Vakavien lääkehaittojen ja vaarallisten lääkeinteraktioiden ennakointi ja ehkäisy

KATSAUS Pertti J. Neuvonen Vakavien lääkehaittojen ja vaarallisten lääkeinteraktioiden ennakointi ja ehkäisy 22 Kaikilla lääkkeillä voi olla haittavaikutuksia, eikä vakaviakaan haittoja kyetä täysin ehkäisemään. Haittavaikutusriskiä voidaan pienentää huo mioimalla lääkkeiden valinnassa, annostuksessa ja hoidon seurannassa potilaan ikä, sukupuoli, paino ja pituus, muu lääkitys, lääkeanamneesi ja elintoimintojen poikkeavuudet. Lääkeyhteisvaikutukset ja lääkehaitat ovat tavallisimpia iäkkäillä naispotilailla. Lääkityksen tarve tulee arvioida riittävän usein; huonosti yhteensopivat ja tarpeettomaksi käyneet lääkkeet karsitaan pois. Useimmilla kliinisillä aloilla lääkehoito on tärkeä osa potilaiden hoitoa ja lääkkeiden merkitys lisääntyy edelleen. Lääkkeet pitävät sadattuhannet ihmiset työkykyisinä, ja ne parantavat elämänlaatua monissa sellaisissakin sairauksissa, joihin varsinaista parantavaa hoitoa ei vielä ole. Mitalilla on kuitenkin myös kääntöpuolensa: kaikilla tehokkailla lääkkeillä voi olla myös haittavaikutuksia. Haittavaikutukset saattavat yksilötasolla olla vakavampia kuin itse sairaus tai tila, jonka hoitoon tai ehkäisyyn lääkettä on käytetty. Siksi haittavaikutusten mahdollisuus tulee pitää mielessä ja pyrkiä ehkäisemään ne, jos ennakointi on mahdollista. Tilastot saattavat aliarvioida haittavaikutusten todellista määrää Haittavaikutusten yleisyys kliinisissä lääketutkimuksissa ei aina paljasta todellista haittavaikutusriskiä. Tutkimukset tehdään yleensä valikoiduissa potilasjoukoissa, joissa on tarkat poissulkukriteerit. Haittavaikutuksille alttiit potilaat voivat siksi jäädä pois tutkittavien joukosta. Lisäksi tutkimuspotilaiden tiheä seuranta voi vähentää vakavien haittavaikutusten kehittymistä, kun lääkitys lopetetaan poikkeavien laboratoriotulosten tai ensioireiden ilmetessä. Vasta valikoimattomassa potilasaineistossa mukaan tulevat esimerkiksi oheissairauksien, korkean iän, poikkeavien perintötekijöiden, runsaan alkoholin käytön, lääkeinteraktioiden ja vaihtelevan hoitomyöntyvyyden aiheuttamat lisätekijät. Tällaisessa normaalissa potilasjoukossa ja hoitotilanteessa haittavaikutukset saattavat olla paljon yleisempiä kuin kliinisissä lääketutkimuksissa. Osa lääkkeiden haittavaikutuksista ilmenee vasta pitkäaikaisen käytön myötä, joten kuukausien tai muutaman vuodenkaan kestoiset kliiniset tutkimukset tai käyttökokemukset eivät aina paljasta niitä. Kumulatiivisesta toksisuudesta johtuvia tai muuten viipeellä tulevia haittoja ovat esimerkiksi metotreksaatin aiheuttama maksafibroosi, antrasykliinien ja eräiden muiden syöpälääkkeiden sydäntoksisuus, immuunisalpaajien ja biologisten reumalääkkeiden käyttöön liittyvät syövät ja lisääntynyt infektioalttius, glukokortikoidien aiheuttama osteoporoosi ja diureettien tai statiinien diabetogeenisuus. Haittavaikutuksen mahdollisuus ei silti estä pitkäaikaistakaan lääkkeen käyttämistä, jos valmisteesta on potilaalle selvästi enemmän hyötyä kuin haittaa. Joskus haittavaikutus muistuttaa hoidettavaan sairauteen liittyvää oiretta tai komplikaatiota. Tällöin haittavaikutuksen havaitseminen saattaa kestää kymmeniä vuosia. Tästä on esimerkkinä aikoinaan Suomessakin yleisesti käytetyn diabeteslääke fenformiinin aiheuttama maitohappoasidoosi. Jos tämä tila pääsi kehittymään, kuolleisuus siihen oli jopa 50 %:n luokkaa. Joskus myös vaaralliset lääkeyhteisvaikutukset havaitaan vasta vuosia lääkkeiden käyttöönoton jälkeen. Esimerkiksi titsanidiinin (mm. Sirdalud) pitoisuuden suurentuminen plasmassa jopa 30-kertaiseksi ja siihen liittyvä vaarallinen hypotensio, väsymys ja muut keskushermosto-oireet fluvoksamiinia, Duodecim 2013;129:22 30 = Artikkeliin liittyy Internet-oheisaineistoa

