TNF-α:n salpaajien pitoisuusmääritys tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa

Taina Sipponen ja Kaija-Leena Kolho KATSAUS TNF-α:n salpaajien pitoisuusmääritys tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa Biologisten lääkkeiden infliksimabin ja adalimumabin pitoisuusmääritykset ovat osoittautuneet hyödyllisiksi optimoitaessa lääkehoitoa krooni sissa tulehduksellisissa suolistosairauksissa ja reumasairauksissa. Etenkin epätyydyttävän hoito vasteen yhteydessä lääkeaineen pitoisuuden määrittämisellä voidaan ohjata lääkkeen antoa ja tavoitella parempaa vastetta. Biologisten lääkkeiden vasta-aineiden pitoisuudet kannattaa määrittää hoitopäätöksen tueksi, kun pohditaan lääkityksen vaihtamista. Tulehduksellisten suolistosairauksien (inflammatory bowel diseases, IBD) hoitoon on Suomessa hyväksytty toistaiseksi vain kaksi biologista lääkettä: infliksimabi ja adalimumabi. Kummankin teho perustuu tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) salpaukseen. Nämä lääkeaineet on hyväksytty sekä Crohnin taudin että vaikean haavaisen koliitin hoitoon. Adalimumabin käytöstä haavaisen koliitin hoidossa on tosin kertynyt toistaiseksi vain vähän kokemusta, eikä lääkettä ole vielä hyväksytty alle 18-vuotiaiden hoitoon. Näiden hintavien lääkkeiden käyttö on vaihtelevan vasteen vuoksi vaativaa; osa potilaista saavuttaa remission, osa taas ei saa hoitovastetta lainkaan. Tämän lisäksi jopa 23 46 % aikuispotilaista menettää vasteen TNF-α:n salpaajiin, näistä kaksi kolmasosaa ensimmäisten 12 hoitokuukauden aikana (Ben-Horin ja Chowers 2011). Lapsilla hoitovaste menetetään aikuisia useammin. Vasteen menettämiseen johtavia mekanismeja ei täysin tunneta (TAULUK- KO), mutta joissain tapauksissa ilmiö liittynee vasta-ainemuodostukseen lääkeainetta vastaan (Ben-Horin ja Chowers 2011). Hiljattain infliksimabin ja adalimumabin pitoisuuksien mittaaminen ja myös niiden vasta-aineiden pitoisuuksien määritykset ovat tulleet avuksi lääkkeen annostuksen optimointiin. Infliksimabin ja adalimumabin annostus ja farmakokinetiikkaa Infliksimabi (Remicade) on suoneen annettava kimeerinen, monoklonaalinen IgG1- luokan vasta-aine, joka sitoutuu liukoiseen ja transmembraaniseen TNF-α:aan. Infliksimabi on muuttanut IBD:n hoitotavoitetta pelkästä oireettomuudesta limakalvon paranemiseen. Lääke on ollut käytössä jo yli kymmenen vuo- Taulukko. TNF-α:n salpaajien hoitovasteen menettämismekanismeja. Ei-tulehduksellisia mekanismeja (TNF-α:n salpaajan pitoisuus riittävä) Fibroottiset ahtaumat Ärtyvän suolen oireyhtymä Sappihappomalabsorptio Muut syyt (esim. amyloidoosi, syöpä) Tulehduksellisia mutta ei IBD:stä johtuvia mekanismeja (TNF-α:n salpaajan pitoisuus riittävä) Infektio Muut syyt (esim. iskemia, vaskuliitti) IBD-tulehdukseen liittyviä mekanismeja (Hallitsematon IBD-tulehdus) Pieni tai määrittämätön TNF-α:n salpaajan pitoisuus potilas ei sitoudu säännölliseen hoitoon TNF-α:n salpaajan vasta-aineiden kehittyminen voimakas TNF-α-välitteinen tulehdus, joka kuluttaa kaiken seerumissa olevan TNF-α:n salpaajan TNF-α:n salpaajan aktiivisuuden häviäminen ei-immunologisen lääkkeen poistuman vuoksi Terapeuttinen TNF-α:n salpaajan pitoisuus tulehdusmekanismi painottuu sytokiinireittiin, johon TNF-α:n salpaus ei vaikuta 499 Duodecim 2013;129:499 505

