4.9). Kaksifaasiseen ihmisinsuliiniin verrattuna NovoMix 30:lla saattaa olla voimakkaampi hypoglykeeminen vaikutus jopa 6 tuntia pistämisen jälkeen. Tämä täytyy ehkä kompensoida yksittäisen potilaan kohdalla säätämällä insuliiniannosta ja/tai ruoan määrää. Kun diabeetikko siirtyy käyttämään toisentyppistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava tarkassa lääkärin valvonnassa. Vahvuuden, tavaramerkin (valmistaja), tyypin, lajin (eläin-, ihmisinsuliini, ihmisinsuliinianalogi) ja/tai valmistusmenetelmän muuttumisen vuoksi saattaa olla tarpeen muuttaa annostusta. NovoMix 30 -insuliinia käyttävien potilaiden tavallista insuliiniannosta saatetaan joutua muuttamaan. Mikäli annostusta on tarpeen muuttaa, se voidaan tehdä ensimmäisen annoksen kohdalla tai ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Insuliinisuspensioita ei saa käyttää insuliini-infuusiopumpuissa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosiaineenvaihduntaan. 4

Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet (OHA), oktreotidi, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit, alkoholi, anaboliset steroidit ja sulfonamidit. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit, sympatomimeetit ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi saattaa tehostaa ja pitkittää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Kliinisiä kokemuksia aspartinsuliinin käytöstä raskauden aikana on vähän. Sikiövaurioita ja teratogeenisyyttä koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa aspartinsuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. Diabeetikkonaisten tehostettua hoidon ja verensokeriarvojen seurantaa suositellaan raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan. Insuliinin tarve yleensä vähenee raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja lisääntyy myöhemmin toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. Synnytyksen jälkeen insuliinintarve palautuu nopeasti samalle tasolle kuin ennen raskauden alkamista. NovoMix 30 -insuliinin käyttöön ei liity mitään rajoituksia imetysaikana, koska imettävän äidin insuliinihoito ei aiheuta vaaraa lapselle. NovoMix 30 -insuliinin annostusta voidaan kuitenkin joutua tarkistamaan imetysaikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita, silloin kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä). 5

Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä koskee erityisesti niitä diabeetikoita, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat, tai joilla hypoglykemiaa on usein. Tällaisissa tapauksissa autolla ajamisen tarkoituksenmukaisuutta on syytä harkita tarkkaan. 4.8 Haittavaikutukset Hypoglykemia on insuliinihoidon haittavaikutuksista yleisin. Hypoglykemian oireet ilmaantuvat yleensä yllättäen. Oireita voivat olla kylmä hiki, kalpeus ja ihon viileys, uupumus, hermostuneisuus ja vapina, ahdistuksen tunne, epätavallinen väsymys ja heikkous, sekavuus, keskittymisvaikeudet, uneliaisuus, kova nälkä, tilapäiset näköhäiriöt, päänsärky, pahoinvointi ja sydämentykytys. Vaikea hypoglykemia voi johtaa tajuttomuuteen ja/tai kouristuksiin ja aiheuttaa tilapäisen tai pysyvän aivovaurion tai jopa kuoleman. Insuliinihoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä turvotusta tai taittohäiriöitä. Nämä oireet ovat kuitenkin yleensä lyhytaikaisia. Insuliinihoidon aikana saattaa esiintyä paikallisia yliherkkyysreaktioita (punoitus, turvotus ja kutina pistoskohdassa). Nämä oireet ovat yleensä lyhytaikaisia ja häviävät tavallisesti hoidon jatkuessa. Joillakin harvoilla henkilöillä saattaa ilmetä yleistyneitä yliherkkyysreaktioita. Yleistyneet yliherkkyysreaktiot voivat olla hengenvaarallisia. Pistoskohdassa voi esiintyä lipodystrofiaa, ellei pistosalueen pistoskohtaa vaihdella. 4.9 Yliannostus Insuliinin yliannostuksesta ei voida antaa erityistä määritelmää, mutta hypoglykemia saattaa kehittyä vaiheittain: Lievät hypoglykemiat voidaan hoitaa antamalla suun kautta rypälesokeria tai sokeria sisältäviä tuotteita. Siksi on suositeltavaa, että diabeetikko pitää aina mukanaan sokeripaloja tai jotain muuta sokeripitoista, esim. keksejä. Diabeetikkoa, jolla on vaikea hypoglykemia (potilas on tajuton) voidaan hoitaa antamalla glukagonia (0,5-1,0 mg) lihakseen tai ihon alle tai glukoosia laskimoon. Lihaksensisäisen tai ihonalaisen glukagoni-injektion voi antaa riittävän koulutuksen saanut henkilö. 6

Laskimonsisäisen glukoosi-infuusion antaa lääkäri. Glukoosia on annettava laskimoon myös siinä tapauksessa, kun glukagonin antoon ei tule vastetta 10-15 minuutin kuluessa. On suositeltavaa, että diabeetikon palattua tajuihinsa, hänelle annetaan suun kautta hiilihydraatteja hypoglykemian uusiutumisen estämiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ATC-koodi: A10AD. NovoMix 30 on kaksifaasinen suspensio, joka koostuu aspartinsuliinista (lyhytvaikutteinen ihmisinsuliinianalogi) ja aspartinsuliiniprotamiinista (pitkävaikutteinen ihmisinsuliinianalogi). Insuliinin verensokeria alentava vaikutus johtuu glukoosin soluunoton helpottumisesta, kun insuliini sitoutuu lihas- ja rasvasolujen insuliinireseptoreihin, ja samanaikaisesta maksan glukoosintuotannon estymisestä. NovoMix 30 on kaksifaasinen insuliini, josta 30 % on lyhytvaikutteista (liukenevaa) aspartinsuliinia. Sen vaikutus alkaa nopeasti ja siksi sitä voi pistää lähempänä aterian ajankohtaa (0-10 minuuttia ateriasta) kuin lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia. Kiteinen faasi (70 %) koostuu aspartinsuliiniprotamiinista, jonka vaikutusprofiili muistuttaa ihmisen NPH-ihmisinsuliinin vaikutusprofiilia (Kuva 1). Ihon alle annetun NovoMix 30 -injektion vaikutus alkaa 10-20 minuutin kuluessa pistämisestä. Vaikutus on voimakkaimmillaan 1-4 tunnin välillä injektion antamisesta. Vaikutus kestää 24 tuntia. 7