siprofloksasiinia tai muita CYP1A2-entsyymiä estäviä lääkkeitä käyttävillä henkilöillä havaittiin vasta kohdennettujen interaktiotutkimusten avulla (Granfors ym. 2004 a, b). Tässä vaiheessa kyseiset lääkkeet olivat olleet kliinisessä käytössä jo 20 vuotta. Ellei vaarallistenkaan lääkeyhteisvaikutuksen mahdollisuutta ole oivallettu, ei niistä osata varoittaa eikä niitä kyetä välttämään. Tällöin vakavillekin lääkehaitoille kirjautuu helposti jokin muu luonnollinen selitys. Myös suomalaiset tutkijat ovat havainneet ja julkaisseet suuren joukon piilevänä pysyneitä, aikaisemmin tuntemattomia mutta vaarallisia lääkeyhteisvaikutuksia; Taulukko 1. Esimerkkejä farmakokineettisistä lääkeyhteisvaikutuksista, joissa uhrilääkkeen vaikutus lisääntyy vaarallisesti toisen lääkkeen ( rosvolääkkeen ) vaikutuksen takia. Uhrilääke Rosvolääke Mekanismi Haittavaikutus Midatsolaami Itrakonatsoli CYP3A4:n esto Unilääkevaikutus voimistuu (pitoisuus kymmenkertainen) Triatsolaami Itrakonatsoli CYP3A4:n esto Unilääkevaikutus voimistuu (pitoisuus yli 20-kertainen) Buspironi Itrakonatsoli CYP3A4:n esto Serotonerginen vaikutus voimistuu (pitoisuus 20-kertainen) Oksikodoni Itrakonatsoli CYP3A4:n esto Opioidivaikutus voimistuu (pitoisuus yli kaksinkertainen) Metyyliprednisoloni Itrakonatsoli CYP3A4:n esto Glukokortikoidivaikutus voimistuu (pitoisuus nelinkertainen) Deksametasoni Itrakonatsoli CYP3A4:n esto Glukokortikoidivaikutus voimistuu (pitoisuus nelinkertainen) Budesonidi Itrakonatsoli CYP3A4:n esto Glukokortikoidivaikutus voimistuu suuresti Terfenadiini* Itrakonatsoli CYP3A4:n esto Pitkä QT-aika, kääntyvien kärkien kammiotakykardia Felodipiini ym. kalsiumin estäjät Itrakonatsoli CYP3A4:n esto Felodipiinin vaikutus voimistuu (pitoisuus yli viisinkertainen hypotensio, turvotukset ym.) Kinidiini Itrakonatsoli CYP3A4:n esto Kinidiinin vaikutus voimistuu (pitoisuus 2 3-kertainen) Simva-, lova- ja atorvastatiini Itrakonatsoli CYP3A4:n esto Lihasvaurion riski kasvaa (pitoisuus 4 20-kertainen) Kaikki statiinit Gemfibrotsiili OATP1B1:n esto Lihasvaurion riski kasvaa Repaglinidi Gemfibrotsiili CYP2C8:n esto Hypoglykemian riski lisääntyy (pitoisuus kahdeksankertainen) Pioglitatsoni Gemfibrotsiili CYP2C8:n esto Haittavaikutusriski lisääntyy (pitoisuus 4 8-kertainen) Rosiglitatsoni* Gemfibrotsiili CYP2C8:n esto Haittavaikutusriski lisääntyy (pitoisuus 2 3-kertainen) Titsanidiini Fluvoksamiini CYP1A2:n esto Voimakas hypotensio ja sedaatio (pitoisuus 30-kertainen) Digoksiini Itrakonatsoli P-glykoproteiinin esto *poistettu käytöstä Digoksiinimyrkytys (pitoisuus nelinkertainen) 23 Vakavien lääkehaittojen ja vaarallisten lääkeinteraktioiden ennakointi ja ehkäisy

KATSAUS 24 näistä on esimerkkejä TAULUKOSSA 1 (Katso internet-oheisaineisto). Suomessa ei ole luotettavia tilastoja vakavien tai edes kuolemaan johtaneiden lääkehaittojen esiintyvyydestä. Oletettavaa on, että haittavaikutusten ilmaantuvuus on hyvin erilainen erityyppisissä sairaaloissa ja verrattaessa sairaala- ja avohoitopotilaita keskenään, koska potilasaineistot ja käytettävät lääkkeet voivat olla kovin erilaisia. Valtakunnallisesti kootut aineistot haittavaikutuksista sisältävät luonteensa mukaisesti vain valikoidun osan lääkkeiden haitoista. Näitä kokoelmia ovat muun muassa Fimean haittavaikutusrekisteri ja Lääkevahinkovakuutuspoolille ilmoitetut haittavaikutustiedot. Vaikka ne eivät kerro haittavaikutusten todellisesta yleisyydestä, antavat ne silti tärkeitä signaaleja haittavaikutuksia aiheuttavista lääkkeistä. Fimeaan ilmoitetut haittavaikutukset Fimea kehottaa lääkkeen määräämiseen tai toimittamiseen oikeutettuja henkilöitä ilmoittamaan toteamansa tai epäilemänsä haittavaikutukset, erityisesti vakavat, odottamattomat tai uusiin lääkkeisiin liittyvät haitat. Fimean (aik. Lääkelaitoksen) haittavaikutusrekisteriin on ajanjaksolla 2007 2011 ilmoitettu vuosittain noin 1 100 1 400 lääkkeiden haittavaikutusta. TAULUKKOON 2 on koottu lääkkeet, joista vuonna 2011 tehtiin vähintään 12 ilmoitusta haittavaikutusrekisteriin (Kalliokoski 2012). Valtaosa ilmoituksista (71 %) sisälsi vakavaksi luokiteltuja haittavaikutuksia, ja