KATSAUS 500 den ajan Crohnin taudissa ja muutaman vuoden myös haavaisessa koliitissa. Tavanomainen aloitusannos on 5 mg/kg, ja se uusitaan kahden ja kuuden viikon kuluttua. Tämän jälkeen hoitovasteen saaneilla siirrytään kahdeksan viikon välein annettavaan ylläpitohoitoon. Jos hoitovaste hiipuu, antoväliä voidaan lyhentää tai annosta suurentaa aina määrään 10 mg/kg asti. Infliksimabin eliminoitumisen puoliintumisajan mediaani on 7,7 9,5 vrk (Klotz ym. 2007, Ternant ym. 2008, Colombel ym. 2012). Infliksimabipitoisuudessa on havaittu huomattavaa yksilöiden välistä vaihtelua, vaikka annos on suhteutettu potilaan painoon (Klotz ym. 2007, Hämäläinen ym. 2013). Lääkeaine ei kumuloidu elimistöön. Ihmisen monoklonaalisen TNF-α:n estäjän adalimumabin (Humira) puoliintumisaika on keskimäärin noin kaksi viikkoa (Colombel ym. 2012). Lääke annetaan ihon alle. Tavanomainen aloitusannos on 160 mg; tämän jälkeen annetaan kahden viikon välein ensin 80 mg ja sitten 40 mg. Hoitovasteen saaneilla jatketaan ylläpitohoitoa 40 mg:n annoksella kahden viikon välein. Jos vaste on riittämätön (Crohnin tautia sairastavista 20 40 %:lla) (Billioud ym. 2011), voi antoväliä lyhentää viikon pituiseksi tai suurentaa annosta 80 mg:aan joka toinen viikko. Metotreksaatin on osoitettu hidastavan TNF-α:n salpaajan eliminoitumista (Maini ym. 1998, Krieckaert ym. 2010). Myös tiopuriinit tehostavat infliksimabin vaikutusta. Vermeiren ym. (2007) tutkimuksessa osoitettiin, että infliksimabipitoisuudet pysyivät samankaltaisina käytettiinpä infliksimabin ohella sitten atsatiopriinia tai metotreksaattia. SONIC-tutkimuksessa todettiin atsatiopriinin ja infliksimabin yhdistelmää saaneilla infliksimabin jäännöspitoisuuden olevan 50 % suurempi kuin pelkkää infliksimabia saaneilla (Colombel ym. 2010). TNF-a:n salpaajien pitoisuusmääritykset Biologisen lääkkeen pitoisuusmääritystä varten seeruminäyte otetaan yleensä juuri ennen seuraavan lääkeannoksen antamista (jäännöspitoisuus, trough level). Määritykseen on käytetty sekä ELISA- että RIA-menetelmiä. Suomessa määritys on ollut saatavilla alkuvuodesta 2011 lähtien HUSLABin kautta (analyysit tehdään Yhtyneet Medix laboratorioissa). Terapeuttisen jäännös pitoisuuden raja-arvoja ei ole selkeästi määritetty (Chaparro ym. 2012). Infliksimabin jäännöspitoisuuden (S-IFX) tulisi olla vähintään 0,5 mg/l (Steenholdt 2011), joskin useiden tutkimusten mukaan olisi pyrittävä ainakin arvon 1,0 1,4 mg/l ylittävään jäännöspitoisuuteen (Klotz ym. 2007, Chaparro ym. 2012). Hoidossa noudatetaan laboratorion käyttämän menetelmän antamia suosituksia. Keskimäärin hyvän hoitotason infliksimabijäännöspitoisuus on 2 10 mg/l, mutta myös pienemmillä pitoisuuksilla voidaan saada riittävä hoitovaste. Joissakin tutkimuksissa infliksimabipitoisuus on määritetty jäännöspitoisuuden sijaan neljän viikon kuluttua edellisestä infuusiosta, jolloin tavoitteena on pidetty arvon 12 mg/l ylittävää pitoisuutta (Afif ym. 2010). Sekä IBD:ssä että nivelreumassa on osoitettu infliksimabihoitovasteen menettämisen korreloivan pieneen, arvon 1 mg/l alittavaan jäännöspitoisuuteen (St Clair ym. 2002, Maser ym. 2006). HUSLAB-laboratorion ilmoittaman rajaarvon mukaan adalimumabin jäännöspitoisuuden tulisi olla vähintään 0,33 mg/l (S-Adalimu). Terapeuttisen annoksen jäännöspitoisuuden raja-arvoja ei ole vielä täsmällisesti määritetty, mutta keskimääräinen hyvä hoitoalue on 2 10 mg/l. Esimerkiksi Karmiriksen ym. (2009) 130:n Crohnin tautia sairastavan potilaan tutkimuksessa