Farmakologian tenttitärpit Toinen välitentti Lyhyet kysymykset Sisällys Sivu 2 Bentsomyrkytys Beetasalpaajamyrkytys Parasetamolimyrkytys Partiaalinen agonisti Asetyylikoliiniesteraasi Sivu 3 Lääkehiili Lihavuuden hoito Rimonabantti PDE5 Sivu 4 Transplasentaarinen karsinogeneesi Uudelleenjakautuminen Opioidimyrkytys Metanolimyrkytys Sivu 5 Monoamino-oksidaasi Dopamiinireseptorit C Vaattovaara & DC Halonen
Kerro lyhyesti mihin perustuu flumatseniilin käyttö bentsodiatsepiinimyrkytyksen Flumatseniili on bentsodiatsepiinin reseptoriantagonisti, eli se estää bentsodiatsepiinin kiinnittymisen GABA-reseptoriin ja tätä kautta bentsodiatsepiinin vaikutusta. Kerro lyhyesti mihin perustuu glukagonin käyttö beetasalpaajamyrkytyksen Glukagonilla on inotrooppinen (lihassupistusta voimistava) ja kronotrooppinen (sykettä nopeuttava) vaikutus, joiden takia se tehoaa myrkytyksissä, joissa sydänlihaksen toiminta on lamaantunut. Se on tehokas beetasalpaajien, trisyklisten masennuslääkkeiden ja kalsiumsalpaajien aiheuttamissa hypotensioissa ja bradykardioissa (harvalyöntisyys). Glukagonin inotrooppiset ja kronotrooppiset sydänvaikutukset välittyvät glukagonireseptorin kautta lisäten syklisen AMP:n tuotantoa alfaja beetareseptoreista riippumatta. Kerro lyhyesti millä mekanismilla asetyylikysteiini vaikuttaa parasetamolimyrkytyksen Parasetamoli aiheuttaa suurena yliannoksena maksavaurion, joka johtaa maksan vajaatoimintaan ja pahimmillaan fataaliin maksanekroosiin. Maksavaurion aiheuttajana pidetään parasetamolin reaktiivista metaboliittia N-asetyyli-p-bentsokinoni-imiiniä (NAPQI). Sitoutumalla kovalentisti maksasolujen proteiineihin se käynnistää sarjan reaktioita, jotka lopulta johtavat solukuolemaan. Reaktiivista metaboliittia syntyy parasetamolin terapeuttisessa käytössä vähäisiä määriä ja pääosa metaboloituu glukuronidi- ja sulfaattikonjugaateiksi. Niin kauan kuin elimistön glutationivarastot riittävät inaktivoimaan syntyvän reaktiivisen metaboliitin, ei maksavaurion riskiä ole. N-asetyylikysteiini (NAC) on glutationin esiaste, joka suurentaa maksasolujen glutationipitoisuutta. NAC on luonnossa esiintyvän kysteiiniaminohapon synteettinen johdos, jonka kestävyyttä on parannettu liittämällä asetyyliryhmä kysteiinin aminotyppeen. NAC kehitettiin ensisijaisesti yskänlääkkeeksi jo vuosikymmeniä sitten. Se pelkistää ysköksessä olevia rikkisiltoja vapaiksi sulfidiryhmiksi, ja siksi lima muuttuu juoksevammaksi. N-asetyylikysteiinin avulla maksan kysteiini- ja glutationimäärää voidaan lisätä. Lisäksi NAC inaktivoi myös suoraan NAPQI:tä. Parasetamolimyrkytyksen myöhemmässä vaiheessa NAC:n arvellaan suojaavan antioksidanttina eliminoimalla paikalle tulleiden neutrofiilien tuottamia reaktiivisia happiyhdisteitä. Lisäksi on viitteitä siitä, että NAC positiivisena inotrooppina ja vasodilataattorina parantaa verenvirtausta maksassa. Koetilanteessa samanaikaisesti parasetamoliyliannoksen kanssa annettu NAC estää maksatoksisuuden täysin. Vielä maksan petettyäkin NACstä voi olla hyötyä. asetyylikoliiniesteraasiin ja mitä farmakologisia vaikutuksia kohdemolekyyli-lääkeaine-interaktiosta seuraa. Antikoliiniesteraasit estävät asetyylikoliiniesteraasia, joka hajottaisi vapaan asetyylikoliinin synapsiraossa. Antikoliiniesteraasin vaikutuksesta asetyylikoliinin määrä synapsiraossa lisääntyy ja sitä sitoutuu enemmän muskariini- ja nikotiinireseptoreihin. Samalla asetyylikoliinia vapautuu enemmän presynaptisista päätteistä ja myös muiden hermovälittäjäaineiden