tavallisimmin potilaana oli keski-ikäinen tai hieman vanhempi nainen. Yleisimpiä ilmoitettuja haittoja olivat yleisoireet (kuume, uupumus, huonovointisuus, väsymys) ja lääkkeen antopaikkaan liittyvät oireet (infuusiokohdan reaktio). Neurologiset oireet (heitehuimaus ja päänsärky), iho-oireet sekä ruoansulatuskanavaan ja hengityselimiin kohdistustuvat haittavaikutukset olivat myös tavallisia. Haittavaikutusrekisterin avulla havaitaan lähinnä uusiin lääkkeisiin liittyvät haittasignaalit. Vain pieni osa, arviolta alle 10 %, kaikista haittavaikutuksista ilmoitetaan rekisteriin. Taulukko 2. Lääkkeitä, joista vuonna 2011 tehtiin eniten ilmoituksia Fimean haittavaikutusrekisteriin (Kalliokoski 2012). Suluissa on mainittu eräitä kyseistä lääkettä sisältäviä kauppanimiä. Lääkeaine Ilmoitusten lukumäärä Dosetakseli 50 Levonorgestreeli 45 Rituksimabi 41 Infliksimabi 41 Klotsapiini 38 Adalimumabi 30 Risperidoni 27 Levodopa, karbidopa 26 Etanersepti 24 Pregabaliini 24 Metyylifenidaatti 22 Etinyyliestradioli + etonogestreeli 21 Ketiapiini 21 Varenikliini 18 Kapesitabiini 17 Aripipratsoli 14 Duloksetiini 14 Simvastatiini 13 Rivaroksabaani 13 Dabigatraani 13 Varfariini 12 Atorvastatiini 12 Nitrofurantoiini 12 Etorikoksibi 12 Olantsapiini 12 Siten se ei kuvasta jo pitempään käytössä olleiden lääkkeiden aiheuttamien vakavienkaan haittavaikutusten yleisyyttä. Lääkevahinkovakuutuspooliin tehdyt haittavaikutusilmoitukset Lääkevahinkovakuutuspooliin tuli ajanjaksolla 2000 2003 vuosittain runsaat sata ilmoitusta vakavista lääkehaitoista (Palonen ym. 2008). Eniten ilmoituksia tuli bakteerilääkkeistä (32 % kaikista ilmoituksista); haittoja aiheuttivat erityisesti fluorokinolonit (jännevauriot) ja mykobakteerilääkkeet. Tulehduskipu- P. J. Neuvonen

ja reumalääkkeet (10 %), epilepsialääkkeet (7 %) ja psykoosilääkkeet (7 %) mainittiin vahinkoilmoituksissa seuraavaksi yleisimmin. Fluorokinoloneista tehtiin yli satakertaisesti ja mykobakteerilääkkeistä noin 70-kertaisesti vahinkoilmoituksia verrattuna näiden lääkkeiden kulutukseen ja keskimääräiseen vahinkoilmoitustaajuuteen. Myös tyreostaatit, sienilääkkeet ja aknen hoitoon käytetyt valmisteet olivat niiden käyttöön nähden selvästi yliedustettuina. Ilmoitusten vähäisyys ei kuitenkaan oikeuta tekemään suoria päätelmiä lääkehaittojen todellisesta esiintymisestä. Vakavistakaan lääkehaitoista ei kannattanut tehdä ilmoitusta, jos haitta johtui välttämättömästä riskinotosta vaikean sairauden hoidossa tai se olisi hoidettavaan sairauteen tai muihin olosuhteisiin nähden kohtuudella siedettävä (Palonen ym. 2008). Lisäksi eräät muut seikat rajoittavat lääkevahinkoilmoitusten luotettavuutta lääkehaittojen määrän kuvaajana. Vuoden 2012 alusta lukien uusien lääkevahinkojen korvaaminen siirtyi Suomen Keskinäiselle Lääkevahinkovakuutusyhtiölle, joka toimii vastaavien periaatteiden mukaan kuin Lääkevahinkovakuutuspooli. Epidemiologisia haittavaikutustutkimuksia JAMA:ssa julkaistiin runsas kymmenen vuotta sitten tuloksiltaan hätkähdyttävä tutkimus vakavien lääkehaittojen ilmaantuvuudesta sairaalapotilailla Yhdysvalloissa (Lazarou ym. 1998). Tämä meta-analyysi perustui 39 etenevään lääketutkimukseen vuosilta 1966 1996. Sen mukaan lääkehaitat olisivat olleet jopa neljänneksi (4. 6.) yleisin kuolinsyy Yhdysvalloissa. Lääkehoitoon liittyi vakavia haittavaikutuksia 6,7 %:lla potilaista, ja kuolemaan johtavia haittoja oli 0,32 %:lla sairaalassa hoidetuista tai sinne joutuneista potilaista. Tutkimusaineistosta oli poistettu tarkoitukselliset lääkkeiden yliannostapaukset (itsemurhayritykset ym.), eli se edusti normaaliin lääkehoitotilanteeseen liittyneiden vakavien tai kuolemaan johtaneiden lääkehaittojen esiintymistä. Tutkijat laskivat, että esimerkiksi vuonna 1994 lääkkeet aiheuttivat Yhdysvalloissa noin 106 000 kuolemantapausta. Siten lääkkeet olisivat olleet sydäntautien (740 000), syövän (530 000) ja aivohalvauksen (150 000) jälkeen neljänneksi yleisin (106 