jäännöspitoisuuden me diaani oli 12 viikon kuluttua lääkityksen aloituksesta 7,9 mg/l. TNF-α:n salpaajien pitoisuusmäärityksessä käytetyllä menetelmällä havaitaan kaikki TNF-α:aan sitoutuvat IgG-vasta-aineet. Siten adalimumabipitoisuutta määritettäessä havaitaan myös infliksimabi ja päinvastoin. Tämä on muistettava tulkittaessa lääkepitoisuutta lääkevaihdoksen jälkeen. Suomalaisessa reuma- ja IBD-potilaita sisältävässä aineistossa infliksimabin jäännöspitoisuus oli tavoitealueella 2 10 mg/l vain noin 40 %:ssa kaikista määrityksistä (KUVA 1) (Sakari Jokiranta, suullinen tiedonanto). T. Sipponen ja K-L. Kolho

Osuus näytteistä (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 < 0,002 0,002 0,5 0,5 2 2 10 10 20 20 30 30 80 80 170 Infliksimabipitoisuus (mg/l) Kuva 1. Infliksimabipitoisuudet suomalaisessa aineistossa (382 potilasta, 76 % yli 16-vuotiaita). Potilaista 41 %:lla pitoisuus oli tavoitealueella (2 10 mg/l). Potilaista 21 %:lla pitoisuus oli alle arvon 0,5 mg/l ja 8,6 %:lla se oli yli arvon 20 mg/l. Huomattavalla osalla pitoisuus oli niin pieni, ettei sitä voitu mitata (11 %) (Yhtyneet Medix laboratoriot, Sakari Jokiranta). Infliksimabin ja adalimumabin vasta-aineiden määritykset TNF-α:n salpaajien käyttö johtaa hyvin vaihteleviin lääkepitoisuuksiin. On arveltu, että osa tästä vaihtelusta selittyy elimistön immuunijärjestelmän lääkeainetta vastaan kohdistuvalla vasta-ainemuodostuksella. Lääkevastaaineet (anti drug antibodies, ADA) nopeuttavat TNF-α:n salpaajan eliminoitumista. ADAmuodostuksen riski on suurempi TNF α:n salpaajan epäsäännöllisen ( on demand ) käytön yhteydessä verrattuna säännölliseen käyttöön ( scheduled ) (Pariente ym. 2012). ADA-muodostus on tavallisempaa myös silloin, kun TNF-α:n salpaajan rinnalla ei käytetä immunosuppressiivista lääkettä, kuten atsatiopriinia tai metotreksaattia (Vermeire ym. 2007, Afif ym. 2010, Krieckaert ym. 2010, Chaparro ym. 2012). Pieniä vasta-ainepitoisuuksia saatetaan kuitenkin havaita myös hoitovasteen säilyttävillä potilailla. Hiljattain julkaistussa takautuvassa aineistossa osoitettiin, että osalle infliksimabivasteen menettäneistä ADA-muodostuksesta kärsivistä IBD-potilaista annoksen suurentaminen tai antovälin lyhentäminen palautti hoitovasteen. Myös ADA-pitoisuus saattoi pienentyä (Pariente ym. 2012). Suuret ADA-pitoisuudet liittyvät kuitenkin yleensä lääkevasteen menetykseen, mutta suurelle vasta-ainepitoisuudelle ei ole yksiselitteistä raja-arvoa. ADA-muodostus ei haittaa infliksimabin tai adalimumabin jäännöspitoisuuden määrittämistä. Sen sijaan seerumissa oleva TNF-α:n salpaaja häiritsee nykymenetelmin tehtävää ADA-määritystä. Tämän vuoksi infliksimabin ja adalimumabin vasta-aineiden pitoisuuksia (S-IFX-Ab, S-AdaliAb) ei voi luotettavasti määrittää silloin, kun TNF-α:n salpaajan jäännöspitoisuus on hyvin mitattavissa (yleensä yli 2 mg/l); tuolloin ADA-mittauksen tulos voi olla väärä negatiivinen. Jos lääkepitoisuus on pieni, voidaan ADA-määrityksen tulokseen luottaa. Tulkinnan helpottamiseksi ADApitoisuus tulisi määrittää yhdessä lääkeaineen jäännöspitoisuuden kanssa. Sekä infliksimabi- että adalimumabivasta-aineet on mahdollista mitata, mutta käytännön potilastyössä näistä vasta-ainemäärityksistä on vähemmän hyötyä kuin lääkeaineen jäännöspitoisuuden mittauksesta, joka yleensä riittää hoitopäätöksiä tehtäessä. ADA-määrityksellä voi kuitenkin olla merkitystä lääkkeen antoon liittyvien haittavaikutusten selvittelyssä hoitopäätöksen tukena. ADA-muodostus näyttää nimittäin lisäävän infuusioreaktion riskiä mutta ei viivästyneiden yliherkkyysreaktioiden vaaraa. 501 TNF-α:n salpaajien pitoisuusmääritys tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa

KATSAUS 502 YDINASIAT 88Infliksimabin ja adalimumabin jäännöspitoisuuden mittauksesta hyötyvät etenkin ne potilaat, joilla hoitotavoitetta ei ole saavutettu tai joilla hoitovaste on heikentynyt. 88Mitattava TNF-salpaajan jäännöspitoisuus liittyy pitkäkestoiseen kliiniseen remissioon tulehduksellista suolistosairautta potevilla. 88Jos pitoisuus on pieni, potilaalla saattaa olla lääke8vasta-aineita ja riski hoitovasteen heikentymiseen. 8 8 Lääkevasta-aineiden kehittyminen nopeuttaa lääkeaineen poistumista, pienentää lääkepitoisuutta ja lisää infuusioreaktion riskiä. Baertin ym. (2003) tutkimuksessa välittömän infuusioreaktion saaneiden ADA-arvot olivat merkitsevästi suuremmat kuin reaktiolta välttyneiden (20,1 mg/l vs 3,2 mg/l). Välittömiä infuusioreaktioita esiintyi toisessa Crohnin tautia koskevassa tutkimuksessa noin puolella ADA-positiivisista ja noin viidenneksellä ADA-negatiivisista potilaista tai niistä, joilla ADA-arvoa ei voitu määrittää liian suuren infliksimabipitoisuuden vuoksi (Maser ym. 2006). Vastikään yhdysvaltalainen laboratorio on kehittänyt uuden fluid-phase mobility shift assay menetelmän, jolla ADA-pitoisuus on mitattavissa riippumatta lääkkeen pitoisuudesta seerumissa. Menetelmä erottaa myös eri immuno globuliinialaluokat (Vande Casteele ym. 2012a, Wang ym. 2012). TNF-a:n salpaajan pitoisuuden vaikutus hoitovasteeseen Useissa tutkimuksissa on selvitetty lääkeainepitoisuuden vaikutusta hoitovasteeseen etenkin Crohnin taudissa. Tutkimustulosten tulkintaa vaikeuttaa käytettyjen määritysmenetelmien, mittausajankohtien ja raja-arvojen vaihtelevuus. Lisäksi monet tutkimuksista on tehty takautuvista aineistoista. Myös yksilölliset vaihtelut ja tulehduksen vaikeusasteen vaihtelu hankaloittavat tulkintaa. Esimerkiksi vaikea tulehdus, suurentunut CRP-pitoisuus ja seerumin pieni albumiinipitoisuus ovat yhteydessä infliksimabin nopeaan poistumiseen (Colombel ym. 2012). Crohnin tauti. Baertin ym. tutkimuksessa (2003) osoitettiin hoitovasteen säilyvän noin kaksi viikkoa pitempään niillä potilailla, joilla seerumin infliksimabipitoisuus neljän viikon kuluttua infuusiosta oli tavoitealueella, verrattuna potilaisiin, joilla pitoisuus oli pienempi. Immunosuppressiivisen lääkityksen ja infliksimabin yhteiskäytössä infliksimabipitoisuudet olivat merkitsevästi suurempia ja vasta-ainepitoisuudet pienempiä kuin monoterapian yhteydessä. Maserin ym. (2006) etenevässä tutkimuksessa yli 52 viikkoa ylläpitohoitoa saaneilla Crohnin tautia sairastavilla kliininen remissio säilyi merkitsevästi (82 % vs 6 %) useammin niillä, joilla kertamittauksen infliksimabijäännöspitoisuus oli mitattavissa, verrattuna potilaisiin, joilla pitoisuus jäi alle mittausalueen alarajan (1,4 mg/l). Endoskooppisesti havaittua limakalvon paranemista todettiin useammin potilailla, joilla ylläpitohoidon aikana havaittiin mitattava infliksimabin jäännöspitoisuus (88 % vs 33 %). Myös toisessa tutkimuksessa limakalvon paranemisen on osoitettu korreloivan suureen infliksimabipitoisuuteen (van Moerkercke ym. 2010). Fistuloivassa Crohnin taudissa fistelikanavat