vapautuminen lisääntyy. Pitkävaikutteisia antikoliiniesteraaseja käytetään tyypillisesti Alzheimerin taudin kolinergisten häiriöiden korjaamisessa (donepetsiili, galantamiini ja rivastigmiini). Donepetsiilin ja galantamiinin vaikutus asetyylikoliiniesteraasin on ohimenevä, rivastigmiinin pseudoirreversiibeli. Lyhyempivaikutteisia antikoliiniesteraaseja voidaan käyttää antidoottina, mioottina, vähentämään silmän sisäistä painetta glaukoomaa sairastavilla (fysostigmiini), tehostamaan poikkijuovaisen lihaksiston toimintaa myasthenia gravis -potilailla (neostigmiini) tai lihasrelaksaation antagonisoinnissa yleisanestesian yhteydessä (neostigmiini, pyridostigmiini, edrofoni). Palautumattomasti vaikuttavilla antikoliiniesteraaseilla (organ-
ofosfaateilla) on lähinnä toksikologista merkitystä. Kerro lyhyesti mihin perustuu lääkehiilen käyttö myrkytysten Lääkehiiltä voidaan käyttää myrkytysten kahdella eri tavalla imeytymisen estoon ja eliminaation nopeuttamiseen. Lääkehiili sitoo ruoansulatuskanavasta tehokkaasti pintaansa (adsorpoi) erilaisia lääkeaineita ja myrkkyjä. Sen hyvä teho perustuu painoonsa nähden suureen adsorptiopinta-alaan (1000-2000 m2/g). Paras teho saavutetaan, jos lääkehiili annetaan 15-30 minuutin kuluessa myrkytyksestä. Aikuisille hiiltä tulisi antaa 50-100g ja lapsille 1-2g /kg (50g vastaa noin 200 tablettia). Koska lääkehiilellä voidaan vaikuttaa hyvin myös enterohepaattiseen kiertoon joutuvien lääkkeiden eliminaatioon, varsinaista takarajaa sen annolle ei ole. Enterohepaattiseen kiertokulkuun vaikutettaessa lääkehiiltä on annettava toistuvasti (25-50 g) 4-6 tunnin välein. Toksisten aineiden eliminaatiota voidaan nopeuttaa myös hemoperfuusiolla. Hemoperfuusiossa potilaan veri johdetaan aktiivihiilisuodattimen läpi, jolloin lääkeaineet ja myrkyt sitoutuvat hiilen pintaan. Lääkehiili ei tehoa alkoholin, happojen, emästen, fluoridien, syanidin ja metallien (esim. rauta ja litium) aiheuttamissa myrkytyksissä. Kerro lyhyesti millä mekanismeilla lihavuuden käytettävät lääkkeet vaikuttavat Lihavuuteen voidaan vaikuttaa vähentämällä energian, etenkin rasvan imeytymistä suolistosta, vaikuttamalla keskushermoston ruokahalua sääteleviin välittäjäaineisiin sekä lisäämällä lipolyysiä. Suomessa käytetään lihavuuden hoitoon orlistaattia ja sibutramiinia. Näiden käyttöä voidaan harkita, mikäli dieetti ja elämäntapaohjeet eivät ole korjanneet potilaan merkittävää lihavuutta (BMI > 30 kg/m2 ) Orlistaatti estää lipaasien toimintaa suolen luumenissa, jolloin ravinnon triglyseridien hajoaminen imeytyviksi vapaiksi rasvahapoiksi ja monoglyserideiksi estyy. Hoidon aikana ravinnon rasvan määrä tulisi rajata alle 30 %:iin kokonaisenergiasta. Hoidon aikana noin 30% ravinnon rasvoista jää imeytymättä ja poistuu ulosteen mukana. Sibutramiini ja sen kaksi aktiivista metaboliittia estävät keskushermostossa serotoniinin ja noradrenaliinin soluunottoa. Serotoniinipitoisuuden kasvu vähentää ruokahalua. Valmisteen tavallisimmat haitat liittyvät sympatikusaktivaatioon. Verenpainetta ja pulssia tulee seurata. Luettele lyhyesti rimonabantin mahdolliset käyttöaiheet Ribonabantti (Acomplia ) on kannabinoidi- 1-reseptorin (CB1-reseptori) antagonisti. Ribonabanttia käytetään painon hallinnassa ja se hillitsee ruokahalua. Ribonabantti vaikuttaa myös vyötärölihavuuteen liittyviin aineenvaihduntahäiriöihin, kuten insuliiniherkyyden paranemiseen, HDL-kolesterolin pitoisuuden suurenemiseen, triglyseridien pioisuuden pienenemiseen ja tyypin 2 diabeetikon