000) kuolinsyy. Tämän tutkimuksen mukaan ne siis aiheuttivat enemmän kuolemia kuin keuhkosairaudet (101 000) tai tapaturmat (90 000). Vakavien lääkehaittojen esiintyvyydessä sairaalapotilailla ei ollut tapahtunut merkittävää muutosta 30 vuoden aikana. Lääkehaittojen esiintymistä ja merkitystä on sittemmin tutkittu useissa maissa. Vaikka näiden tutkimusten tulokset ovat vaihdelleet jonkin verran, on vakavien haittavaikutusten merkittävä riski tullut niissäkin esiin. Lääkkeiden käyttöön liittyneet kuolemantapaukset HYKS:ssä HYKS:n vuodeosastoilla kuoli vuonna 2000 hieman yli 1 500 potilasta. Kuolemantapauksista 75 johtui todennäköisesti lääkkeistä, mikä tarkoittaa 5 %:a kaikista kuolemista ja 0,05 %:a kaikista hoitojaksoista. Näiden lisäksi 24 tapauksessa syy-yhteys oli mahdollinen, kun esimerkiksi vähäinen trauma varfariinin käyttäjällä johti kallonsisäiseen vuotoon ( Juntti-Patinen ja Neuvonen 2002). Solunsalpaajien aiheuttamasta neutropeniasta, sepsiksestä tai sydämen vajaatoiminnasta seurasi 23 potilaan kuolema (TAULUKKO 3). Antikoagulanteista johtuva verenvuoto oli syynä ainakin 20 potilaan kuolemaan. Useimmiten kyseessä oli varfariinin käyttöön liittynyt aivoverenvuoto, mutta mukana oli myös maha-suolikanavan verenvuotoja sekä vuotoja lihaksen tai alveolaaritilan sisään. Tulehduskipulääkkeet aiheuttivat kymmenen kuolemantapausta, useimmiten maha-suolikanavan verenvuotojen takia. Lisäksi kortikosteroidit, reumalääkkeet, psykoosilääkkeet, varjoaineet, mikrobilääkkeet, plasminogeenin aktivaattorit, mykofenolaatin ja antitymosyyttiglobuliinin yhdistelmä, insuliini ja verenpainelääkkeet olivat todennäköisesti taustalla yksittäisissä kuolemaan johtaneissa lääkehaitoissa. Syy-yhteys lääkkeen käytön ja kuolemaan johtaneen haitan välillä on monesti epävarma. Edellä mainituissa tapauksissa hoitaneen lääkärin tekemien sairauskertomus- 25 Vakavien lääkehaittojen ja vaarallisten lääkeinteraktioiden ennakointi ja ehkäisy

KATSAUS Taulukko 3. HYKS:ssä vuonna 2000 kuolemaan johtaneita lääkehaittoja aiheuttaneet lääkeryhmät sekä haittavaikutusten luonne ja määrä (Juntti-Patinen ja Neuvonen 2002). Lääkeryhmä (tapausten määrä) Solunsalpaajat (23) Antikoagulanit (20) varfariini (15) varfariini + hepariini (3) hepariini (2) NSAID (10) NSAID + kortikosteroidi (2) Kortikosteroidit (4) Reumalääkkeet (3) Psykoosilääkkeet (2) Varjoaineet (2) Mikrobilääkkeet (2) Rytmihäiriölääkkeet (2) Plasminogeenin aktivaattorit (2) Mykofenolaatti, tymoglobuliini (1) Insuliini (1) Verenpainelääkkeet (1) Haittavaikutus Neutropenia, sepsis, sydämen vajaatoiminta Aivoverenvuoto ym. vuodot Maha-suolikanavan vuoto, munuaisvaurio, maksavaurio Maha-suolikanavan vuoto Immunosuppressio Immunosuppressio, maksavaurio Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä Munuaisvaurio Pseudomembranoottinen koliitti Sydämen rytmihäiriö Aivoverenvuoto Neutropenia Hypoglykemia Hyperkalemia 26 merkintöjen ja tutkijalääkärin arvioin mukaan syysuhde oli vähintään todennäköinen. Yhdestäkään mainitusta kuolemantapauksesta ei ilmeisesti tehty ilmoitusta Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin. Kuolintodistusten ICH-koodien perusteella laskettu kuolemantapausten ilmaantuvuus jäi kymmenesosaan siitä, mihin päädyttiin sairauskertomusmerkintöjen pohjalta. Näin ollen päätelmiä vakavienkaan lääkehaittojen ilmaantuvuudesta ei voida tehdä suoraan diagnoosinumeroihin perustuvista tilastoista tai haittavaikutusrekisteriin ilmoitettujen tapausten pohjalta. Toisaalta kaikkein vaikeimmin sairaita potilaita hoitavan sairaalan tuloksia ei voida yleistää koskemaan muita sairaaloita, joiden potilasaineistot ovat erilaisia. Lisäksi osa potilaista tuotiin HYKS:ään jo avohoidossa tai muissa sairaaloissa syntyneiden lääkehaittojen vuoksi. Lääkkeiden haittavaikutukset sairaalaan joutumisen syynä Kahdessa englantilaisessa sairaalassa lääkkeiden haittavaikutukset (ilman tarkoituksellisia yliannostapauksia) olivat syynä sairaalaan joutumiseen 