Vaikutus Glukoosin verensokeriin infuusionopeus 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tunnit Kuva 1: NovoMix 30 -insuliinin ( ) ja kaksifaasisen ihmisinsuliini 30:n (---) vaikutusprofiilit terveillä koehenkilöillä. Kolme kuukautta kestäneessä tutkimuksessa tyypin 1 ja tyypin 2 diabeetikoilla käytettäessä NovoMix 30 -insuliinia glykoituneen hemoglobiinin arvot pysyivät tasapainossa yhtä hyvin kuin käytettäessä kaksifaasista ihmisinsuliini 30:a. Aspartinsuliini on moolitasolla yhtä tehokas kuin ihmisinsuliini. 5.2 Farmakokinetiikka Aspartinsuliinissa proliiniaminohapon korvaaminen asparagiinihapolla paikassa B28 vaikuttaa siten, että heksameerien muodostustaipumus NovoMix 30 -insuliinin lyhytvaikutteisessa (liukenevassa) fraktiossa on pienempi kuin lyhytvaikutteisessa (liukenevassa) ihmisinsuliinissa. Liukoisen faasin aspartinsuliini muodostaa 30 % NovoMix 30 -insuliinin kokonaismäärästä. Tämä osa imeytyy ihonalaisesta kerroksesta nopeammin kuin kaksivaiheisen ihmisinsuliinin sisältävä liukoinen insuliinikomponentti. Loput 70 % on kiteistä aspartinsuliini-protamiinia, jonka pitkittynyttä imeytymistä kuvaava vaikutusprofiili on samanlainen kuin NPH-ihmisinsuliinilla. Seerumissa olevan insuliinin huippupitoisuus on keskimäärin 50 % suurempi NovoMix 30 -insuliinilla kuin kaksifaasisella ihmisinsuliini 30:lla. Huippupitoisuus saavutetaan keskimäärin puolet lyhyemmässä ajassa kuin kaksifaasisella ihmisinsuliini 30:lla. Terveillä koehenkilöillä keskimääräinen seerumin huippupitoisuus 140±32 pmol/l saavutettiin noin 60 minuutin kuluttua siitä, kun heille annettiin ihonalaisesti 0,20 yksikköä insuliinia painokiloa kohden. NovoMix 30 -insuliinin keskimääräinen puoliintumisaika (t ½ ), joka heijastaa protamiiniin sitoutuneen fraktion imeytymisnopeutta, oli noin 8-9 tuntia. Insuliinipitoisuus palautui perusinsuliinitasolle 15-18 tunnin kuluttua ihonalaisesta pistoksesta. Tyypin 2 diabeetikoilla huippupitoisuus saavutettiin noin 95 minuutin kuluttua pistoksesta ja selvästi nollan yläpuolella olevia pitoisuuksia todettiin vielä 14 tunnin kuluttua pistoksesta. 8

NovoMix 30 -insuliinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vanhuksilla, lapsilla eikä potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta In vitro kokeissa, joissa testattiin myös sitoutumista insuliini- ja IFG-1-reseptoreihin sekä vaikutusta solun kasvuun, aspartinsuliini käyttäytyi lähes samoin kuin ihmisinsuliini. Tulokset osoittavat myös, että aspartinsuliini irtosi insuliinireseptoreista kuten ihmisinsuliini. Aspartinsuliinin toksisuutta testattiin akuutisti, kuukauden kuluttua ja vuoden kuluttua, eikä kliinisesti merkittävää toksisuutta havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Fenoli Metakresoli Sinkki (kloridina) Natriumkloridi Dinatriumfosfaattidihydraatti Protamiinisulfaatti Natriumhydroksidi Suolahappo Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Insuliiniin lisätyt aineet voivat aiheuttaa insuliinin hajoamista, esim. jos lisätty lääkevalmiste sisältää tiolia tai sulfiitteja. NovoMix 30 -insuliinia ei saa lisätä infuusionesteisiin. 9

6.3 Kestoaika 18 kuukautta. Käytössä oleva valmiste säilyy käyttökelpoisena 6 viikkoa (alle 30 C). 6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C i saa jäätyä. Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa. Käytössä olevat NovoMix 30 -injektiopullot tai mukana kuljetettavat varapullot säilyvät huoneenlämmössä (alle 30 C) enintään 6 viikkoa, minkä jälkeen ne on hävitettävä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 10 ml:n injektiopullo on valmistettu lasista (lasilaatu: Tyyppi 1). Injektiopullo on suljettu kumitulpalla (ei sisällä lateksia) ja pakattu pahvikoteloon. 1 tai 5 injektiopullon pakkaus. Kaikkia pakkauskokoja ei ehkä ole saatavana. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet NovoMix 30 -injektiopulloja käytetään yksikköruiskujen kanssa. Yksikköruiskun yksikkömitan tulee vastata käytettävän insuliinin vahvuutta. Kotelossa on pakkausseloste, jossa on ohjeet valmisteen käytöstä ja käsittelystä. Potilaalle tulee painottaa, että NovoMix 30 -insuliinisuspension sekoittaminen tasaiseksi välittömästi ennen käyttöä on välttämätöntä. Sekoittamisen jälkeen nesteen on oltava vaaleaa ja tasaisen läpinäkymätöntä. 10

7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Tanska 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 11

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoMix 30 Penfill 100 U/ml, injektioneste, suspensio, säiliöissä. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine Lyhytvaikutteinen (liukeneva) aspartinsuliini/protamiinilla kiteytetty aspartinsuliini 100 U/ml, suhteessa 30/70 (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, Saccharomyces cerevisiae). Yksi yksikkö aspartinsuliinia vastaa 6 nmol:ia, 0,035 mg:aa suolatonta, vedetöntä aspartinsuliinia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, suspensio, säiliössä. NovoMix 30 Penfill on vaalea suspensio, josta 30 % on lyhytvaikutteista aspartinsuliinia ja 70 % aspartinsuliini-protamiinikiteitä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Diabetes mellitusta sairastavien potilaiden hoitoon. 12