sokeritasapainon parnemiseen. Etuna on myös kardiometabolisen riskin pieneneminen. Ribonabantista on siis apua painonhallintaan, metaboliseen oireyhtymään ja tyypin 2 diabetekseen. Se on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön. fosfodiesteraasi-5:een (PDE5) ja mitä farmakologisia vaikutuksia kohdemolekyyli-lääkeaine-interaktiosta seuraa Fosfodiesteraasi-5:een vaikuttavia lääkkeitä käytetään erektiohäiriöiden. Käytettävät lääkkeet ovat sidenafiili, vardenafiili ja tadalafiili, jotka siis estävät tämän esteraasin toimintaa. Lääkkeaineet ovat selektiivisiä, PDE-5:ä esiintyy pääasiassa paisuvaiskudoksessa. Lääkeaineet ovat siis fosfodiesteraasi-tyyppi-5:n (PDE5) inhibiittoreita, jotka estävät aktiivisen syklisen guanosiinimonofosfaatin (cgmp) muuttumista inaktiiviseksi guanosiinimonofosfaatiksi (GMP:ksi); erektiossa paisuvaiskudoksen sileälihas relaksoituu cgmp:
n vaikutuksesta ja PDE5-inhibiittori lisää tätä vaikutusta paisuvaisessa. Kerro lyhyesti, mitä tarkoitetaan transplasentaarisella karsinogeneesillä Transplasentaarinen karsinogeneesi tarkoittaa sitä, että äidin altistuminen raskauden aikana aiheuttaa syövän syntyvälle lapselle. Esim. dietyylistilbestroli (DES) jota käytettiin uhkaavan keskenmenon hoitoon, aiheutti emättimen kirkassolusyöpää nuorilla naispuolisilla jälkeläisillä. Tiopentaalia käytetään pääosin anestesian aloitukseen tai hyvin lyhyisiin anestesioihin. Mikäli tiopentaaliannos on suuri ja pitkäaikainen, pitenee herääminen anestesiasta oleellisesti. Kerro lyhyesti mihin farmakokineettisiin tekijöihin tämä perustuu. Tiopentaali on laskimoon annosteltava barbituraatti. Sillä saavutetaan nopeasti tajuttomuus (10-20 s). Anestesian syvyys lisääntyy vielä 40 s aikana, jonka jälkeen tajunta alkaa vähitellen palata 15-30 minuutissa. Vaikutuksen loppuminen perustuu uudelleen jakautumiseen. Eli ensin tiopentaali jakautuu aivoihin ja kohta sen jälkeen jakautuu uudelleen muihin kudoksiin. Kun kaikki kudokset sisältävät riittävästi tiopentaalia, jakautumista uudelleen ei enää tapahdu ja vaikutuksen kesto pitenee huomattavasti. Tiopentaali pysyy siis aivoissa pidemmän aikaa. Suurten tiopentaaliannosten jälkeen toipuminen voi kestää pitkään, koska eliminaatiovaiheen puoliintumisaika on pitkä. Uudelleenjakautumisen vaiheessa puoliintumisaika plasmassa on vain 3 minuuttia. Maksametabolialla ei ole oleellista merkitystä anestesiavaikutuksen loppumiseen. elimiin, kuten aivoihin ja saa aikaan nopean anestesian. Aluksi lääkepitoisuudet muualla elimistössä ovat pienet, mutta pyrkivät tasoittumaan, tätä kutsutaan uudelleen jakautumiseksi. Tiopentaali poistuukin nopeasti aivoista kulkeutuen muualle elimistöön ja aiheuttaa potilaan heräämisen. Pitoisuuden pieneneminen aivoissa ja potilaan herääminen johtuvat siis pääasiassa tiopentaalin uudelleen jakautumisesta elimistössä, ei sen hajoamisesta. Potilas herää n. 5 min kuluttua lääkkeen annosta, mutta tiopentaali poistuu hitaasti elimistöstä, n. 30 % jäljellä vrk kuluttua ja voi vaikuttaa psykomotoriikkaan. Lääkkeen annostelussa huomattavaa on, että lihaville potilaille ei lääkettä tarvitse antaa heidän painonsa mukaisesti, koska lääkettä menee rasvakudokseen vähän. Kerro lyhyesti millä mekanismilla naloksoni vaikuttaa opidoidimyrkytyksen Opioidimyrkytyksen on yleisten myrkytysten hoitoperiaatteiden lisäksi tärkeää huolehtia riittävästä ventilaatiosta ja pyrkiä kumoamaan opioidien vaikutukset spesifisellä antagonistilla eli naloksonilla. Naloksoni on morfiinianalogi, joka