6,5 %:lla potilaista; näistä 2,8 % kuoli (Pirmohamed ym. 2004). Lääkehaittojen vuoksi sairaalaan joutuneet olivat vanhempia (keski-ikä 76 vuotta) kuin muut potilaat (keski-ikä 66 vuotta), ja enemmistö heistä oli naisia (59 %). Kaikkiaan 95 % haittavaikutuksista selittyi lääkkeiden farmakologisilla vaikutuksilla, jolloin puhutaan A-tyypin lääkehaitoista. Tavallisin sairaalahoitoon tai kuolemaan johtanut lääkehaitta oli asetyylisalisyylihapon (yksin tai muiden lääkkeiden kanssa) aiheuttama ruoansulatuskanavan verenvuoto. Porvoon aluesairaalan päivystyspoliklinikkaan puolen vuoden aikana saapuneista yli 7 000 potilaasta vain 2,4 % tuli sairaalaan lääkkeiden haittavaikutusten vuoksi, ja näistäkin osa (kaikkiaan 0,9 %) oli ottanut tarkoituksella yliannoksen ( Juntti-Patinen ym. 2006). Mikrobilääkkeiden, opioidien, tulehduskipulääkkeiden tai solunsalpaajien aiheuttamat ruoansulatuskanavan oireet olivat yleisin normaalien hoitoannosten aiheuttama sairaalaan hakeutumiseen johtanut haittavaikutus. P. J. Neuvonen

Taulukko 4. Lääkkeiden A- ja B-tyypin haittavaikutuksille tyypillisiä piirteitä. Raja A- ja B-tyypin haittojen välillä voi kuitenkin olla yksittäisen lääkkeen osalta liukuva. A-tyypin haittavaikutus B-tyypin haittavaikutus Aineen farmakologinen vaikutus Kyllä Ei Haitan prekliininen ennakointi Kyllä Ei Annosriippuvuus Kyllä (silti yksilöeroja) Ei (tai huono) Haittavaikutuksen yleisyys Tavallinen Harvinainen (mutta voi liittyä tiettyihin perintötekijöihin tai sairauksiin) Lääkkeen jatkokäyttö Lopeta lääkkeen anto, pienennä annosta tai vaihda lääke toiseen Lopeta lääkkeen käyttö Lääkehaittojen yhteys lääkeannokseen ja lääkepitoisuuteen Lääkkeiden haittavaikutukset luokitellaan A- ja B-tyypin haittavaikutuksiin. A-tyypin (augmented) lääkehaitat määräytyvät annoksen tai oikeammin pitoisuuden mukaan, eli ne ovat farmakologisten vaikutusten perusteella ennakoitavissa olevia haittoja (TAULUKKO 4). B-tyypin (bizarre) haittavaikutukset eivät yleensä selity tavanomaisilla farmakologisilla vaikutuksilla, ja ne korreloivat huonosti lääkeannokseen. Joskus raja A- ja B-tyypin haittavaikutusten välillä on kuitenkin epäselvä. A-tyypin haittavaikutukset ovat melko tavallisia, mutta ne ovat yleensä ennakoitavissa ja vältettävissä, jos hoitotilanne sallii annoksen varovaisen suurentamisen ja vasteen huolellisen seuraamisen. Joillakin potilailla niitä ilmenee kuitenkin jo pieniä annoksia käytettäessä. TAULUKKOON 5 on koottu A-tyypin haittavaikutusriskiä lisääviä potilaskohtaisia tekijöitä. Keskimääräinen lääkeannos voi pienikokoisella potilaalla kasvattaa lääkepitoisuuden haitallisen suureksi. Myös samansuuntaisesti vaikuttavien lääkkeiden additiivinen vaikutus aiheuttaa helposti haittavaikutuksia. Lääkkeen hidastunut eliminoituminen vanhuksilla tai munuaisten tai maksan vajaatoiminnasta kärsivillä on tärkeä riskitekijä. Munuaisten toiminta (ja munuaisten kautta erittyvien lääkkeiden erittyminen virtsaan) on heikentynyt 80-vuotiailla keskimäärin puoleen verrattuna 30-vuotiaisiin. Lisäksi seerumin kreatiniinipitoisuus heijastaa vanhuksilla usein huonosti munuaisfunktiota lihasmassan ja fyysisen aktiivisuuden vähenemisen vuoksi. Lääkeinteraktiot, varsinkin CYP-entsyymien eston välittämät yhteisvaikutukset, voivat moninkertaistaa plasman lääkepitoisuuksia ja lisätä haittavaikutusriskiä (TAULUKKO 1). Geneettiset poikkeavuudet lääkeaineenvaihdunnassa (esim. hidas CYP2D6-metabolia) tai kuljetusproteiinien aktiivisuudessa (mm. maksasolun kuljetusmekanismeissa) voivat suurentaa plasman tai kudosten lääkepitoisuuksia (Backman ym. 2008, Kivistö 2008, Raaska ym. 2008, Niemi 2009). Poikkeuksellisen nopea lääkeaineenvaihdunta voi lisätä aihiolääkkeen (esim. kodeiini nopeilla CYP2D6-metaboloijilla) vaikutusta ja haittariskejä. Useat oheissairaudet (mm. sydämen johtumishäiriöt tai rytmihäiriöalttius, lisääntynyt verenvuototaipumus, kouristusalttius, alkava dementia, ummetustaipumus) ja tietyt ikävaiheet (keskosuus, vastasyntyneisyys ja vanhuus) voivat farmakodynaamisten mekanismien välityksellä herkistää A-tyypin haittavaikutuksille, vaikka lääkepitoisuudet olisivat viitealueella. B-tyypin haittavaikutukset ovat harvinaisempia, ja ne korreloivat huonosti lääkeannokseen (TAULUKKO 4). Taustalla on usein lääkeallergia tai muu immunologinen tai idiosynkraattinen geneettisistä syistä johtuva poikkeava reaktio. Näiden haittojen yksilöllinen ennakointi on vaikeaa. Kuitenkin muun muassa lääkehistorian selvittäminen allergisten reaktioiden tai muiden poikkeavien lääkereaktioiden välttämiseksi on tärkeää. Pitkäkestoisen lääkityksen äkillinen lopettaminen voi tunnetusti aiheuttaa vaarallisen 27 Vakavien lääkehaittojen ja vaarallisten lääkeinteraktioiden ennakointi ja ehkäisy

KATSAUS Taulukko 5. Lääkkeiden A-tyypin haittavaikutusten riskitekijöitä. Riskiä lisäävä ominaisuus tai tila 1. Potilas on pienikokoinen tai hyvin laiha, mutta lääkettä on annettu tavanomainen annos 2. Useita samansuuntaisesti vaikuttavia lääkkeitä, esim. useita NSAID-valmisteita, antikolinergeja taikka johtumista hidastavia, QT-aikaa pidentäviä (www.qtdrugs. org/) tai hengitystä lamaavia lääkkeitä 3. Lääkkeen hidas eliminaatio, syynä a) sairaudet, mm. munuaisten, maksan, sydämen tai kilpirauhasen vajaatoiminta b) lääkeinteraktiot, jotka estävät lääkkeiden metaboloitumista tai erittymistä c) perinnölliset tekijät, jotka vaikuttavat metaboloivien entsyymien tai kuljetusproteiinien aktiivisuuteen d) korkea ikä (tai vastasyntyneisyyskausi), jolloin munuaisten toiminta on vajavaista Huom! Seerumin kreatiniinipitoisuus heijastaa vanhusten munuaisfunktiota huonosti 4. Poikkeuksellinen herkkyys tietyissä elintoiminnoissa ( reseptoritasolla ), aiheuttajana mm. a) sairaudet, esim. lisääntynyt kouristustaipumus tai rytmi häiriöalttius herkistää useiden lääkkeiden haittavaikutuksille b) lääkeinteraktiot, esim. diureettien aiheuttama hypokalemia ja hypomagnesemia herkistää QT-aikaa pidentävien ym. lääkkeiden aiheuttamille rytmihäiriöille c) perinnölliset tekijät, esim. hemofiliapotilaiden herkkyys asetyylisalisyylihapolle tai pitkä QT oireyhtymää sairastavien herkkyys QT-aikaa pidentävien lääkkeiden aiheuttamille rytmihäiriöille Seuraus ja haittavaikutus Suuri annos painokiloa kohti, suuri lääkepitoisuus ja haitallisen voimakas lääkevaikutus Samansuuntaisesti vaikuttavien lääkkeiden suuri yhteispitoisuus ja haitallisen voimakas additiivinen vaikutus Suuri lääkepitoisuus ja haitallisen voimakas lääkevaikutus Voimakas tai laadultaan poikkeava lääkevaikutus, vaikka plasman lääkepitoisuus on tavanomainen 28 rebound-reaktion. Muun muassa glukokortikoidien tai beetasalpaajien käytön lopettamissa tulee olla varovainen. Voidaanko lääkkeiden haittavaikutuksia ehkäistä? Kullakin kliinisellä erikoisalalla käytetään lääkkeitä, joiden turvallisuusmarginaali on suhteellisen pieni. A-tyypin haittavaikutukset ovat tavallisimpia, ja niiden riskitekijöiden (TAULUKKO 5) huomioon ottaminen auttaa välttämään haittoja. B-tyypin haittavaikutuksia voidaan vähentää huolellisen lääkeanamneesin avulla. Lääkeallergiat ja muu poikkeuksellinen lääkeherkkyys tulisi kirjata selkeästi asiakirjoihin. Viime aikoina on tunnistettu eräitä geneettisiä ja immunologisia tekijöitä, joihin liittyy suurentunut B-tyypin haittavaikutusten riski. Testien käytännön merkitys annostuksen ohjaamisessa ja haittavaikutusten ehkäisyssä on ollut varsin rajallista, mutta se kasvanee lähivuosina (Ranki-Pesonen ja Niemi 2008). HLA-B*5701-alleelin kantajien riski saada vakavia immunologisvälitteisiä haittavaikutuksia HIV-lääke abakaviirista on lisääntynyt merkittävästi. Haittavaikutusriski on tämän alleelin kantajilla noin 50 %, kun muilla se on alle 4 %. Sama alleeli lisää maksatoksisuuden riskiä käytettäessä eräitä muita lääkkeitä, esimerkiksi flukloksasilliinia. Karbamatsepiinin aiheuttama Stevens Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi liittyvät usein HLA-B*1502-genotyyppiin, mutta tämä han-kiinalaisilla tavallinen alleeli on euroop- P. J. Neuvonen