4.2 Annostus ja antotapa NovoMix 30 Penfill -annostus on yksilöllinen ja se määritetään potilaan tarpeiden mukaisesti. NovoMix 30 Penfill -insuliinin vaikutus alkaa nopeammin kuin kaksifaasisen ihmisinsuliinin ja tulisi yleensä antaa välittömästi ennen ateriaa. Tarpeen vaatiessa NovoMix 30 Penfill -insuliinin voi pistää heti aterian jälkeen. Yksilöllinen insuliinintarve on yleensä 0,5-1,0 yksikköä/kg/vrk ja voidaan tyydyttää kokonaan tai osittain NovoMix 30 Penfill -insuliinilla. Päivittäinen insuliinintarve voi olla suurempi diabeetikoilla, joilla on insuliiniresistenssia (esim. liikalihavuudesta johtuen), ja pienempi diabeetikoilla, joiden haima tuottaa vielä jonkin verran insuliinia. Diabeetikon mahdollisimman hyvä hoitotasapaino viivästyttää diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden syntyä ja hidastaa niiden etenemistä. Hoitotasapainosta huolehtiminen ja siihen liittyvä säännöllinen verensokeriseuranta onkin siksi suositeltavaa. Annostusta voidaan joutua tarkistamaan myös, jos diabeetikon fyysinen rasitus lisääntyy tai tavanomainen ruokavalio muuttuu. Liikunta heti ruokailun jälkeen voi lisätä hypoglykemian riskiä. NovoMix 30 Penfill annetaan ihon alle reiteen tai vatsan alueelle. Insuliini voidaan pistää myös pakaraan tai olkavarteen. Kunkin pistosalueen pistoskohtaa tulee vaihdella. NovoMix 30 Penfill -insuliinin, kuten kaikkien insuliinien, vaikutusaika vaihtelee annoksen, pistoskohdan, verenkierron, lämpötilan ja fyysisen rasituksen mukaan. Eri pistoskohtien vaikutusta NovoMix 30:n imeytymiseen ei ole tutkittu. Munuaisten tai maksan heikentynyt toiminta saattaa vähentää insuliinintarvetta. Tutkimuksia NovoMix 30 -insuliinin vaikutuksesta ei ole tehty lapsilla tai alle 18-vuotiailla nuorilla. NovoMix 30 Penfill -insuliinia ei saa koskaan antaa laskimoon. 4.3 Vasta-aiheet Hypoglykemia. Yliherkkyys aspartinsuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 13

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Riittämätön insuliiniannos tai hoidon keskeytyminen saattavat johtaa hyperglykemiaan ja diabeettiseen ketoasidoosiin. Tämä koskee erityisesti tyypin 1 diabetesta (insuliinista riippuvainen diabetes). Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen muutaman tunnin tai vuorokauden kuluessa. Oireisiin kuuluu pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, lisääntynyt virtsan eritys, jano ja ruokahalun heikkeneminen sekä asetonin haju hengityksessä. Hoitamaton hyperglykemia saattaa johtaa kuolemaan. Potilaat, joiden verensokeritasapaino paranee huomattavasti, esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta, saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaalle tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. NovoMix 30 Penfill on pistettävä arterian välittömässä yhteydessä. NovoMix 30 Penfill -insuliinin vaikutuksen alkamisnopeus on otettava huomioon potilailla, joilla on muita sairauksia tai joiden muu lääkitys saattaa hidastaa ruoan imeytymistä. Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan (katso kohdat 4.8 ja 4.9). Kaksifaasiseen ihmisinsuliiniin verrattuna NovoMix 30:lla saattaa olla voimakkaampi hypoglykeeminen vaikutus jopa 6 tuntia pistämisen jälkeen. Tämä täytyy ehkä kompensoida yksittäisen potilaan kohdalla säätämällä insuliiniannosta ja/tai ruoan määrää. Kun diabeetikko siirtyy käyttämään toisentyyppistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava tarkassa lääkärin valvonnassa. Vahvuuden, tavaramerkin (valmistaja), tyypin, lajin (eläin-, ihmisinsuliini, ihmisinsuliinianalogi) ja/tai valmistusmenetelmän muuttumisen vuoksi saattaa olla tarpeen muuttaa annostusta. NovoMix 30 Penfill -insuliinia käyttävien potilaiden tavallista insuliiniannosta saatetaan joutua muuttamaan. Mikäli annostusta on tarpeen muuttaa, se voidaan tehdä ensimmäisen annoksen kohdalla tai ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Insuliinisuspensioita ei saa käyttää insuliini-infuusiopumpuissa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosiaineenvaihduntaan. 14

Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet (OHA), oktreotidi, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit, alkoholi, anaboliset steroidit ja sulfonamidit. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit, sympatomimeetit ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi saattaa tehostaa ja pitkittää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Kliinisiä kokeita aspartinsuliinin käytöstä raskauden aikana on tehty vähän. Sikiövaurioita ja teratogeenisyyttä koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa aspartinsuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. Diabeetikkonaisten tehostettua hoidon ja verensokeriarvojen seurantaa suositellaan raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan. Insuliinin tarve yleensä vähenee raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja lisääntyy myöhemmin toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. Synnytyksen jälkeen insuliinintarve palautuu nopeasti samalle tasolle kuin ennen raskauden alkamista. NovoMix 30 Penfill -insuliinin käyttöön ei liity mitään rajoituksia imetysaikana, koska imettävän äidin insuliinihoito ei aiheuta vaaraa lapselle. NovoMix 30 Penfill -insuliinin annostusta voidaan kuitenkin joutua tarkistamaan imetysaikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita, silloin kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä). 15

Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä koskee erityisesti niitä diabeetikoita, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat, tai joilla hypoglykemiaa on usein. Tällaisissa tapauksissa autolla ajamisen tarkoituksenmukaisuutta on syytä harkita tarkkaan. 4.8 Haittavaikutukset Hypoglykemia on insuliinihoidon haittavaikutuksista yleisin. Hypoglykemian oireet ilmaantuvat yleensä yllättäen. Oireita voivat olla kylmä hiki, kalpeus ja ihon viileys, uupumus, hermostuneisuus ja vapina, ahdistuksen tunne, epätavallinen väsymys ja heikkous, sekavuus, keskittymisvaikeudet, uneliaisuus, kova nälkä, tilapäiset näköhäiriöt, päänsärky, pahoinvointi ja sydämentykytys. Vaikea hypoglykemia voi johtaa tajuttomuuteen ja/tai kouristuksiin ja aiheuttaa tilapäisen tai pysyvän aivovaurion tai jopa kuoleman. Insuliinihoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä turvotusta ta taittohäiriöitä. Nämä oireet ovat kuitenkin yleensä lyhytaikaisia. Insuliinihoidon aikana saattaa esiintyä paikallisia yliherkkyysreaktioita (punoitus, turvotus ja kutina pistoskohdassa). Nämä oireet ovat yleensä lyhytaikaisia ja häviävät tavallisesti hoidon jatkuessa. Joillakin harvoilla henkilöillä saattaa ilmetä yleistyneitä yliherkkyysreaktioita. Yleistyneet yliherkkyysreaktiot voivat olla hengenvaarallisia. Pistoskohdassa voi esiintyä lipodystrofiaa, ellei pistosalueen pistoskohtaa vaihdella. 4.9 Yliannostus Insuliinin yliannostuksesta ei voida antaa erityistä määritelmää, mutta hypoglykemia saattaa kehittyä vaiheittain: Lievät hypoglykemiat voidaan hoitaa antamalla suun kautta rypälesokeria tai sokeria sisältäviä tuotteita. Siksi on suositeltavaa, että diabeetikko pitää aina mukanaan sokeripaloja tai jotain muuta sokeripitoista, esim. keksejä. 16