sulkeutuvat useammin, jos infliksimabin pitoisuus on yli 10 mg/l, verrattuna tilanteeseen, jossa pitoisuus on hyvin pieni (alle 0,06 mg/l) (64 % vs 25 %) (Colombel ym. 2012). Afifin ym. (2010) takautuvassa tutkimuksessa selvitettiin infliksimabipitoisuuden määrityksen vaikutusta hoitoratkaisuun 155 IBDpotilaan aineistossa. Neljän viikon kuluttua infuusiosta pitoisuus oli pieni 63 potilaalla, ja heistä 29:llä päädyttiin suurentamaan annosta. Tämä johti 25 potilaalla (86 %) täyden tai osittaisen kliinisen vasteen saavuttamiseen. Kaksi potilasta kuudesta sai vasteen TNF-α:n salpaajaa vaihtamalla. Terapeuttisesta infliksimabipitoisuudesta huolimatta oireilevista 21 potilaasta 62 % osoittautui olevan endoskooppisessa tai radiologisessa remissiossa, ja valta- T. Sipponen ja K-L. Kolho

osalla (76 %) samaa ylläpitohoitoa jatkettiin. Kahdeksalla potilaalla todettiin limakalvotulehdus, vaikka lääkepitoisuus oli riittävä. Tästä poikkeava tulos saatiin ranskalaisessa takautuvassa tutkimuksessa, jossa infliksimabihoidon tehostaminen johti toivottuun hoitotulokseen, vaikka jäännöspitoisuus oli tavoitealueella tai ADA-pitoisuus oli mitattavissa (Pariente 2012). Infliksimabin jäännöspitoisuuksia on tutkittu myös Crohnin tautia sairastavista potilaista koostuvassa kohortissa. Näiden potilaiden hoito TNF-α:n salpaajilla päädyttiin lopettamaan rauhallisessa vaiheessa. Jäännöspitoisuuden mediaani oli 3,7 mg/l, ja salpaajahoidon päättyessä terapeuttisella alueella olevaan jäännöspitoisuuteen (vähintään 2 mg/l) liittyi 2,5-kertainen uusiutumisriski vuoden seuranta-aikana (Louis ym. 2012). Vielä käynnissä olevaan belgialaiseen TAXIT-tutkimukseen on otettu 270 kliinisessä remissiossa olevaa IBD-potilasta. Alkuvaiheen alustavien tulosten mukaan ylläpitohoidossa 117:llä (43 %) infliksimabin jäännöspitoisuus oli tavoitealueella (3 7 mg/l); 26 %:lla pitoisuus oli yli 7 mg/l ja 22 %:lla alle 3 mg/l. Jäännöspitoisuus oli määrittämättömän pieni 9 %:lla potilaista, joista 77 % oli ADA-positiivisia (Vande Casteele ym. 2012b). Adalimumabipitoisuuksista on julkaisuja vähemmän. Karmiriksen ym. tutkimuksessa (2009) niillä Crohnin tautia sairastavilla, joiden hoito lopetettiin kuuden kuukauden aikana, pitoisuudet olivat olleet pienempiä kuin ylläpitohoitoa jatkaneilla potilailla. Annoksen suurentamisen jälkeen kliinisen vasteen saaneilla adalimumabipitoisuuden osoitettiin lisääntyvän (mediaani 5,9 mg/l). Kaikilla potilailla, joilta mitattiin ainakin kertaalleen määrittämättömän pieni adalimumabipitoisuus, havaittiin adalimumabivasta-aineita. Kahdesta laajasta Crohnin tautia koskevasta adalimumabitutkimuksesta kerätyssä aineistossa (CLASSIC I ja CLASSIC II, 258 potilasta) adalimumabipitoisuuksien havaittiin olevan hieman suurempia induktiohoitovasteen ja ylläpitohoitovasteen saaneilla potilailla kuin hoitoon vastaamattomilla. Jäännöspitoisuudet sen sijaan vaihtelivat voimakkaasti ja eri ryhmien välillä oli päällekkäisyyttä (Li ym. 2010). Haavainen koliitti. Vuonna 2010 julkaistussa tutkimuksessa (Seow ym.) infliksimabin jäännöspitoisuus ja ADA-pitoisuus määritettiin 115:ltä haavaista koliittia sairastavalta potilaalta kahdeksan viikkoa edellisen infuusion jälkeen. Seerumin mitattavissa olevaan infliksimabipitoisuuteen liittyi merkitsevästi useammin kliininen remissio (69 % vs 15 %) ja endoskooppinen paraneminen (76 % vs 28 %). Tässä tutkimuksessa ADA-pitoisuudet