palaisilla harvinainen. HLA-B*5801-alleeli puolestaan lisää allopurinolin aiheuttamien vakavien ihoreaktioiden vaaraa. Valproaatti aiheuttaa mitokondriaalista resessiivistä ataksiaoireyhtymää (MIRAS) sairastaville potilaille lähes aina vaikean maksavaurion (Hakonen ym. 2010). Oireyhtymän tunnistaminen on tärkeää, koska se voi alkaa epilepsian taudinkuvalla. Valproaatti on aiheuttanut Suomessakin yli kymmenen tätä oireyhtymää sairastavan lapsen tai nuoren kuoleman ja johtanut maksansiirtoon ainakin kolmella. Maksasolun OATP1B1-sisäänkuljetusproteiinin toiminta on geneettisesti vajavaista lähes 20 %:lla suomalaisista. Näillä henkilöillä varsinkin simvastatiinin pitoisuudet veressä saattavat lisääntyä haitallisen suuriksi käytettäessä suuria statiiniannoksia (Niemi 2009). Kuitenkin myös muut tekijät, muun muassa lääkeyhteisvaikutukset, voivat olla lihashaittojen taustalla. Myös varfariinin oikeaa annosta voidaan ennakoida geenitestien (CYP2C9 ja VKORC1) avulla jo ennen lääkityksen aloittamista. INR-arvo säilyy silti keskeisenä varfariiniannoksen ohjaajana, koska se heijastaa monia muitakin annostarpeeseen vaikuttavia tekijöitä (Backman ym. 2008). Tiopuriinimetyylitransferaasi (TPMT) on keskeinen entsyymi 6-merkaptopuriinin ja atsatiopriinin aineenvaihdunnassa. Tavallinen annos atsatiopriinia aiheuttaa vaikean luuydinlaman potilaille, joilla TPMT:n aktiivisuus on heikentynyt (Kanerva ja Backman 2008). Eräisiin perinnöllisiin sydämen rytmihäiriö sai rauksiin, esimerkiksi pitkä QT -oireyhtymään (LQTS) ja etenevään sydämen johtoratasairauteen, liittyy huomattava äkkikuoleman riski. On tärkeää välttää näillä potilailla sellaisia lääkkeitä, jotka entisestään suurentavat tätä vaaraa (Swan 2012 a, b). Muun muassa amiodaroni, sotaloli, kinidiini, klorokiini, metadoni, useat makrolidi- ja fluorokinoloniryhmien mikrobilääkkeet sekä haloperidoli ja sertindoli voivat pidentää QTaikaa (www.qtdrugs.org/). Hypokalemia ja hypomagnesemia lisäävät edelleen rytmihäiriön riskiä. Lopuksi YDINASIAT 88Kaikilla lääkkeillä saattaa olla haittavaikutuksia, eikä niitä voida täysin ehkäistä. 88Haittavaikutusriskiä voidaan pienentää ottamalla huomioon potilaan ikä, sukupuoli, koko, muu lääkitys, lääkeanamneesi ja elintoimintojen poikkeavuudet. 88Iäkkäät naispotilaat saavat muita useammin haittavaikutuksia. 88Huonosti yhteensopivat ja tarpeettomat lääkkeet tulee karsia pois lääkityksestä. Useimmat lääkkeiden haittavaikutuksista ovat ainakin periaatteessa vältettävissä. Mitä vakavammasta sairaudesta on kyse, sitä suurempi lääkehaittoihin liittyvä riski joudutaan kuitenkin hyväksymään. Tällöin odotettavissa olevan hoitovasteen ja haittavaikutusten huolellinen punnitseminen on erityisen tärkeää. Potilaalle tulee kertoa haittavaikutusten oireista, kuten kuumeilusta ja kurkkukivusta agranulosytoosia aiheuttavien lääkkeiden käytön yhteydessä, koska näin saatetaan estää haittavaikutusten paheneminen ja potilas osataan ohjata oikean hoidon piiriin. Hoitavan lääkärin tiheä vaihtuminen ja liiallinen kiire lisäävät lääkehaittojen riskiä. Hoitovasteen huolellinen seuranta kliinisesti ja laboratoriotutkimusten avulla, annoksen säätäminen vasteen ja joskus lääkepitoisuuksien mukaan sekä tarvittaessa lääkityksen vaihtaminen estävät lääkehaittojen kehittymistä. Lääkkeiden puoliintumisajat ovat iäkkäillä usein pitempiä kuin nuorilla, ja vanhukset saavat lääkkeistä herkemmin haittavaikutuksia. Tämä korostaa hitaasti kiiruhtamisen periaatetta ikääntyneiden lääkeannoksia suurennettaessa. Vanhuksille huonosti sopivien lääkkeiden välttäminen pienentää haittavaikutusten vaaraa (Iäkkäiden lääkityksen tietokanta www. fimea.fi/instancedata/prime_product_julkaisu/ 29 Vakavien lääkehaittojen ja vaarallisten lääkeinteraktioiden ennakointi ja ehkäisy