estää sekä ekso- että endogeenisten opioidien vaikuukset μ-, δ- ja κ opioidireseptoriin. Todellinen reseptoriantagonisti estää siis agonistin sitoutumista reseptoriin ja siten sen vaikutusta. Naloksonia annettaessa on syytä muistaa, että sen vaikutus kestää lyhyemmän aikaa kuin useimpien opioidien. Näin ollen sen anto voidaan vaikeissa myrkytyksissä joutua uusimaan tai sitä on annettava jatkuvana infuusiona. Useiden anestesia-aineiden, esimerkiksi barbituraatteihin kuuluvan tiopentaalin, vaikutus lakkaa lyhytaikaisen altistuksen jälkeen lääkkeen uudelleen jakautumisen seurauksena. Kerro lyhyesti mitä tällä uudelleen jakautumisella tarkoitetaan ja miksi juuri anestesia-aineiden kohdalla tämä mekanismi on merkittävä. Laskimoon annettuna tiopentaalin jakautuu verenkierron mukana aluksi runsassuonisiin Kerro lyhyesti mihin perustuu etanolin käyttö metanolimyrkytyksen Metanoli on yleinen puhdistus ja liuotin aine ja sitä käytetään mm. lasinpesunesteissä. Metanolia voi olla myös epäpuhtaissa alkoholijuomissa. Nautittuna se voi aiheuttaa vakavan myrkytyksen ihmiselle, pienillä annoksilla sokeuden ja suuremmilla annoksilla (30-60ml)se on hengenvaarallinen. Myrkytysoireet johtuvat pääosin metanoilin metabolia- 4
tuotteista. Se metaboloituu maksassa alkoholidehydrogenaasin avulla formaldehydiksi ja edelleen aldehydidehydrogenaasin avulla muurahaishapoksi. Hoito tulee aloittaa mahdollisimman nopeasti. Perinteisenä hoitomuotona käytetään etanolia. Etanoli toimii alkoholidehydrogenaasin kilpailevana estäjänä ja siten estää metanolia metaboloitumasta formaldehydiksi ja edelleen vaarallisesksi muurahaishapoksi. Tavoiteltava etanoli määrä on 1-1,5 promillea. Metanoli poistuu muuttumattomana elimistöstä munuaisten kautta. Vaikeissa tapauksissa voidaan käyttää hemodialyysiä apuna. Hoitoa on jatkettava kunnes veren metanolipitoisuus lähenee nollaa. Metanolin puoliintumisaika on pitkä 14-20 tuntia, eli suurissa metanoliannoksissa hoitoa tulee jatkaa jopa vuorokausia. dopamiini D2-reseptoriin ja mitä farmakologisia vaikutuksia kohdemolekyyli-lääkeaine-interaktiosta seuraa Dopamiinireseptorit kuuluvat G-proteiinikytkentäisten reseptorien perheeseen ja muistuttavat rakenteensa ja toimintansa puolesta muita monoamiinireseptoreja. D2-tyyppiset reseptorit ovat toiminnaltaan estäviä. Niiden toisiolähettivaikutukset välittyvät Gi- ja Go-tyyppisten G-proteiinien kautta. Ne hyperpolarisoivat hermosoluja lisäämällä niiden solukalvojen läpäisevyyttä K+-ioneille, estävät solujen eritystoimintaa inhiboimalla Ca2+-kanavien toimintaa ja vähentävät camp:in muodostusta. Neuroleptit ovat D2-reseptoreiden antagonisteja. Neuroleptejä ovat esimerkiksi fentiatsiinit, butyrofenonit ja tioksanteenit. Neuroleptejä käytetään psykoosien hoitoon. D2-reseptorin agonisteja ovat Parkinsonin taudin käytettävät bromokriptiini, pergolidi, kabergoliini ja pramipeksoli. Kerro lyhyesti monoamino-oksidaasin välityksellä vaikuttavista lääkeaineista Masennuksen hoitoon on aiemmin käytetty epäselektiivisiä MAO-entsyymin estäjiä, mutta nämä on hylätty haittojen takia. Masennuksen hoitoon käytetään kuitenkin nykyään selektiivistä MAO-A:n reversiibeliä estäjää, moklobemidiä. Moklobemidi vaikuttaa keskushermoston serotoniini ja noradrenaliinitasoihin nostaen niitä. Parkinsonin taudin hoitoon puolestaan käytetään selektiivistä MAO-B-entsyymin irreversiibeliä estäjää, selegliiniä. Selegiliini hidastaa dopamiinin metaboliaa keskushermostossa,ja näin lisää levodopan vaikutusta. 5