eivät olleet merkitsevästi suurempia immunosuppressiivisen valmisteen ja infliksimabin yhdistelmähoitoa saavilla eikä yhdistelmähoidolla ollut vaikutusta saavutettuun hoitovasteeseen tai kolektomiariskiin. Toisessa, takautuvassa 135:n haavaista koliittia sairastavan potilaan tutkimuksessa osoitettiin infliksimabihoitovasteen menetyksen liittyvän pieneen induktiohoidon jälkeiseen jäännöspitoisuuteen (Arias ym. 2012). Adalimumabipitoisuuden vaikutuksesta haavaisen koliitin hoitovasteeseen ei toistaiseksi ole käytettävissä julkaisuja. Hoitopäätösten teko pitoisuusmääritysten avulla TNF-α:n salpaajia käytettäessä useimmiten tavoiteltuja hoitotuloksia ovat potilaan oireettomuus ja limakalvon paraneminen. Kirjoittajien käsityksen mukaan pitoisuusmäärityksistä on hyötyä etenkin silloin, kun ylläpitohoidossa TNF-α:n salpaajilla ei ole saavutettu tavoiteltua hoitotulosta tai siinä ei ole pysytty. Induktiohoidon aikana tehtävistä pitoisuusmäärityksistä ei ole toistaiseksi osoitettu olevan selvää kliinistä hyötyä, mutta määritys saattaa olla aiheellinen hyvin nuorilla lapsipotilailla, jotta varmistutaan riittävästä annostuksesta. KUVAS- SA 2 on ehdotus siitä, miten mitatun TNF-α:n salpaajan pitoisuuden perusteella toimitaan. Jos TNF-α:n salpaajien käytön aikana oireilevalla potilaalla todetaan terapeuttisella alueella oleva tai sen ylittävä lääkepitoisuus ja jos endoskopiassa tai radiologisin menetelmin havaitaan aktiivinen tulehdus, suositellaan lääkehoidon vaihtamista muun kuin TNF-α:n salpauksen kautta vaikuttavaan lääkitykseen. 503 TNF-α:n salpaajien pitoisuusmääritys tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa

KATSAUS Suolioireet TNF-α:n salpaajan käytön aikana TNF-α:n jäännöspitoisuusmääritys Terapeuttinen pitoisuus (2 10 mg/l) Subterapeuttinen pitoisuus (noin alle 1,0 mg/l) Endoskooppisesti tai kuvantamistutkimusten perusteella aktiivinen tauti Endoskooppisesti tai kuvantamistutkimusten perusteella inaktiivinen tauti Tihennä antoväliä tai suurenna lääkeannosta Lääkityksen vaihto (muu kuin TNF-α:n salpaaja) Jokin muu syy oireille kuin limakalvotulehdus Jos pitoisuus on mittaamattoman pieni, vaihda toiseen TNF-α:n salpaajaan Jos oireet jatkuvat, harkitse vaihtoa muulla mekanismilla vaikuttavaan lääkkeeseen Kuva 2. Menettely TNF-α:n salpaajan pitoisuusmäärityksen perusteella. Kun jäännöspitoisuus on tavoitealueen alapuolella (eikä ADA-pitoisuus ole mitattavissa tai se on pieni), tulisi lääke annosta suurentaa tai antoväliä lyhentää. Ei ole yksiselitteisesti osoitettu, kumpi muutos tulisi tehdä terapeuttisen pitoisuuden saavuttamiseksi (Ben-Horin ja Chowers 2011). Mikäli jäännöspitoisuus on annosmuutoksen jälkeen edelleen määrittämättömän pieni, on todennäköistä, että ADApitoisuus on merkittävä eikä terapeuttista lääke pitoisuutta enää saavuteta. Vaihto toiseen TNF-α:n salpaajaan voi auttaa. Periaatteessa jäännöspitoisuutta on mahdollista hyödyntää myös remissiossa olevan potilaan hoidossa. Kun pitoisuus on suuri, voitaisiin lääkeannosta mahdollisesti pienentää ja näin vähentää haittavaikutusriskiä. Tutkimustuloksiin pohjautuvaa tietoa tällaisesta menettelystä ei kuitenkaan ole. Joskus pitoisuusmääritystä saatetaan käyttää potilaan ollessa täydessä remissiossa hoidon jatkamisen aiheellisuuden arvioimiseen. Määrittämättömän pieni TNF-α:n salpaajan pitoisuus tarkoittaa sitä, että potilas luultavasti pysyy remissiossa