KATSAUS fimea/embeds/fimeawwwstructure/16600_iakkaiden_laaketietokanta_final.pdf). Varsinkin monilääkehoitoa saavien potilaiden osalta lääkkeiden tarpeellisuus tulisi arvioida riittävän usein, vähintään kerran vuodessa. Hoitavalla lääkärillä pitäisi olla mahdollisuus kliinisen farmakologin tai muun lääkkeisiin perehtyneen kollegan konsultaatioon lääkehoidon ongelmatilanteissa. Lääkkeiden yhteensopimattomuudesta, allergioista tai potilaan kliiniseen tilaan sopimattomuudesta varoittavat tietokannat (mm. SFINX, Renbase ja Pharmaca Fennica) ovat hyödyllisiä. Ne eivät kuitenkaan sovellu kaikkiin kliinisiin tilanteisiin kovin sujuvasti eivätkä ne korvaa lääkärin ammattitaitoa ja valppautta. PERTTI J. NEUVONEN, LKT, kliinisen farmakologian emeritusprofessori Helsingin yliopisto, kliinisen farmakologian yksikkö, Biomedicum, osa-aikainen tutkimusjohtaja ja HUSLAB, tutkija SIDONNAISUUDET Osakeomistus (Orion Oyj) KIRJALLISUUTTA Backman J, Joutsi-Korhonen L, Neuvonen P, Lassila R. CYP2C9- ja VKORC1- geenitestit apuna oraalisen antikoagulanttihoidon toteuttamisessa. Duodecim 2008:124:1283 8. Granfors MT, Backman JT, Neuvonen M, Ahonen J, Neuvonen PJ. Fluvoxamine drastically increases concentrations and effects of tizanidine: a potentially hazardous interaction. Clin Pharmacol Therap 2004(a);75:331 41. Granfors MT, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Ciprofloxacin greatly increases concentrations and hypotensive effect of tizanidine by inhibiting its CYP1A2-mediated presystemic metabolism. Clin Pharmacol Therap 2004(b);76:598 606. Hakonen AH, Isohanni P, Rantamäki M, ym. Mitokondriaalinen resessiivinen ataksiasyndrooma ja valproaattihoidon toksisuus. Duodecim 2010;126:1552 9. Iäkkäiden lääkityksen tietokanta. www.fimea.fi/instancedata/prime_product_julkaisu/fimea/embeds/fimeawwwstructure/16600_iakkaiden_laaketieto- kanta_final.pdf Juntti-Patinen L, Kuitunen T, Pere P, Neuvonen PJ. Drug-related visits to a district hospital emergency room. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006;98:212 7. Juntti-Patinen L, Neuvonen PJ. Drugrelated deaths in a university central hospital. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:479 82. Kalliokoski A. Haittavuosi 2011. SIC! 2012;2:50 4. Kanerva J, Backman J. TPMT-geenitestin käyttö parantaa atsatiopriini- ja 6-merkaptopuriinihoidon turvallisuutta ja tehoa. Duodecim 2008;124:1995 301. Kivistö K. Farmakogenomiikka lääkehaittojen selvittelyssä. Duodecim 2008: 124:1273 4. Lazarou J, Pomeranz B, Corey P. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279:1200 5. Lääkeinteraktiotietokanta SFINX. www.terveysportti.fi/terveysportti/ia_yhteisvaikutus.koti Niemi M. Geenimuunnos statiinien aiheuttaman myopatian taustalla. Duodecim 2009;125:241 3. Palonen R, Palva E, Laitinen K, Särkämö J, Gylling H. Lääkevalmisteiden tavallisimmat haittavaikutukset Suomessa. Suom Lääkäril 2008;63:2499 504. QT-aikaa pidentävien lääkkeiden tietokanta. www.qtdrugs.org/ Raaska K, Neuvonen P, Backman J. CYP2D6-geenitesti masennuslääkityksen yhteydessä. Duodecim 2008:124:1289 93. Ranki-Pesonen M, Niemi M. Farmakogeneettinen tieto avuksi yksilöllisten lääkeannosten määritykseen. Duodecim 2008;124:1269 71. Renbase. Lääkkeiden käyttö munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. www.terveysportti.fi/terveysportti/ renbase.koti Swan H. Geenitestit rytmihäiriösairauksissa uudet kansainväliset asiantuntijasuositukset. Duodecim 2012(a); 128:697 704. Swan H. Sydänlihassairauksien geenitestaus uudet kansainväliset asiantuntijasuositukset. Duodecim 2012(b); 128:937 44. Summary Prediction and prevention of severe adverse effects and hazardous interactions of drugs All drugs can cause adverse effects. The risk can be reduced by careful prescribing and followup considering the age, sex, body weight, drug history and concomitant diseases of the patient. Geriatric patients are at a particular risk. Most but not all of the severe adverse effects and hazardous drug interactions are predictable and preventable. 30 P. J. Neuvonen