Diabeetikkoa, jolla on vaikea hypoglykemia (potilas on tajuton), voidaan hoitaa antamalla glukagonia (0,5-1,0 mg) lihakseen tai ihon alle tai glukoosia laskimoon. Lihaksensisäisen tai ihonalaisen glukagoni-injektion voi antaa riittävän koulutuksen saanut henkilö. Laskimonsisäisen glukoosi-infuusion antaa lääkäri. Glukoosia on annettava laskimoon myös siinä tapauksessa, kun glukagonin antoon ei tule vastetta 10-15 minuutin kuluessa. On suositeltavaa, että potilaan palattua tajuihinsa, hänelle annetaan suun kautta hiilihydraatteja hypoglykemian uusiutumisen estämiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ATC-koodi: A10AD. NovoMix 30 Penfill on kaksifaasinen suspensio, joka koostuu aspartinsuliinista (lyhytvaikutteinen ihmisinsuliinianalogi) ja aspartinsuliiniprotamiinista (pitkävaikutteinen ihmisinsuliinianalogi). Insuliinin verensokeria alentava vaikutus johtuu glukoosin soluunoton helpottumisesta, kun insuliini sitoutuu lihas- ja rasvasolujen insuliinireseptoreihin, ja samanaikaisesta maksan glukoosintuotannon estymisestä. NovoMix 30 Penfill on kaksifaasinen insuliini, josta 30 % on lyhytvaikutteista (liukenevaa) aspartinsuliinia. Sen vaikutus alkaa nopeasti ja siksi sitä voi pistää lähempänä aterian ajankohtaa (0-10 minuuttia ateriasta) kuin lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia. Kiteinen faasi (70 %) koostuu aspartinsuliini-protamiinista, jonka vaikutusprofiili muistuttaa ihmisen NPH-ihmisinsuliinin vaikutusprofiilia (Kuva 1). Ihonalaisesti annetun NovoMix 30 Penfill -injektion vaikutus alkaa 10-20 minuutin kuluessa pistämisestä. Vaikutus on voimakkaimmillaan 1-4 tunnin välillä injektion antamisesta. Vaikutus kestää 24 tuntia. 17

Vaikutus Glukoosin verensokeriin infuusionopeus 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tunnit Kuva 1: NovoMix 30 -insuliinin ( ) ja kaksifaasisen ihmisinsuliini 30:n (---) vaikutusprofiilit terveillä koehenkilöillä. Kolme kuukautta kestäneessä tutkimuksessa tyypin 1 ja tyypin 2 diabeetikoilla käytettäessä NovoMix 30 -insuliinia glykoituneen hemoglobiinin arvot pysyivät tasapainossa yhtä hyvin kuin käytettäessä kaksifaasista ihmisinsuliini 30:a. Aspartinsuliini on moolitasolla yhtä tehokas kuin ihmisinsuliini. 5.2 Farmakokinetiikka Aspartinsuliinissa proliiniaminohapon korvaaminen asparagiinihapolla paikassa B28 vaikuttaa siten, että heksameerien muodostustaipumus NovoMix 30 -insuliinin lyhytvaikutteisessa (liukenevassa) fraktiossa on pienempi kuin lyhytvaikutteisessa (liukenevassa) ihmisinsuliinissa. Liukoisen faasin aspartinsuliini muodostaa 30 % NovoMix 30 -insuliinin kokonaismäärästä. Tämä osa imeytyy ihonalaisesta kerroksesta nopeammin kuin kaksifaasisen ihmisinsuliinin sisältävä liukoinen insuliinikomponentti. Loput 70 % on kiteistä aspartinsuliini-protamiinia, jonka pitkittynyttä imeytymistä kuvaava vaikutusprofiili on samanlainen kuin NPH-ihmisinsuliinilla. Seerumissa olevan insuliinin huippupitoisuus on keskimäärin 50 % suurempi NovoMix 30 -insuliinilla kuin kaksifaasisella ihmisinsuliini 30:lla. Huippupitoisuus saavutetaan keskimäärin puolet lyhyemmässä ajassa kuin kaksifaasisella ihmisinsuliini 30:lla. Terveillä koehenkilöillä keskimääräinen seerumin huippupitoisuus 140±32 pmol/l saavutettiin noin 60 minuutin kuluttua siitä, kun heille annettiin ihonalaisesti 0,20 yksikköä insuliinia painokiloa kohden. NovoMix 30 -insuliinin keskimääräinen puoliintumisaika (t ½ ), joka heijastaa protamiiniin sitoutuneen fraktion imeytymisnopeutta, oli noin 8-9 tuntia. Insuliinipitoisuus palautui perusinsuliinitasolle 15-18 tunnin kuluttua ihonalaisesta pistoksesta. Tyypin 2 diabeetikoilla huippupitoisuus saavutettiin noin 95 minuutin kuluttua pistoksesta ja selvästi nollan yläpuolella olevia pitoisuuksia todettiin vielä 14 tunnin kuluttua pistoksesta.. 18

NovoMix 30 -insuliinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vanhuksilla, lapsilla eikä potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta In vitro kokeissa, joissa testattiin myös sitoutumista insuliini- ja IFG-1-reseptoreihin sekä vaikutusta solun kasvuun, aspartinsuliini käyttäytyi lähes samoin kuin ihmisinsuliini. Tulokset osoittavat myös, että aspartinsuliini irtosi insuliinireseptoreista kuten ihmisinsuliini. Aspartinsuliinin toksisuutta testattiin akuutisti, kuukauden kuluttua ja vuoden kuluttua, eikä kliinisesti merkittävää toksisuutta havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Fenoli Metakresoli Sinkki (kloridina) Natriumkloridi Dinatriumfosfaattidihydraatti Protamiinisulfaatti Natriumhydroksidi Suolahappo Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Insuliiniin lisätyt aineet voivat aiheuttaa insuliinin hajoamista, esim. jos lääkevalmiste sisältää tioleja tai sulfiitteja. NovoMix 30 Penfill -insuliinia ei saa lisätä infuusionesteisiin. 19

6.3 Kestoaika 18 kuukautta. Käytössä oleva valmiste säilyy käyttökelpoisena 4 viikkoa (alle 30 C). 6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C i saa jäätyä. Säilytä insuliinisäiliö ulkopakkauksessa. Käytössä olevaa NovoMix 30 Penfill -insuliinia ei saa säilyttää jääkaapissa. Käytössä olevat NovoMix 30 -säiliöt tai mukana kuljetettavat varasäiliöt on säilytettävä huoneenlämmössä (alle 30 C) enintään 4 viikkoa, minkä jälkeen ne on hävitettävä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko NovoMix 30 Penfill on lasista (lasilaatu: Tyyppi 1) valmistettu säiliö (1,5 ml tai 3 ml). Säiliössä on kumimäntä ja se on suljettu kumitulpalla (ei sisällä lateksia). Säiliössä on lasikuula, jonka avulla suspensio saadaan sekoitettua tasaiseksi. Säiliö on pakattu pahvikoteloon. 5 säiliön (1,5 ml ja 3 ml) tai 10 säiliön (3 ml) pakkaus. Kaikkia pakkauskokoja ei ehkä ole saatavana. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Kotelossa on pakkausseloste, jossa on ohjeet valmisteen käytöstä ja käsittelystä. Potilaalle tulee painottaa, että NovoMix 30 Penfill -insuliinisuspension sekoittaminen tasaiseksi välittömästi ennen käyttöä on välttämätöntä. Sekoittamisen jälkeen nesteen on oltava vaaleaa ja tasaisen läpinäkymätöntä. NovoMix 30 Penfill on tarkoitettu vain henkilökohtaiseen käyttöön. NovoMix 30 Penfill -säiliötä ei saa täyttää. 20

NovoMix 30 Penfill on suunniteltu käytettäväksi Novo Nordiskin insuliinin annostelulaitteen ja NovoFine-neulojen kanssa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Tanska 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 21

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoMix 30 NovoLet 100 U/ml, injektioneste, suspensio, esitäytetyssä ruiskussa. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine Lyhytvaikutteinen (liukeneva) aspartinsuliini/protamiinilla kiteytetty aspartinsuliini 100 U/ml, suhteessa 30/70 (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, Saccharomyces cerevisiae). Yksi yksikkö aspartinsuliinia vastaa 6 nmol:ia, 0,035 mg:aa suolatonta, vedetöntä aspartinsuliinia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, suspensio, esitäytetyssä ruiskussa. NovoMix 30 NovoLet on vaalea suspensio, josta 30 % on lyhytvaikutteista aspartinsuliinia ja 70 % aspartinsuliini-protamiinikiteitä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Diabetes mellitusta sairastavien potilaiden hoitoon. 22

4.2 Annostus ja antotapa NovoMix 30 NovoLet -annostus on yksilöllinen ja se määritetään potilaan tarpeiden mukaisesti. NovoMix 30 NovoLet -insuliinin vaikutus alkaa nopeammin kuin kaksifaasisen ihmisinsuliinin ja tulisi yleensä antaa välittömästi ennen ateriaa. Tarpeen vaatiessa NovoMix 30 NovoLet -insuliinin voi pistää heti aterian jälkeen. Yksilöllinen insuliinintarve on yleensä 0,5-1,0 yksikköä/kg/vrk ja voidaan tyydyttää kokonaan tai osittain NovoMix 30 NovoLet -insuliinilla. Päivittäinen insuliinintarve voi olla suurempi diabeetikoilla, joilla on insuliiniresistenssia (esim. liikalihavuudesta johtuen), ja pienempi diabeetikoilla, joiden haima tuottaa vielä jonkin verran insuliinia. Diabeetikon mahdollisimman hyvä hoitotasapaino viivästyttää diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden syntyä ja hidastaa niiden etenemistä. Hoitotasapainosta huolehtiminen ja siihen liittyvä säännöllinen verensokeriseuranta onkin siksi suositeltavaa. Annostusta voidaan joutua tarkistamaan myös, jos diabeetikon fyysinen rasitus lisääntyy tai tavanomainen ruokavalio muuttuu. Liikunta heti ruokailun jälkeen voi lisätä hypoglykemian riskiä. NovoMix 30 NovoLet annetaan ihon alle reiteen tai vatsan alueelle. Insuliini voidaan pistää myös pakaraan tai olkavarteen. Kunkin pistosalueen pistoskohtaa tulee vaihdella. NovoMix 30 NovoLet -insuliinin, kuten kaikkien insuliinien, vaikutusaika vaihtelee annoksen, pistoskohdan, verenkierron, lämpötilan ja fyysisen rasituksen mukaan. Eri pistoskohtien vaikutusta NovoMix 30:n imeytymiseen ei ole tutkittu. Munuaisten tai maksan heikentynyt toiminta saattaa vähentää potilaan insuliinintarvetta. Tutkimuksia NovoMix 30 -insuliinin vaikutuksesta ei ole tehty lapsilla tai alle 18-vuotiailla nuorilla. NovoMix 30 NovoLet -insuliinia ei saa koskaan antaa laskimoon. 4.3 Vasta-aiheet Hypoglykemia. Yliherkkyys aspartinsuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 23

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Riittämätön insuliiniannos tai hoidon keskeytyminen saattavat johtaa hyperglykemiaan ja diabeettiseen ketoasidoosiin. Tämä koskee erityisesti tyypin 1 diabetesta (insuliinista riippuvainen diabetes). Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen muutaman tunnin tai vuorokauden kuluessa. Oireisiin kuuluu pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, lisääntynyt virtsan eritys, jano ja ruokahalun heikkeneminen sekä asetonin haju hengityksessä. Hoitamaton hyperglykemia saattaa johtaa kuolemaan. Potilaat, joiden verensokeritasapaino paranee huomattavasti, esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta, saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaalle tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. NovoMix 30 NovoLet on pistettävä aterian välittömässä yhteydessä. NovoMix 30 NovoLet -insuliinin vaikutuksen alkamisnopeus on otettava huomioon potilailla, joilla on muita sairauksia tai joiden muu lääkitys saattaa hidastaa ruoan imeytymistä. Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan (katso kohdat 4.8 ja 4.9). Kaksifaasiseen ihmisinsuliiniin verrattuna NovoMix 30:lla saattaa olla voimakkaampi hypoglykeeminen vaikutus jopa 6 tuntia pistämisen jälkeen. Tämä täytyy ehkä kompensoida yksittäisen potilaan kohdalla säätämällä insuliiniannosta ja/tai ruoan määrää. Kun diabeetikko siirtyy käyttämään toisentyyppistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava tarkassa lääkärin valvonnassa. Vahvuuden, tavaramerkin (valmistaja), tyypin, lajin (eläin-, ihmisinsuliini, ihmisinsuliinianalogi) ja/tai valmistusmenetelmän muuttumisen vuoksi saattaa olla tarpeen muuttaa annostusta. NovoMix 30 NovoLet -insuliinia käyttävien potilaiden tavallista insuliiniannosta saatetaan joutua muuttamaan. Mikäli annostusta on tarpeen muuttaa, se voidaan tehdä ensimmäisen annoksen kohdalla tai ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Insuliinisuspensioita ei saa käyttää insuliini-infuusiopumpuissa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosiaineenvaihduntaan. 24

Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet (OHA), oktreotidi, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit, alkoholi, anaboliset steroidit ja sulfonamidit. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit, sympatomimeetit ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi saattaa tehostaa ja pitkittää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Kliinisiä kokemuksia aspartinsuliinin käytöstä raskauden aikana on vähän. Sikiövaurioita ja teratogeenisyyttä koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa aspartinsuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. Diabeetikkonaisten tehostettua hoidon ja verensokeriarvojen seurantaa suositellaan raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan. Insuliinin tarve yleensä vähenee raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja lisääntyy myöhemmin toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. Synnytyksen jälkeen insuliinintarve palautuu nopeasti samalle tasolle kuin ennen raskauden alkamista. NovoMix 30 NovoLet -insuliinin käyttöön ei liity mitään rajoituksia imetysaikana, koska imettävän äidin insuliinihoito ei aiheuta vaaraa lapselle. NovoMix 30 NovoLet -insuliinin annostusta voidaan kuitenkin joutua tarkistamaan imetysaikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 25

Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita, silloin kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä). Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä koskee erityisesti niitä diabeetikoita, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat, tai joilla hypoglykemiaa on usein. Tällaisissa tapauksissa autolla ajamisen tarkoituksenmukaisuutta on syytä harkita tarkkaan. 4.8 Haittavaikutukset Hypoglykemia on insuliinihoidon haittavaikutuksista yleisin. Hypoglykemian oireet ilmaantuvat yleensä yllättäen. Oireita voivat olla kylmä hiki, kalpeus ja ihon viileys, uupumus, hermostuneisuus ja vapina, ahdistuksen tunne, epätavallinen väsymys ja heikkous, sekavuus, keskittymisvaikeudet, uneliaisuus, kova nälkä, tilapäiset näköhäiriöt, päänsärky, pahoinvointi ja sydämentykytys. Vaikea hypoglykemia voi johtaa tajuttomuuteen ja/tai kouristuksiin ja aiheuttaa tilapäisen tai pysyvän aivovaurion tai jopa kuoleman. Insuliinihoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä turvotusta tai taittohäiriöitä. Nämä oireet ovat kuitenkin yleensä lyhytaikaisia. Insuliinihoidon aikana saattaa esiintyä paikallisia yliherkkyysreaktioita (punoitus, turvotus ja kutina pistoskohdassa). Nämä oireet ovat yleensä lyhytaikaisia ja häviävät tavallisesti hoidon jatkuessa. Joillakin harvoilla henkilöillä saattaa ilmetä yleistyneitä yliherkkyysreaktioita. Yleistyneet yliherkkyysreaktiot voivat olla hengenvaarallisia. Pistoskohdassa voi esiintyä lipodystrofiaa, ellei pistosalueen pistoskohtaa vaihdella. 4.9 Yliannostus Insuliinin yliannostuksesta ei voida antaa erityistä määritelmää, mutta hypoglykemia saattaa kehittyä vaiheittain: Lievät hypoglykemiat voidaan hoitaa antamalla suun kautta rypälesokeria tai sokeria sisältäviä tuotteita. Siksi on suositeltavaa, että diabeetikko pitää aina mukanaan sokeripaloja tai jotain muuta sokeripitoista, esim. keksejä. 26

Diabeetikkoa, jolla on vaikea hypoglykemia (potilas on tajuton), voidaan hoitaa antamalla glukagonia (0,5-1,0 mg) lihakseen tai ihon alle tai glukoosia laskimoon. Lihakseen tai ihon alle injektoitavan glukagonin voi antaa riittävän koulutuksen saanut henkilö. Laskimonsisäisen glukoosi-injektion antaa lääkäri. Glukoosia on annettava laskimoon myös siinä tapauksessa, kun glukagonin antoon ei tule vastetta 10-15 minuutin kuluessa. On suositeltavaa, että potilaan palattua tajuihinsa, hänelle annetaan suun kautta hiilihydraatteja hypoglykemian uusiutumisen estämiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: ATC-koodi: A10AD. NovoMix 30 NovoLet on kaksifaasinen suspensio, joka koostuu aspartinsuliinista (lyhytvaikutteinen ihmisinsuliinianalogi) ja aspartinsuliiniprotamiinista (pitkävaikutteinen ihmisinsuliinianalogi). Insuliinin verensokeria alentava vaikutus johtuu glukoosin soluunoton helpottumisesta, kun insuliini sitoutuu lihas- ja rasvasolujen insuliinireseptoreihin, ja samanaikaisesta maksan glukoosintuotannon estymisestä. NovoMix 30 NovoLet on kaksifaasinen insuliini, josta 30 % on lyhytvaikutteista (liukenevaa) aspartinsuliinia. Sen vaikutus alkaa nopeasti ja siksi sitä voi pistää lähempänä aterian ajankohtaa (0-10 minuuttia ateriasta) kuin lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia. Kiteinen faasi (70 %) koostuu aspartinsuliini-protamiinista, jonka vaikutusprofiili muistuttaa ihmisen NPH-ihmisinsuliinin vaikutusprofiilia (Kuva 1). Ihonalaisesti annetun NovoMix 30 NovoLet -injektion vaikutus alkaa 10-20 minuutin kuluessa pistämisestä. Vaikutus on voimakkaimmillaan 1-4 tunnin välillä injektion antamisesta. Vaikutus kestää 24 tuntia. 27

Vaikutus Glukoosin verensokeriin infuusionopeus 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tunnit Kuva 1: NovoMix 30 -insuliinin ( ) ja kaksifaasisen ihmisinsuliini 30:n (---) vaikutusprofiilit terveillä koehenkilöillä. Kolme kuukautta kestäneessä tutkimuksessa tyypin 1 ja tyypin 2 diabeetikoilla käytettäessä NovoMix 30 -insuliinia glykoituneen hemoglobiinin arvot pysyivät tasapainossa yhtä hyvin kuin käytettäessä kaksifaasista ihmisinsuliini 30:a. Aspartinsuliini on moolitasolla yhtä tehokas kuin ihmisinsuliini. 5.2 Farmakokinetiikka Aspartinsuliinissa proliiniaminohapon korvaaminen asparagiinihapolla paikassa B28 vaikuttaa siten, että heksameerien muodostustaipumus NovoMix 30 -insuliinin lyhytvaikutteisessa (liukenevassa) fraktiossa on pienempi kuin lyhytvaikutteisessa (liukenevassa) ihmisinsuliinissa. Liukoisen faasin aspartinsuliini muodostaa 30 % NovoMix 30 -insuliinin kokonaismäärästä. Tämä osa imeytyy ihonalaisesta kerroksesta nopeammin kuin kaksivaiheisen ihmisinsuliinin sisältävä liukoinen insuliinikomponentti. Loput 70 % on kiteistä aspartinsuliini-protamiinia, jonka pitkittynyttä imeytymistä kuvaava vaikutusprofiili on samanlainen kuin NPH-ihmisinsuliinilla. Seerumissa olevan insuliinin huippupitoisuus on keskimäärin 50 % suurempi NovoMix 30 -insuliinilla kuin kaksifaasisella ihmisinsuliini 30:lla. Huippupitoisuus saavutetaan keskimäärin puolet lyhyemmässä ajassa kuin kaksifaasisella ihmisinsuliini 30:lla. Terveillä koehenkilöillä keskimääräinen seerumin huippupitoisuus 140±32 pmol/l saavutettiin noin 60 minuutin kuluttua siitä, kun heille annettiin ihonalaisesti 0,20 yksikköä insuliinia painokiloa kohden. NovoMix 30 -insuliinin keskimääräinen puoliintumisaika (t ½ ), joka heijastaa protamiiniin sitoutuneen fraktion imeytymisnopeutta, oli noin 8-9 tuntia. Insuliinipitoisuus palautui perusinsuliinitasolle 15-18 tunnin kuluttua ihonalaisesta pistoksesta. Tyypin 2 diabeetikoilla huippupitoisuus saavutettiin noin 95 minuutin kuluttua pistoksesta ja selvästi nollan yläpuolella olevia pitoisuuksia todettiin vielä 14 tunnin kuluttua pistoksesta. 28

NovoMix 30 -insuliinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vanhuksilla, lapsilla eikä potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta In vitro kokeissa, joissa testattiin myös sitoutumista insuliini- ja IFG-1-reseptoreihin sekä vaikutusta solun kasvuun, aspartinsuliini käyttäytyi lähes samoin kuin ihmisinsuliini. Tulokset osoittavat myös, että aspartinsuliini irtosi insuliinireseptoreista kuten ihmisinsuliini. Aspartinsuliinin toksisuutta testattiin akuutisti, kuukauden kuluttua ja vuoden kuluttua, eikä kliinisesti merkittävää toksisuutta havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Mannitoli Fenoli Metakresoli Sinkki (kloridina) Natriumkloridi Dinatriumfosfaattidihydraatti Protamiinisulfaatti Natriumhydroksidi Suolahappo Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Insuliiniin lisätyt aineet voivat aiheuttaa insuliinin hajoamista, esim. jos lääkevalmiste sisältää tioleja tai sulfiitteja. NovoMix 30 NovoLet -insuliinia ei saa lisätä infuusionesteisiin. 6.3 Kestoaika 29

18 kuukautta. Käytössä oleva valmiste säilyy käyttökelpoisena 4 viikkoa (alle 30 C). 6.4 Säilytys Säilytä 2 C - 8 C i saa jäätyä. Käytössä olevaa NovoMix 30 NovoLet -insuliinia ei saa säilyttää jääkaapissa. Käytössä oleva NovoMix 30 NovoLet tai mukana kuljetettava vararuisku on säilytettävä huoneenlämmössä (alle 30 C) enintään 4 viikkoa, minkä jälkeen se on hävitettävä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko NovoMix 30 NovoLet on esitäytetty ruisku, joka koostuu annostelukynästä ja sen sisällä olevasta säiliöstä. Säiliö on valmistettu lasista (lasilaatu: Tyyppi 1). Säiliössä on kumimäntä ja se on suljettu kumitulpalla (ei sisällä lateksia). Säiliössä on lasikuula, jonka avulla suspensio saadaan sekoitettua tasaiseksi. Annostelukynä on muovia. Esitäytetty moniannosruisku on kertakäyttöinen. Esitäytetty ruisku on pakattu pahvikoteloon. 5 esitäytetyn ruiskun pakkaus (1,5 ml). 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Kotelossa on pakkausseloste, jossa on ohjeet valmisteen käytöstä ja käsittelystä. Potilaalle tulee painottaa, että NovoMix 30 -insuliinisuspension sekoittaminen tasaiseksi välittömästi ennen käyttöä on välttämätöntä. Sekoittamisen jälkeen nesteen on oltava vaaleaa ja tasaisen läpinäkymätöntä. Vain henkilökohtaiseen käyttöön. NovoMix 30 NovoLet -ruiskua ei saa täyttää. NovoFine-neulat on suunniteltu käytettäviksi NovoLet-ruiskun kanssa. 30

7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsværd Tanska 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 31

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoMix 30 NovoLet 100 U/ml, injektioneste, suspensio, esitäytetyssä ruiskussa. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine Lyhytvaikutteinen (liukeneva) aspartinsuliini/protamiinilla kiteytetty aspartinsuliini 100 U/ml, suhteessa 30/70 (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, Saccharomyces cerevisiae). Yksi yksikkö aspartinsuliinia vastaa 6 nmol:ia, 0,035 mg:aa suolatonta, vedetöntä aspartinsuliinia. Apuaineet, ks. 6.1. 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, suspensio, esitäytetyssä ruiskussa. NovoMix 30 NovoLet on vaalea suspensio, josta 30 % on lyhytvaikutteista aspartinsuliinia ja 70 % aspartinsuliini-protamiinikiteitä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Diabetes mellitusta sairastavien potilaiden hoitoon. 32

4.2 Annostus ja antotapa NovoMix 30 NovoLet -annostus on yksilöllinen ja se määritetään potilaan tarpeiden mukaisesti. NovoMix 30 NovoLet -insuliinin vaikutus alkaa nopeammin kuin kaksifaasisen ihmisinsuliinin ja tulisi yleensä antaa välittömästi ennen ateriaa. Tarpeen vaatiessa NovoMix 30 NovoLet -insuliinin voi pistää heti aterian jälkeen. Yksilöllinen insuliinintarve on yleensä 0,5-1,0 yksikköä/kg/vrk ja voidaan tyydyttää kokonaan tai osittain NovoMix 30 NovoLet -insuliinilla. Päivittäinen insuliinintarve voi olla suurempi diabeetikoilla, joilla on insuliiniresistenssia (esim. liikalihavuudesta johtuen), ja pienempi diabeetikoilla, joiden haima tuottaa vielä jonkin verran insuliinia. Diabeetikon mahdollisimman hyvä hoitotasapaino viivästyttää diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden syntyä ja hidastaa niiden etenemistä. Hoitotasapainosta huolehtiminen ja siihen liittyvä säännöllinen verensokeriseuranta onkin siksi suositeltavaa. Annostusta voidaan joutua tarkistamaan myös, jos diabeetikon fyysinen rasitus lisääntyy tai tavanomainen ruokavalio muuttuu. Liikunta heti ruokailun jälkeen voi lisätä hypoglykemian riskiä. NovoMix 30 NovoLet annetaan ihon alle reiteen tai vatsan alueelle. Insuliini voidaan pistää myös pakaraan tai olkavarteen. Kunkin pistosalueen pistoskohtaa tulee vaihdella. NovoMix 30 NovoLet -insuliinin, kuten kaikkien insuliinien, vaikutusaika vaihtelee annoksen, pistoskohdan, verenkierron, lämpötilan ja fyysisen rasituksen mukaan. Eri pistoskohtien vaikutusta NovoMix 30:n imeytymiseen ei ole tutkittu. Munuaisten tai maksan heikentynyt toiminta saattaa vähentää potilaan insuliinintarvetta. Tutkimuksia NovoMix 30 -insuliinin vaikutuksesta ei ole tehty lapsilla tai alle 18-vuotiailla nuorilla. NovoMix 30 NovoLet -insuliinia ei saa koskaan antaa laskimoon. 4.3 Vasta-aiheet Hypoglykemia. Yliherkkyys aspartinsuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 33

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Riittämätön insuliiniannos tai hoidon keskeytyminen saattavat johtaa hyperglykemiaan ja diabeettiseen ketoasidoosiin. Tämä koskee erityisesti tyypin 1 diabetesta (insuliinista riippuvainen diabetes). Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen muutaman tunnin tai vuorokauden kuluessa. Oireisiin kuuluu pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, lisääntynyt virtsan eritys, jano ja ruokahalun heikkeneminen sekä asetonin haju hengityksessä. Hoitamaton hyperglykemia saattaa johtaa kuolemaan. Potilaat, joiden verensokeritasapaino paranee huomattavasti, esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta, saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaalle tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. NovoMix 30 NovoLet on pistettävä aterian välittömässä yhteydessä. NovoMix 30 NovoLet -insuliinin vaikutuksen alkamisnopeus on otettava potilailla, joilla on muita sairauksia tai joiden muu lääkitys saattaa hidastaa ruoan imeytymistä. Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan (katso kohdat 4.8 ja 4.9). Kaksifaasiseen ihmisinsuliiniin verrattuna NovoMix 30:lla saattaa olla voimakkaampi hypoglykeeminen vaikutus jopa 6 tuntia pistämisen jälkeen. Tämä täytyy ehkä kompensoida yksittäisen potilaan kohdalla säätämällä insuliiniannosta ja/tai ruoan määrää. Kun diabeetikko siirtyy käyttämään toisentyyppistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava tarkassa lääkärin valvonnassa. Vahvuuden, tavaramerkin (valmistaja), tyypin, lajin (eläin-, ihmisinsuliini, ihmisinsuliinianalogi) ja/tai valmistusmenetelmän muuttumisen vuoksi saattaa olla tarpeen muuttaa annostusta. NovoMix 30 NovoLet -insuliinia käyttävien potilaiden tavallista insuliiniannosta saatetaan joutua muuttamaan. Mikäli annostusta on tarpeen muuttaa, se voidaan tehdä ensimmäisen annoksen kohdalla tai ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Insuliinisuspensioita ei saa käyttää insuliini-infuusiopumpuissa. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosiaineenvaihduntaan. 34

Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet (OHA), oktreotidi, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit, alkoholi, anaboliset steroidit ja sulfonamidit. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit, sympatomimeetit ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi saattaa tehostaa ja pitkittää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Kliinisiä kokemuksia aspartinsuliinin käytöstä raskauden aikana on vähän. Sikiövaurioita ja teratogeenisyyttä koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa aspartinsuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. Diabeetikkonaisten tehostettua hoidon ja verensokeriarvojen seurantaa suositellaan raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan. Insuliinin tarve yleensä vähenee raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja lisääntyy myöhemmin toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. Synnytyksen jälkeen insuliinintarve palautuu nopeasti samalle tasolle kuin ennen raskauden alkamista. NovoMix 30 NovoLet -insuliinin käyttöön ei liity mitään rajoituksia imetysaikana, koska imettävän äidin insuliinihoito ei aiheuta vaaraa lapselle. NovoMix 30 NovoLet -insuliinin annostusta voidaan kuitenkin joutua tarkistamaan imetysaikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn 35