ilman TNF-α:n salpausta ja että lääkitys voitaneen lopettaa. Systemoituja, eteneviä tutkimuksia infliksimabin ja adalimumabin pitoisuuksien merkityksestä hoidon optimoinnissa on odotettavissa lähivuosina. Tulokset selkeyttänevät pitoisuus- ja vasta-ainemääritysten kliinistä käyttöä. Lopuksi Tulehduksellisissa suolistosairauksissa on toistaiseksi käytettävissä ainoastaan kaksi biologista, hintavaa lääkeainetta, jotka kumpikin vaikuttavat TNF-α:n salpauksen kautta. Jotta toivottu hoitovaste saavutettaisiin ja se onnistuttaisiin säilyttämään, tulee TNF-α:n salpaajan annostus optimoida. Tässä kannattaa hyödyntää TNF-α:n salpaajan jäännöspitoisuuden määritystä. 504 * * * Kiitämme dosentti Sakari Jokirantaa kuvasta 1. T. Sipponen ja K-L. Kolho

KIRJALLISUUTTA Afif W, Loftus EV Jr, Faubion WA, ym. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2010;105:1133 9. Arias MT, Vande Casteele N, Drobne D, ym. Importance of trough levels and antibodies on the long-term efficacy of infliximab therapy in ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2012;6 Suppl 1:S5. Baert F, Norman M, Vermeire S, ym. Influence of immuniogenicity on the longterm efficacy of infliximab in Crohn s disease. N Engl J Med 2003;348:601 8. Ben-Horin S, Chowers Y. Review article: Loss of response to anti-tnf-treatments in Crohn s disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:987 95. Billioud V, Sandborn WJ, Peyrin- Biroulet L. Loss of response and need for adalimumab dose intensification in Crohn s disease: a systematic review. Am J Gastroenterol 2011;106:674 84. Chaparro M, Guerra I, Munoz-Linares P, ym. Systematic review: antibodies and anti-tnf-α levels in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;35:971 86. Colombel JF, Feagan BG, Sandborn WJ, ym. Therapeutic drug monitoring of biologics for inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2012;18:349 58. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, ym. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn s disease. N Engl J Med 2010;362:1383 95. Hämäläinen A, Sipponen T, Kolho K-L. Serum infliximab concentrations in paediatric inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 2013;48:35 41. Karmiris K, Paintaud G, Noman M, ym. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn s disease. Gastroenterology 2009;137:1628 40. Klotz U, Teml A, Schwab M. Clinical pharmacokinetics and use of infliximab. Clin Pharmacokin 2007;46:645 60. Krieckaert CL, Bartelds GM, Lems WF, ym. The effect of immunomodulators on the immunogenicity of TNF-blocking therapeutic monoclonal antibodies: a review. Arthr Res Ther 2010;12:217. Li J, Chiu Y, Robinson A ym. Evaluation of potential correlations between serum adalimumab concentration and remission with Crohn s disease in CLAS- SIC I and II. J Crohn s Colitis 2010;4 (Suppl):S73. Louis E, Mary J, Vernier-Massouille G, ym. Maintenance of remission among patients with Crohn s disease on antimetabolite therapy after infliximab therapy is stopped. Gastroenterology 2012;142:63 70. Maini RN, Breeveld FC, Kalden JR, ym. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998;41:1552 63. Maser EA, Villela R, Silverberg MS, ym. Association of trough serum infliximab to clinical outcome after scheduled maintenance treatment for Crohn s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1248 54. van Moerkercke W, Ackaert C, Compernolle G, ym. High infliximab trough levels are associated with mucosal healing in Crohn s disaease. Gastroenterology 2010;5:S60. Pariente B, Pineton de Chambrun G, Krzysiek R, ym. Trough level and antibodies to infliximab may not predict response to intensification of infliximab therapy in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1199 206. Seow CH, Newman A, Irwin SP, ym. Trough serum infliximab: a predictive factor of clinical outcome for infliximab treatment in acute ulcerative colitis. Gut 2010;59:49 54. St Clair EW, Wagner CL, Fasanmade AA, ym. The relationship of serum infliximab concentrations to clinical improvement in rheumatoid arthritis: results from ATTRACT, a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:1451 9. Steenholdt C, Bendtzen K, Brynskov J, ym. Cut-off levels and diagnostic accuracy of infliximab trough levels and antiinfliximab antibodies in Crohn s disease. Scand J Gastroenterol 2011;46:310 8. Ternant D, Aubourg A, Magdelaine- Beuzelin C, ym. Infliximab pharmacokinetics in inflammatory bowel disease patients. Ther Drug Monit 2008;30:523 9. Vande Casteele N, Buurman DJ, Sturkenboom MGG, ym. Detection of infliximab levels and anti-infliximab antibodies: a comparison of three different assays. Aliment Pharmacol Ther 2012(a);36:765 71. Vande Casteele N, Compernolle G, Ballet V, ym. Individualised infliximab treatment using therapeutic drug monitoring: A prospective controlled Trough level Adapted infliximab Treatment (TAXIT) trial. J Crohns Colitis 2012(b);6 Suppl 1:S6. Wang SL, Ohrmund L, Hauenstein S, ym. Development and validation of a homogeneous mobility shift assay for the measurement of infliximab and antibodies-to-infliximab levels in patient serum. J Immunol Meth 2012;382:177 88. Vermeire S, Noman M, Van Assche G, ym. Effectiveness of concomitant immunosuppressive therapy in suppressing the formation of antibodies to infliximab in Crohn s disease. Gut 2007;56:1226 31. TAINA SIPPONEN, dosentti, sisätautien ja gastroenterologian erikoislääkäri HYKS, Meilahden sairaala, gastroenterologian klinikka KAIJA-LEENA KOLHO, dosentti, lastentautien ja lasten gastroenterologian erikoislääkäri HYKS, Lasten ja nuorten sairaala Sidonnaisuudet Taina Sipponen: Toistuvia luentoja eri lääkealan yritysten koulutuksissa (Abbott, MSD, Roche ja Tillotts Pharma Ab). Ulkomaan kongressimatkat lääkealan eri yritysten rahoittamana (Abbott, Algol, Ferring). Kaija-Leena Kolho: Lääkealan yrityksen asiantuntijatyöryhmän jäsen (Abbott ja MSD). Yksittäisiä luentoja eri lääkealan yritysten koulutuksissa ja asiantuntijapalkkioita (Abbott, MSD ja Tillotts Pharma). Ulkomaan kongressimatka lääkealan yrityksen rahoittamana (Abbott, Biocodex ja MSD). Summary Application of TNF-α blocker concentration assays in the treatment of inflammatory bowel diseases Concentration assays for the biological drugs infliximab and adalimumab have proven useful in optimizing drug therapy in inflammatory bowel diseases as well as in rheumatic diseases. Drug dosing can be controlled and a better response strived for by determining the drug level especially in cases of unsatisfactory treatment response. To support the treatment decision, antibody assays of biological drug therapy seem to be beneficial when contemplating a change of medication. 505 TNF-α:n salpaajien pitoisuusmääritys tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa